HU217547B - Szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktorokat tartalmazó implantátumkompozíció, és eljárás az implantátum előállítására - Google Patents
Szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktorokat tartalmazó implantátumkompozíció, és eljárás az implantátum előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217547B HU217547B HU9202092A HU9202092A HU217547B HU 217547 B HU217547 B HU 217547B HU 9202092 A HU9202092 A HU 9202092A HU 9202092 A HU9202092 A HU 9202092A HU 217547 B HU217547 B HU 217547B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- somatotropin
- somatomedin
- weight
- composition
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 30
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 30
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 title claims description 14
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 title claims description 14
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 title claims description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000664737 Homo sapiens Somatotropin Proteins 0.000 claims 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004599 sodium borate Drugs 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 20
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical group COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-(2-methylprop-2-enoyloxy)butan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])(C)C(C)OC(=O)C(C)=C TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- -1 myristine Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 241001083912 Cotyledon orbiculata Species 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- 241000219130 Cucurbita pepo subsp. pepo Species 0.000 description 1
- 235000003954 Cucurbita pepo var melopepo Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241001553290 Euphorbia antisyphilitica Species 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 229910000754 Wrought iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012164 animal wax Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012186 ozocerite Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000975 salicylanilide Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/07—Stiffening bandages
- A61L15/10—Stiffening bandages containing organic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
A találmány tárgya implantátűmkőmpőzíció parenterális alkalmazásra,amely szőmatőtrőpin, szőmatőme- din vagy növekedési faktőr, előnyösensertés-, jűh-, ló-, bőrjú-, madár- vagy hűmán szőmatőtrőpin főlyamatősés egyenletes mennyiségű, hősszú időn át történő kibőcsátásáraalkalmas, amely 1–3 rétegből álló tömör, perfőrált és részlegesenbevőnt anyag, amelynek mindegyik rétege 20–80 tömeg% szőmatőtrőpint,szőmatőmedint vagy növekedési faktőrt, 10–75 tömeg% zsírt vagy viaszt,vagy ezek elegyét, előnyösen gliceril-trimirisztátőt, gliceril-tripalmitátőt és/vagy gliceril-trisztearátőt, 0–20 tömeg% pűffert vagysót, vagy ezek elegyét, előnyösen nátriűm-bőrátőt, nátriűm-karbőnátőt,mőnőbázikűs nátriűm-főszfátőt, dibázikűs nátriűm-főszfátőt vagy ezekelegyét, és 0–25 tömeg% cűkrőt, előnyösen glükózt, mannózt,szacharózt, raffinózt, szőrbitőt, mannitőt és/vagy laktózt tartalmaz,és a bevőnat egy vagy két, egyenként 0,125–0,625 mm vastagságú rétegmetakrilát-észter kő- pőlimerből, amely 1–20 tömeg% etil-citrátőt vagytalkűmőt tartalmaz, tővábbá adőtt esetben stabilizátőrból,felületaktív anyagból vagy ezek elegyéből áll. ŕ
Description
A találmány tárgya szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktorokat tartalmazó implantátumkompozíció.
A gyógyszerkészítmények folyamatos és hosszú időn át egyenletes kibocsátására alkalmas eljárások és készítmények iránti igény és a velük kapcsolatos problémák jól ismertek.
Szomatotropint tartalmazó implantátumkészítményeket ismertetnek például az EP 246 540, EP 403 032, EP 353 045 számú szabadalmi leírások. Ezek bioerodálódó vagy kompakt, kötőanyagoktól és mátrixtól mentes készítményeket, illetve szomatotropint és vivőanyagot tartalmazó eleggyel bevont pelletteket ismertetnek. Úgy találtuk, hogy az ilyen készítmények nem oldják meg azt a problémát, hogy a biológiailag aktív proteinek vérbeli koncentrációját hosszú időn át egyenletes szinten kell tartani.
A találmány tárgya olyan parenterálisan alkalmazható implantátumkompozíció, amely szomatotropin, szomatomedin vagy növekedési faktorok folyamatos és egyenletes mennyiségű, hosszú idejű kibocsátására alkalmas; a készítmény olyan 1-3 rétegből álló tömör, perforált és részlegesen bevont anyag, amelynek mindegyik rétege
20-80 tömeg% szomatotropint, szomatomedint, illetve növekedési faktort;
10-75 tömeg% zsírt vagy viaszt, vagy ezek elegyét; 0-20 tömeg% puffért vagy sót, vagy ezek elegyét;
és
0-25 tömeg% cukrot tartalmaz.
A tapasztalataink szerint a találmány szerinti tömör, perforált és részlegesen bevont készítmény emlősökbe való implantálása azok vérében a szomatotropin, szomatomedin, illetve a növekedési faktorok megnövekedett és hosszú időn át a megnövekedett értéken maradó szintjét eredményezi.
A találmány szerinti implantátumkompozíció előnyösen olyan, 1-3 rétegből álló, tömör, perforált és részlegesen bevont anyag, amelynek mindegyik rétege
20-80 tömeg% szomatotropint, szomatomedint, illetve növekedési faktort;
10-75 tömeg% zsírt vagy viaszt, vagy ezek elegyét; 1 -20 tömeg% puffért, sót vagy ezek elegyét; és 1 -25 tömeg% cukrot tartalmaz.
Egy találmány szerinti másik, még előnyösebb implantátumkompozíció olyan, 1-3 rétegből álló, tömör, perforált és részlegesen bevont anyag, amelynek mindegyik rétege
35-70 tömeg% szomatotropint, szomatomedint, illetve növekedési faktort;
15-50 tömeg% zsírt vagy viaszt, vagy ezek elegyét; 1-10 tömeg% puffért, sót vagy ezek elegyét; és 5-15 tömeg% cukrot tartalmaz.
A találmány szerinti kompozíció hatóanyag-komponenseként alkalmazhatunk szomatotropint, szomatomedint, növekedési faktort és ezek biológiailag aktív fragmensét, valamint ezek származékait.
Előnyös proteinek a sertés-, juh-, ló-, borjú-, madárés humán szomatotropinok, amelyek lehetnek természetes, szintetikus, rekombináns vagy bioszintetikus eredetűek. Még előnyösebb proteinek az a-helix 3 régióban, a-helix 2 régióban módosított szomatotropinok, ezek kombinációi, és a legelőnyösebbek az E34 rpST, 1122 + 134 rpST és AGTS1 ÍR + E34 kombinációk.
A találmány szerinti kompozíció viasz és zsír komponenseként alkalmazható ilyen anyagok olvadáspontja általában 40 °C-nál magasabb. A találmány szerinti készítmény viasz komponense olyan alacsony forráspontú elegy vagy nagy molekulatömegű vegyület, amely szobahőmérsékleten szilárd, és a készítményekben általában a zsírokhoz és olajokhoz hasonlóan viselkedik, de nem tartalmaz glicerideket. Közülük némelyek szénhidrogének, míg mások zsírsav- és zsíralkohol-észterek. Ilyen vegyületek a telített vagy telítetlen hosszú szénláncú, 10-24 szénatomos zsírsavak, alkoholok, észterek, sók, éterek és ezek elegyei. Ezek a vegyületek a lipidek közé sorolhatók. A viaszok hőre lágyuló anyagok, de mivel nem hosszú szénláncú polimerek, nem sorolhatók a műanyagok közé. Közös tulajdonságuk a víztaszítás és a sima szerkezet, emellett nem mérgezőek, gyakorlatilag színtelenek és szagtalanok. További jellemzőjük az éghetőség és a jó dielektromos tulajdonságok, valamint a legtöbb szerves oldószerben való jó oldhatóság és a vízben való oldhatatlanság.
A viaszok fő csoportjai a következők:
I. Természetes viaszok:
1. Állati eredetű viaszok (méhviasz, lanolin, shellak viasz, kínai bogárviasz);
2. Növényi eredetű viaszok (camauba, candelilla, babér, cukomádviasz);
3. Ásványi eredetű viaszok
a) Fosszilis vagy földi viaszok (ozocerit, cerezin, montán);
b) Petróleumviaszok (paraffin, mikrokristályos széndara vagy pikkely viasz);
II. Szintetikus eredetű viaszok
1. Etilén polimerek és polioléter-észterek („Carbowax”);
2. Klórozott naftalinok („Halowax”)
3. Fischer—Tropsch-szintézissel előállított szénhidrogének.
A találmány szerinti kompozíció zsír komponenseként hosszú szénláncú zsírsav-észtereket, mint például mirisztin-, sztearin- és palmitinsav-gliceril-észtereket alkalmazunk. Az ilyen észterek és elegyeik szobahőmérsékleten szilárdak, és kristályos szerkezetet mutatnak. Ilyen anyag például a disznózsír és a marhafaggyú. A zsírok és olajok között nincs kémiai különbség, az egyetlen jellemző különbség, hogy a zsírok szobahőmérsékleten szilárdak, míg az olajok folyékonyak. A „zsír” kifejezés általában specifikusan a triglicerideket, azaz az összes „lipid”-et foglalja magában.
A zsírok előnyösen hosszú szénláncú, 10-24 szénatomos zsírsavak mono-, di- vagy trigliceril-észtereiből állnak. A mono-, di- vagy trigliceridek elsősorban mirisztátok, sztearátok, palmitátok, laurátok, linoleátok, linolenátok, oleátok és ezek maradékai vagy elegyei, amelyek közül a legelőnyösebben az 50 °C feletti olvadáspontú ilyen anyagok. A legelőnyösebb zsír a gliceril-trimirisztát.
HU 217 547 Β
A találmány szerinti kompozíció cukorkomponenseként alkalmazható anyagok lehetnek mono-, di- vagy triszacharidok, mint például glükóz, mannóz, szorbit, mannit, laktóz, szacharóz, maltóz, cellobióz és raffinóz. Előnyös cukrok a nem redukálódó mono-, di- vagy triszacharidok, például a szacharóz, raffinóz szorbit, és a legelőnyösebb a mannit.
A találmány szerinti implantátumkompozíció puffer komponensét a készítmény pH-értékének 6,0-8,5re állítására, ezzel a szomatotropin oldódásának, és következésképpen a szomatotropin implantátumkompozícióból való kibocsátásának elősegítésére alkalmazzuk. Jól alkalmazható pufferek közé tartoznak például a nátrium- és kálium-foszfátok, -borátok, -karbonátok, -glicinátok, valamint ezek monobázikus és dibázikus nátrium-foszfáttal alkotott elegyei, amelyekkel a kompozíció pH-ja az előnyös 6,5-8,0 értékre állítható be.
A találmány szerinti kompozíció tartalmazhat még stabilizátort, konzerválószert, felületaktív anyagot vagy ezek elegyeit. Stabilizátorként előnyösen dehidroecetsavat, szalicil-anilidet, szorbinsavat, bórsavat, benzoesavat és ezek sóit, valamint hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, nátrium-nitritet és nátrium-nitrátot alkalmazunk. Az alkalmazott adalékanyagok mennyisége 0,1-20 tömeg%.
A tapasztalataink szerint a találmány szerinti kompozíció emlősökbe való implantálásával azok vérében megnövekedett szomatotropinszint érhető el, amely hosszú időn át fenntartható. A biológiailag aktív proteinek, peptidek és polipeptidek általában az egészségre kedvező és/vagy gyógyhatással járnak együtt. Ilyen hatás például a tömegnövekedés, a fejlődés felgyorsulása, jobb sovány hús/zsír arány, jobb izomméret és tejelő emlősöknél jobb tejtermelés. A vérben a megemelt szint fennmaradása a hatóanyag lassú kibocsátásának jele. A kedvező tulajdonságok, mint például a fejlődés felgyorsulása, jobb táplálékhasznosítás, jobb soványhús- és tejtermelés akkor érhető el, ha a hatóanyag megnövelt vérbeli szintjét fenntartjuk. A találmány szerinti kompozíció a fejlődés felgyorsítására, a táplálékhasznosítás javítására, állatok soványhús-állományának javítására, tejtermelés növelésére és javítására, valamint az emlősök véráramában lévő szomatotropinmennyiség növelésére és fenntartására alkalmazható.
A biológiailag aktív protein, peptid vagy polipeptid alkalmazására használható találmány szerinti implantátumkompozíció előállítása úgy történhet, hogy a hatóanyagot, puffért vagy sót, vagy ezek elegyét és a cukrot összekeverjük a megolvasztott zsírral, viasszal vagy ezek elegyével, és így durva porkészítményt kapunk, amelyből a tömör és perforált kompozíciót hagyományos implantátumméretre, mint például 3,8 vagy 3,0 mm-re beállított tablettapréssel, speciális felső lyuggató alkalmazásával állítjuk elő. A felső lyuggató középvonalában elvékonyodó kiugrás van, és ez a kompozíció préselésekor abban kúpos perforációt alakít ki. A szerszámba 1-3 réteg durva porkészítményt teszünk, és a speciális felső lyuggatóval összepréseljük, így tömör, perforált kompozíciót kapunk. A találmány szerinti előnyös kompozícióban a rétegekben lévő biológiailag aktív protein, peptid vagy polipeptid mennyisége a perforációtól távolodva növekszik. A tömör, perforált kompozíciót ezután egy vagy két réteg féligáteresztő anyaggal vonjuk be, és így a találmány szerinti implantátumkompozíciót kapjuk. A perforáció lényegében bevonatlan marad, és így a hatóanyag kompozícióból való kilépéséhez hosszú időn keresztül utat biztosít.
A találmány szerinti préselt és perforált kompozíciók bevonására alkalmas féligáteresztő anyagként féligáteresztő polimereket, mint például metakrilát-észter kopolimereket és etil-cellulóz polimereket alkalmazunk. A féligáteresztő polimerekhez adalékanyagokat, mint például lágyító- és töltőanyagokat is adhatunk. Az alkalmazott lágyító- és töltőanyag, előnyösen trietil-citrát, illetőleg talkum mennyisége 1 -20 tömeg%. A tömör és perforált kompozíciók bevonataként alkalmazott rétegek vastagsága egyenként 0,125-0,625 mm.
A következő példákat a találmány részletesebb ismertetésére mutatjuk be.
1. példa
Szomatotropinok parentális alkalmazására szánt implantátumkompozíció előállítása
1. Permetezve szárításhoz alkalmas szemcseméretű, zsírral, viasszal vagy ezek elegyével társítva szomatotropint, cukrot, puffért és adalékanyagokat tartalmazó készítményt úgy állítunk elő, hogy a szomatotropint és cukrot vízben oldjuk, majd hozzáadjuk a kívánt pufferoldatot, mint például 12 térfogatarányú monobázikus és dibázikus nátrium-foszfátot. A kapott oldathoz adalékanyagokat, mint például hidroxi-propil-cellulózt adhatunk, és hagyhatjuk feloldódni. A kapott oldatot ezután egy 190 modellszámú Buchi mini permetezve szárítóban szárítjuk.
2. Granuláltpor-előállítás. A permetezve szárított porból és a megolvasztott zsírból, viaszból vagy ezek elegyéből homogén elegyet készítünk, és a kapott elegyet lehűtjük. Az így kapott port 15,3 mm-es lyuggatóval és szerszámmal felszerelt 512 modellszámú Stokes tablettanyomóval tablettázzuk. A tablettákat egy kovácsoltvas fedelű Glen Mills mikrokalapácsos malomban durva granulált porrá őröljük.
3. Tömörített és perforált kompozíciók előállítása. Réteges, tömör és perforált kompozíciót egy 3,83 mmes szerszámmal és speciális felső lyuggatóval felszerelt, 521 modellszámú tablettapréselő berendezéssel állítunk elő. A lyuggató középvonalában 3 m-es elvékonyodó kiképzésű kiugró résszel van ellátva. A kiugró rész alapja 1 mm. A rétegelt, tömörített és perforált kompozíciót úgy állítjuk elő, hogy a szerszámba először betesszük a belső granulált port, és kicsit ledöngöljük, majd betesszük a perforált résznél lévő réteghez szükséges granulált port. A préselést kézzel végezzük úgy, hogy mindegyik implantátum azonos ideig készüljön. Az egységes implantátumok előállításához 3,06 mm-es szerszámot és speciális felső lyuggatót alkalmazunk. A lyuggató középvonalán egy 3 mm-es kiugró kúpos résszel van ellátva, és a kiugró rész alapja
HU 217 547 Β
| körülbelül 1 mm. A kívánt mennyiségű granulált port | Cukor | |
| betesszük a szerszámba, és kézi préseléssel egyenletes, | h)szacharóz | |
| tömör és perforált kompozíciókat állítunk elő. | i) laktóz | |
| 4. Részlegesen bevont implantátumkompozíció elő- | Puffer | |
| állítása. A tömör és perforált kompozíciót MINI HI- | 5 | j) (1:2) arányú monobázikus és dibázikus nátrium- |
| COATER márkanevű (Vector Laboratories) készülék- | foszfát | |
| kel egy vagy két réteg féligáteresztő polimerrel vonjuk | k) monobázikus nátrium-foszfát | |
| be. A perforáció felülete lényegében bevonatlan marad, | 1) nátrium-borát | |
| és a hatóanyag kompozícióból való kilépéséhez hosszú | Adalék | |
| időn át utat biztosít. | 10 | m) hidroxi-propil-cellulóz |
| A fenti eljárással, az 1. táblázatban ismertetett anya- | Bevonat | |
| gokból a 2. táblázatban ismertetett implantátumkom- | n) poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) | |
| pozíciókat állítjuk elő. | o) poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) (EUDRAGIT NE 30D), 8 tömeg% talkumot tar- | |
| 1. táblázat | 15 | talmaz. |
| Szomatotropin: | p) poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) | |
| a) I122L+E34 rpST | trimetil-ammonio-etil-metakrilát-klorid | |
| b) E34 rpST | (EUDRAGIT RL30D) 15 tömeg% trietil-citrátot | |
| c) A6TS11R+E34 rpST | tartalmaz. | |
| d) CAM-rpST | 20 | q) poli(etil-akrilát, metil-metakrilát) |
| e) borjúszomatotropin | trimetil-ammonio-etil-metakrilát-klorid | |
| Zsír vagy viasz | (EUDRAGIT RS30D) 15 tömeg% trietil-citrátot | |
| í) gliceril-trimirisztát | tartalmaz. | |
| g) gliceril-trisztearát | EUDRAGIT: Rohm Pharma GmbH kereskedelmi név. |
2. táblázat
Implantátumkompozíciók
| Kompozíció | Szomato- tropin [tömeg%] | Zsír vagy viasz [tömcg%] | Cukor [tömeg%] | Puffer [tömeg%] | Adalék [tömeg%] | Rétegtömeg [mg] | Első bevonat [mm] | Második bevonat [mm] |
| 1 RE' | a/35,0 | f/50,0 | h/12,5 | j/2,5 | - | 30 | p/0,05 | n/0,125 |
| IE2 | a/70,0 | f/17,6 | h/8,2 | j/4,1 | - | 90 | ||
| 2 RE | A/35,0 | f/50,0 | h/12,5 | j/2,5 | - | 50 | r»/n 5 | n/A 1 |
| IE | a/70,0 | f/17,6 | h/8,2 | j/4,1 | - | 80 | ||
| 3 RE | a/35,0 | f/50,0 | h/12,5 | j/2,5 | - | 30 | p/0,05 | n/0,125 |
| IE | a/65,0 | f/23,5 | h/7,6 | j/3,8 | - | 90 | ||
| 4 RE | a/35,0 | f/50,0 | h/12,5 | j/2,5 | - | 20 | p/0,05 | n/0,125 |
| IE | a/65,0 | f/23,5 | h/7,6 | j/3,8 | - | 90 | ||
| 5 RE | a/40,0 | f/50,0 | h/12,5 | j/2,5 | - | 50 | p/0,05 | n/0,125 |
| IE | a/70,0 | f/17,6 | h/8,2 | j/4,1 | - | 80 | ||
| 6 RE | a/40,0 | f/50,0 | h/7,5 | j/2,5 | - | 50 | p/0,05 | n/0,125 |
| IE | a/65,0 | f/23,5 | h/7,6 | j/3,8 | - | 80 | ||
| 7 RE | a/40,0 | f/20,0 | h/20,0 | j/4,0 | m/16,0 | 10 | n/T) ÍK | n/A 1 |
| IE | a/55,0 | f/31,0 | h/10,3 | j/3,4 | - | 110 | ||
| 8 RE | a/40,0 | f/20,0 | h/20,0 | j/4,0 | m/16,0 | 20 | p/0,05 | n/0,125 |
| IE | a/55,0 | f/31,3 | h/10,3 | j/3,4 | - | 100 | ||
| 9 RE | a/35,0 | f/30,0 | h/17,5 | j/3,5 | m/16,0 | 20 | p/0,05 | n/0,125 |
| IE | a/55,0 | f/31,3 | h/10,3 | j/3,4 | - | 100 | ||
| 10 RE | b/40,0 | f/50,0 | h/7,5 | j/2,5 | - | 50 | n/0,125 | |
| IE | b/65,0 | f/18,7 | h/12,5 | j/4,1 | - | 70 | ||
| 11 RE | b/50,0 | f/37,5 | h/9,4 | j/3,1 | - | 40 | q/0,0625 | o/0,15 |
| IE | b/60,0 | f/25,0 | h/11,3 | j/3,8 | - | 80 | ||
| 12 RE | c/45,0 | f/43,8 | h/8,4 | j/2,8 | - | 40 | p/0,025 | n/0,175 |
| IE | c/60,0 | f/25,0 | h/11,3 | j/3,8 | — | 80 |
HU 217 547 Β
2. táblázat (folytatása)
| Kompozíció | Szórna totropin [tömeg%] | Zsír vagy viasz [tömcg%] | Cukor [tömeg%] | Puffer [tömcg%] | Adalék [tömeg%] | Rétegtömeg [mg] | Első bevonat [mm] | Második bevonat [mm] |
| 13 RE IE | c/50,0 c/60,0 | f/37,5 f/25,0 | h/9,4 h/11,3 | j/3,1 j/3,8 | - | 40 80 | q/0,05 | - |
| 14 Egyenletes | a/53,8 | g/31,2 | i/13,5 | k/1,5 | - | 80 | n/0,05 | o/0,15 |
| 15 Egyenletes | d/55,0 | f/31,3 | h/10,3 | j/3,4 | - | 120 | q/0,025 | 0/0,1625 |
| 16 RE | c/50,0 | f/44,4 | - | J/4,41/1,1 | - | 40 | q/0,025 | o/0,1625 |
| IE | c/60,0 | f/33,3 | - | j/5,3 1/1,3 | - | 90 | ||
| 17 RE | e/50,0 | f/37,5 | h/8,8 | j/2,9 | - | 40 | q/0,025 | o/0,1625 |
| IE | e/50,0 | f/25,0 | h/11,3 | j/3,8 | — | 80 |
RE=Kibocsátó vcg (release end) 2IE=Belső vég (inncr end)
2. példa
A találmány szerinti kompozíciók hosszú idejű kibocsátásának vizsgálata sertéseken A sertéseket négy állatból álló csoportokra osztottuk. A seréseket az egész vizsgálat alatt ugyanolyan mennyiségű, 20 tömeg% nyers proteint tartalmazó táplálékkal etettük. A sertéseket 3 napig nem kezeltük, és a csoportok sertésszomatotropin-vérszintjét naponta meghatároztuk. Ezt követően minden sertés fülébe két, a 2. táblázatban ismertetett implantátumot tettünk. Az állatok vérének szomatotropinszintjét standard RIAeljárással naponta meghatároztuk. A kísérlet eredményeit a 3. táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti kompozíció a vér szomatotropinszintjét hatásosan megnöveli, és a megnövelt szintet hosszú időn át fenntartja.
3. táblázat
Sertések kísérletekkel mért átlagos plazma-rpST-koncentrációja (radioimmun-vizsgálattal: [ng/ml]-ben)
| Idő [nap] | 2. táblázat szerinti készítmény | |||||
| 2 | 7 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| -3 | 1,9 | 1,4 | 1,5 | 2,1 | 3,8 | 2,5 |
| -2 | 0,9 | 2,2 | 2,6 | 4,9 | 2,4 | 3,8 |
| -1 | 1,2 | 2,3 | 1,7 | 2,4 | 3,3 | 4,2 |
| 1 | 6,6 | 5,5 | 4,9 | 1,7 | 3,0 | 1,4 |
| 2 | 8,2 | 3,5 | 35,2 | 1,5 | 3,5 | 1,6 |
| 3 | 9,8 | 13,9 | 97,1 | 2,6 | 3,8 | 3,2 |
| 4 | 6,3 | 11,3 | 60,9 | 1,9 | 3,2 | 2,4 |
| 5 | 3,4 | 17,6 | 56,4 | 1,5 | 18,9 | 8,6 |
| 6 | 20,1 | 16,2 | 474,8 | 11,2 | 61,2 | 17,6 |
| 7 | 26,4 | 20,6 | 242,6 | 3,3 | 40,3 | 22,9 |
| 8 | 26,1 | 20,0 | 110,6 | 118,1 | 35,4 | 41,3 |
| 9 | 50,0 | 19,4 | 70,7 | 87,0 | 19,7 | 43,0 |
| 10 | 42,9 | 25,9 | 45,4 | 56,6 | 30,0 | 55,0 |
| 11 | 26,1 | 35,7 | 82,4 | 44,3 | 15,7 | 32,5 |
| 12 | 16,0 | 34,2 | 47,1 | 34,8 | 22,7 | 35,3 |
| 13 | 26,2 | 29,8 | 52,1 | 40,1 | 6,7 | 25,0 |
| 14 | 19,9 | 31,4 | 28,8 | 54,4 | 8,0 | 39,8 |
| 15 | 10,2 | 25,3 | 21,3 | 25,9 | 4,8 | 20,0 |
| 16 | 8,8 | 20,7 | 19,7 | 31,3 | 4,7 | 12,5 |
| 17 | 13,4 | 10,5 | 6,8 | 29,2 | 4,9 | 10,2 |
| 18 | 8,0 | 15,4 | 7,8 | 18,5 | 4,0 | 10,0 |
| 19 | 32,1 | 34,4 | 10,0 | 16,1 | 3,8 | 5,3 |
| 20 | 5,8 | 9,4 | 8,2 | 14,9 | 2,8 | 6,8 |
| 21 | 9,6 | 13,6 | 9,9 | 8,7 | 2,7 | 3,1 |
| 22 | 15,1 | 11,2 | 5,7 | 7,4 | 35,6 | 7,1 |
HU 217 547 Β
3. táblázat (folytatása)
| Idő [nap] | 2. táblázat szerinti készítmény | |||||
| 2 | 7 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| 23 | 60,8 | 7,1 | 6,0 | 15,9 | 12,8 | 4,3 |
| 24 | 4,9 | 7,6 | 12,6 | 11,2 | 4,0 | 4,4 |
| 25 | 8,4 | 7,0 | 5,4 | 5,4 | 2,3 | 3,4 |
| 26 | 8,9 | 6,6 | 4,0 | 5,3 | 2,7 | 6,8 |
| 27 | 6,7 | 7,3 | 4,8 | 8,6 | 5,0 | 6,5 |
3. példa
Az implantátumok in vitro oldékonyságvizsgálata Egy 10 ml foszfátpuffert (pH=7,4, 100 mmol NaCl, 15 mmol Na2HPO4/NaH2PO4, 0,2% Na-azid) tartalmazó műanyag csőbe hét implantátumot teszünk, majd a csövet vízfürdőbe helyezzük, és a víz hőmérsékletét 39 °C-on tartjuk. A csövet 2 napig vízfürdőben tartjuk, majd az oldatot eltávolítjuk a csőből, nagynyomású fo- 20 lyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) meghatározzuk a szomatotropintartalmát, és a folyadékot eldobjuk.
A csőbe új foszfátpuffert adunk, és a csövet további 3 napra vízfürdőbe helyezzük, és a fentiek szerint elemezzük. Ezt az eljárást különböző időintervallumokban 25 néhányszor megismételjük. Néhány, a 2. táblázatban ismertetett kompozíció szomatotropinkibocsátási sebességét a 4. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat 30
Kibocsátási sebesség [mg/nap]
| Nap | 2 | 7 | 10 |
| 0-2 | 0,6 | 0,6 | 1,0 |
| 2-5 | 3,8 | 7,6 | 11,4 |
| 5-9 | 7,2 | 7,0 | 6,9 |
| 9-12 | 5,3 | 3,4 | 4,2 |
| 12-16 | 2,7 | 1,7 | 2,1 |
| 16-19 | 1,6 | 1,3 | 1,8 |
| 19-23 | 1,3 | 0,9 | 1,4 |
| 23-28 | 0,9 | 0,6 | 1,0 |
Megismételjük a fenti eljárást úgy, hogy az oldatok szomatotropintartalmát a fentiektől eltérő időközökben méijük. A kapott eredményeket az 5., 6. és 7. táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat Kibocsátási sebesség [mg/nap]
| Nap | Kompozíció | |
| 11 | 13 | |
| 0-1 | 0,1 | 0,0 |
| 1-2 | 2,5 | 1,4 |
| Nap | Kompozíció | |
| 11 | 13 | |
| 2-5 | 7,0 | 3,9 |
| 5-9 | 5,9 | 6,4 |
| 9-12 | 3,9 | 4,3 |
| 12-16 | 2,5 | 2,5 |
| 16-19 | 1,7 | 1,3 |
| 19-22 | 1,4 | 1,1 |
| 22-26 | 1,0 | 1,1 |
| 26-28 | 0,8 | 0,6 |
6. táblázat Kibocsátási sebesség [mg/nap]
| Nap | Kompozíció |
| 12 | |
| 0-1 | 0,5 |
| 1-3 | 2,0 |
| 3-7 | 5,1 |
| 7-10 | 7,1 |
| 10-14 | 3,9 |
| 14-17 | 1,9 |
| 17-21 | 1,3 |
| 21-24 | 0,9 |
| 24-28 | 0,7 |
7. táblázat
Kibocsátási sebesség [mg/nap]
| Nap | Kompozíció | ||
| 15 | 16 | 17 | |
| 0-1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 1-2 | 2,2 | 0,7 | 0,7 |
| 2-5 | 1,5 | 3,0 | 3,3 |
| 5-9 | 3,9 | 4,4 | 4,5 |
HU 217 547 Β
7. táblázat (folytatása)
| Nap | Kompozíció | ||
| 15 | 16 | 17 | |
| 9-12 | 4,6 | 4,1 | 2,6 |
| 12-16 | 2,4 | 2,3 | 1,1 |
| 16-20 | 1,5 | 1,6 | 0,7 |
| 20-23 | 0,9 | 1,2 | 0,4 |
| 23-26 | 0,9 | 1,1 | 0,3 |
Megismételjük a fenti eljárást azzal a különbséggel, hogy 3 implantátumot alkalmazunk. A kibocsátási sebességet a 8. táblázatban foglaljuk össze.
8. táblázat Kibocsátási sebesség [mg/nap]
| Nap | Kompozíció |
| 14 | |
| 0-1 | 0,0 |
| 1-4 | 1,4 |
| 4-7 | 3,9 |
| 7-11 | 4,7 |
| 11-14 | 3,3 |
| 14-18 | 1,9 |
| 18-21 | 1,5 |
| 21-24 | 0,8 |
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Implantátumkompozíció parenterális alkalmazásra, amely szomatotropin, szomatomedin vagy növekedési faktor, előnyösen sertés-, juh-, ló-, borjú-, madárvagy humán szomatotropin folyamatos és egyenletes mennyiségű, hosszú időn át történő kibocsátására alkalmas, azzal jellemezve, hogy olyan 1-3 rétegből álló tömör, perforált és részlegesen bevont anyag, amelynek mindegyik rétege20-80 tömeg% szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktort,10-75 tömeg% zsírt vagy viaszt, vagy ezek elegyét, előnyösen gliceril-trimirisztátot, gliceril-tripalmitátot és/vagy gliceril-trisztearátot,0-20 tömeg% puffért vagy sót, vagy ezek elegyét, előnyösen nátrium-borátot, nátrium-karbonátot, monobázikus nátrium-foszfátot, dibázikus nátrium-foszfátot vagy ezek elegyét, és0-25 tömeg% cukrot, előnyösen glükózt, mannózt, szacharózt, raffinózt, szorbitot, mannitot és/vagy laktózt tartalmaz, és a bevonat egy vagy két, egyenként 0,125-0,625 mm vastagságú réteg metakrilát-észter kopolimerből, amely 1-20 tömeg% etil-citrátot vagy talkumot tartalmaz, továbbá adott esetben stabilizátorból, felületaktív anyagból vagy ezek elegyéből áll.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy sertésszomatotropinként E34 rpST-t, I122L + E34 rpST-t vagy AGTS1 ÍR + 34 rpST-t tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy pufferként monobázikus nátrium-foszfátot és dibázikus nátrium-foszfátot tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy a rétegekben a szomatotropin, szomatomedin, illetve növekedési faktor mennyisége a perforációtól távolodva növekszik.
- 5. Eljárás parenterálisan alkalmazható implantátum előállítására, amely szomatotropin, szomatomedin vagy növekedési faktorok folyamatos és egyenletes mennyiségű, hosszú idejű kibocsátására alkalmas, azzal jellemezve, hogya) a szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktort olvadt zsírral, viasszal vagy ezek elegyével, és adott esetben puffénál, sóval vagy cukorral elegyítjük, ésb) a kapott durva porból 1 -3 réteget tömörítünk, ésc) a kapott tömör anyagot egy kúpos résszel ellátott lyukasztóval perforáljuk, ésd) a kapott tömör, perforált anyagot metakrilát-észter kopolimerből álló, 1-20 tömeg% etil-acetátot vagy talkumot tartalmazó bevonattal látjuk el úgy, hogy a perforáció a hatóanyag tömör anyagból való kibocsátására utat biztosítson.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) és c) műveleteket egyidejűleg végezzük.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben a szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktort, valamint a puffért vagy sót, vagy ezek elegyét vízben oldjuk, majd az oldatot permetezve szárítjuk; a kapott permetezve szárított port olvadt zsírban, viaszban vagy ezek elegyében oldjuk, és a kapott homogén elegyet lehűtjük, és a kapott port összepréseljük, és a kapott préselt anyagot durva granulált porrá őröljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71989891A | 1991-06-24 | 1991-06-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202092D0 HU9202092D0 (en) | 1992-09-28 |
| HUT61486A HUT61486A (en) | 1993-01-28 |
| HU217547B true HU217547B (hu) | 2000-02-28 |
Family
ID=24891827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202092A HU217547B (hu) | 1991-06-24 | 1992-06-23 | Szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktorokat tartalmazó implantátumkompozíció, és eljárás az implantátum előállítására |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0523330B1 (hu) |
| JP (1) | JP3597205B2 (hu) |
| KR (1) | KR100221031B1 (hu) |
| CN (1) | CN1050301C (hu) |
| AT (1) | ATE135565T1 (hu) |
| AU (1) | AU656200B2 (hu) |
| BR (1) | BR9202374A (hu) |
| CA (1) | CA2071757C (hu) |
| DE (1) | DE69209173T2 (hu) |
| DK (1) | DK0523330T3 (hu) |
| ES (1) | ES2087337T3 (hu) |
| GE (1) | GEP19970992B (hu) |
| GR (1) | GR3019457T3 (hu) |
| HU (1) | HU217547B (hu) |
| IE (1) | IE74398B1 (hu) |
| IL (1) | IL102287A (hu) |
| LV (1) | LV11816B (hu) |
| MD (1) | MD1394G2 (hu) |
| MX (1) | MX9203175A (hu) |
| RU (1) | RU2080119C1 (hu) |
| SG (1) | SG47955A1 (hu) |
| TW (1) | TW215058B (hu) |
| UA (1) | UA26137C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA924613B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| MXPA01000674A (es) * | 1998-07-20 | 2002-04-08 | Peptech Ltd | Formulacion de bioimplante. |
| US8052982B2 (en) | 1998-07-20 | 2011-11-08 | Peptech Animal Health Pty Limited | Bioimplant formulation comprising lecithin and stearin |
| JP2001058955A (ja) * | 1999-06-17 | 2001-03-06 | Inst Of Physical & Chemical Res | 生理活性ペプチド徐放性製剤 |
| AU2001238540A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin |
| WO2002000261A2 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Monsanto Technology Llc | Surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
| US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
| JP4931282B2 (ja) * | 2000-10-02 | 2012-05-16 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| DE10161078A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-08-28 | Achim Goepferich | Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Problemarzneistoffen |
| JP2005145821A (ja) * | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Kao Corp | 打錠製剤 |
| CN102753573A (zh) | 2009-12-21 | 2012-10-24 | Ambrx公司 | 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途 |
| AU2010341518B2 (en) | 2009-12-21 | 2014-01-09 | Ambrx, Inc. | Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4271113A (en) * | 1978-04-17 | 1981-06-02 | Alza Corporation | Process for forming a passageway in an osmotic device |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| US4863736A (en) * | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
| US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
| CA2088982A1 (en) * | 1990-08-09 | 1992-02-10 | Robert J. Leonard | Multiple drug delivery system |
-
1992
- 1992-04-29 AT AT92107278T patent/ATE135565T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-29 DE DE69209173T patent/DE69209173T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-29 DK DK92107278.1T patent/DK0523330T3/da active
- 1992-04-29 SG SG1996005631A patent/SG47955A1/en unknown
- 1992-04-29 EP EP92107278A patent/EP0523330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 ES ES92107278T patent/ES2087337T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-04 TW TW081103470A patent/TW215058B/zh active
- 1992-06-19 JP JP18465792A patent/JP3597205B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 IL IL10228792A patent/IL102287A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-22 CA CA002071757A patent/CA2071757C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-23 BR BR929202374A patent/BR9202374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-23 HU HU9202092A patent/HU217547B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 RU SU925052163A patent/RU2080119C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 KR KR1019920010911A patent/KR100221031B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 AU AU18470/92A patent/AU656200B2/en not_active Ceased
- 1992-06-23 ZA ZA924613A patent/ZA924613B/xx unknown
- 1992-06-23 CN CN92105065A patent/CN1050301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-23 MX MX9203175A patent/MX9203175A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE922020A patent/IE74398B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002879A patent/UA26137C2/uk unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931351A patent/GEP19970992B/en unknown
-
1994
- 1994-07-12 MD MD94-0370A patent/MD1394G2/ro unknown
-
1996
- 1996-03-29 GR GR950403216T patent/GR3019457T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-05 LV LVP-97-37A patent/LV11816B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2966564B2 (ja) | 非経口投与用の安定な組成物とその製法 | |
| US5091185A (en) | Coated veterinary implants | |
| JP2664398B2 (ja) | 徐放性ソマトトロピンおよび投与方法 | |
| US7037516B2 (en) | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin | |
| HU217547B (hu) | Szomatotropint, szomatomedint vagy növekedési faktorokat tartalmazó implantátumkompozíció, és eljárás az implantátum előállítására | |
| HU203662B (en) | Process for producing microspheric compositions containing growth hormone and parenteral growth hormone compositions for enhancing productivity in milk and weight of animals and for raising level of growth hormone in the blood | |
| NZ243221A (en) | Implantable medicament composition for the sustained release of proteinaceous substance | |
| US5156851A (en) | Coated veterinary implants | |
| US5801141A (en) | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide | |
| NZ215730A (en) | Sustained-release peptide compositions containing proteins as carriers | |
| US5232708A (en) | Coated veterinary implants | |
| US7048938B2 (en) | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin | |
| JP3266608B2 (ja) | 反芻動物用飼料添加剤 | |
| JPH0411847A (ja) | 反芻動物用飼料添加剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |