JP2966564B2 - 非経口投与用の安定な組成物とその製法 - Google Patents

非経口投与用の安定な組成物とその製法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、脂肪又はロウ或いはこれらの混
合物；生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポリペプ
チド；及び油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導体又はこれらの
混合物を含有する非経口投与に適当なある安定なミクロ
スフィアに関する。また本発明はミクロスフィア組成物
の製造法に関する。
【０００２】米国特許第４，８３７，３８１号は、脂肪
又はロウ或いはこれらの混合物及び生物学的に活性な蛋
白質、ペプチド又はポリペプチドの、非経口投与に適当
なミクロスフィア組成物を開示している。本特許は、非
経口投与における蛋白質、ペプチド又はポリペプチドの
徐放性のための組成物の有用性を開示し、そして処置し
た動物の血中の生長ホルモンを増大させ且つこの増大し
た量を維持し、これによって動物の体重を増加させ且つ
授乳動物の乳生産量を増加させる方法を開示する。
【０００３】生物学的に活性な巨大分子の持続性放出の
製薬学的組成物を開発するには、製薬学的賦形剤との混
合時、加工時、及び貯蔵時に化学的及び構造的変化を受
け易い巨大分子、特に蛋白質の大きさ及び複雑性のため
に特別な問題が存在する。これらの問題は製薬学的処方
物の同業者には理解されており、化学的安定性の問題と
して分類しうる。巨大分子の構造の不可逆的な変更及び
／又は賦形剤との相互作用に由来する製薬学的組成物の
不適当な化学的安定性は、不活性である或いは予期され
る生物学的応答量を与えない組成物をもたらしうる。
【０００４】製薬学的処方物のための他の種類の問題は
物理的安定性である。１つの明白な例は、錠剤又は埋植
物の、加工、包装、又は貯蔵中の摩損である。他の例は
クリーム、ペースト又はゲルの、成分部分への物理的分
離であり、これは活性成分の不均一な分布並びに粘度の
変更をもたらす。このような処方物の物理的劣化の結果
は、望ましい簡単な使用特性の消失及び患者への投与時
期の予想できないことに通じる。製薬学的処方物のより
小さい物理的変化は賦形剤の結晶又は顕微鏡的構造に対
する種々の変化を含む。製薬学的投薬形の物理学的安定
性の変化が、それが経口又は非経口投与のいずれであ
れ、持続性放出の調製物に対して最も問題となるという
ことは明らかである。商業的に活性のある持続放出性の
製薬学的投薬形が製造ロットと関係なく、また比較的長
期間貯蔵した後でも放出特性を維持するということはそ
の必須条件である。製薬学的投薬形の物理的安定性は、
特性例えば特性、流動性、又は粘度の一定性、及び薬理
学的性能の一定性の双方を記述するために意図される。
【０００５】本発明の目的は非経口投与のための安定な
組成物を提供することである。本発明の他の目的はこれ
らの安定な組成物の新規な組成物を提供することであ
る。更に他の目的は良好な貯蔵安定性を有するそのまま
使用しうる処方物として包装しうるミクロスフィア組成
物を提供することである。これらの及び他の目的は本発
明の記述において明らかになるであろう。
【０００６】本発明は、非経口投与のための予期を越え
て安定なミクロスフィア組成物に関する。本組成物は、
重量基準で脂肪又はロウ或いはこれらの混合物約３０〜
９５％；生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポリペ
プチド約２〜７０％；及び油、半軟質脂肪、脂肪酸誘導
体又はこれらの混合物約１〜３０％を含んでなる。また
本発明は非常に安定な組成物の室温における製造法に関
する。驚くことに、少量の油、半軟質脂肪及び／又は脂
肪酸誘導体の、脂肪及び／又はロウ及び生物学的に活性
な蛋白質、ペプチド、又はポリペプチドの混合物への粒
状化に先立つ添加は、α結晶構造からβ形への加速され
た変形を可能にするということが発見された。β形はよ
り安定であるから、本発明の組成物は増大した安定性を
示す。従来法の組成物ではある種の油を粒状化後に賦形
剤として添加するが、これが結晶の変形を加速しなかっ
たということを考えると、本発明は特に驚くべきことで
ある。
【０００７】本組成物は動物に非経口投与するのに適し
ている。生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポリペ
プチドは、生長ホルモン、ソマトメジン、生長因子、及
び他の生物学的に活性なフラグメント又はその誘導体を
含む。
【０００８】本発明はその増大した安定性のために、良
好な貯蔵安定性を有するそのまま使用できる処方物とし
て包装しうるミクロスフィア組成物を提供する。
【０００９】本発明の組成物に用いるのに適当なロウ及
び脂肪は一般に４０℃以上の融点を有する。本発明のロ
ウは、ホウリー（Ｈａｗｌｅｙ）のザ・コンデンスド・
ケミカル・デイクショナリー（Ｔｈｅ Ｃｏｎｄｅｎｓ
ｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）、第
１１版に示されているように、室温で固体であり且つそ
れがグリセリドを含有しないということを除いて油脂に
組成において同様である高分子量の低融点有機混合物又
は化合物として定義しうる。いくつかは炭化水素であ
り、他は脂肪酸及びアルコールのエステルである。これ
らの化合物は飽和又は不飽和の長鎖Ｃ10〜Ｃ24脂肪酸、
アルコール、エステル、塩、エーテル又はこれらの混合
物を含む。これらは脂質の中に分類される。ロウは熱可
塑性であるが、これらは高重合体でないからプラスチッ
クの分類には入らない。共通の性質は撥水性、滑らかな
きめ、無毒性、不快な臭及び色のないことである。これ
らは多くの有機溶媒に可溶で、水に不溶である。主な種
類は次の通りである： Ｉ．天然 １．動物（ミツロウ、ラノリン、シェラックロウ、イボ
タロウ） ２．植物（カナウバ、カンデリア、ヤマモモ、サトウキ
ビ） ３．鉱物 （a）化石又は土ロウ（オゾセライト、セレシン、モン
タン） （b）石油ロウ（パラフィン、ミクロクリスタリン）
（スラック又はスケールロウ） II．合成 １．エチレン性重合体及びポリオールエーテル-エステ
ル（「カーボンワックス」ソルビトール） ２．塩素化ナフタレン（「ハロワックス」） ３．フッシャートロプシュ合成による炭化水素種 本発明の脂肪はホウリーのザ・コンデンスド・ケミカル
・デイクショナリー、第１１版に示されているように、
高級脂肪酸例えばステアリン酸及びパルミチン酸のグリ
セリルエステルとして定義しうる。そのようなエステル
及びその混合物は室温で固体であり、結晶構造を示す。
ラード及びタロウはその例である。油脂間の化学的な相
違はなく、唯一の区別は脂肪が室温で固体であり、油が
液体であるということである。「脂肪」とは普通特にト
リグリセリドとして言及され、一方「液体」とはすべて
が含まれる。
【００１０】脂肪は好ましくは長鎖Ｃ10〜Ｃ24脂肪酸の
モノ、ジ、又はトリグリセリルエステルからなる。モ
ノ、ジ又はトリ-グリセリドは主にステアレート、パル
ミテート、ラウレート、リノレート、リノレネート、オ
レエート、及びこれらの残り又は混合物からなり、５０
℃以上の融点が最も好ましい。グリセリルトリステアレ
ートは最も好適な脂肪である。更に脂肪酸の親油性塩例
えばステアリン酸マグネシウムなども適当である。
【００１１】本発明の油、半軟質脂肪又は脂肪酸誘導体
は溶融した硬い脂肪に溶解し、そして安定性の低い形か
ら安定性の高い形の硬い脂肪の結晶への物理的変形を、
溶融した硬い脂肪又はワックスを粒状にした後に室温又
は室温付近で加速する試剤である。好ましくは油又は半
軟質脂肪は、短いないし中程度の脂肪酸鎖長Ｃ2〜Ｃ18
のモノ、ジ、トリグリセリドエステルの混合物又は比較
的純粋な形を含む。半軟質脂肪は室温又は室温付近に融
点を有するグリセリルエステルに関するものである。脂
肪酸誘導体は短い及び中程度の鎖長の脂肪酸、アルコー
ル、エステル、エーテル、塩又はこれらの混合物を含
む。グリセリド油及び半軟質脂肪は、体の生理学的構成
分であり且つ生体適合性及び生分解性であるから特に適
当である。本発明のミクロスフィアは、製薬学的且つ薬
理学的に許容しうる液体中に分散して、非経口投与の徐
放性組成物を与える。賦形剤は水性緩衝系又は油系であ
ってよい。油系は動物又は植物起源或いは合成起源に由
来することができる。好適な賦形剤は天然のモノ、ジ、
又はトリグリセリド液体或いはこれらの混合物を含む。
中性油は残存酸を含まないものである。本発明の組成物
に用いるのに適当な賦形剤は水性系例えば緩衝食塩水；
有機溶媒例えばグリコール及びアルコール；水と混和し
ない液体例えば油を含むが、これらは投与する活性成分
の溶解性に依存する。
【００１２】本発明の組成物における投与に適当な生物
学的に活性な蛋白質、ペプチド及びポリペプチドは生長
ホルモン、ソマトメジン、生長因子、及び他の生物学的
に活性なフラグメント及びこれらの誘導体を含む。好適
な蛋白質は牛、羊、馬、豚、鳥及び人間の生長ホルモン
を含み、天然、合成、組換え、生合成起源のものを包含
する。更に生物学的に活性な蛋白質、ペプチド及びポリ
ペプチドと関連した金属又は金属化合物、並びに酸塩、
誘導体及び錯体及び水和防止剤は本発明の組成物中に導
入するのに適当である。
【００１３】安定剤、保存剤、表面活性剤、塩、緩衝剤
又はこれらの混合物は本発明の組成物に随時含ませるこ
とができる。好適な安定剤はデヒドロ酢酸、サリチルア
ニリド、ソルビン酸、ホウ酸、安息香酸、及びこれらの
塩；亜硝酸ナトリウム及び硝酸ナトリウムを含む。所望
により、本発明で用いるのに適当な該物質の量は重量基
準で約０.１〜２０％の範囲である。
【００１４】生物学的に活性な巨大分子を含む本発明の
組成物に用いるための好適な表面活性剤は、本質的に非
イオン性であり、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート（オキシエチレン ２０モル）、及びエ
チレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合
体である。本発明において用いるのに適当な表面活性剤
の量は重量基準で約０.１〜１０.０％の範囲である。
【００１５】独特なことに、本発明の組成物を適当な賦
形剤と共に動物に注射した場合、体重が増加し且つ授乳
動物の乳生産量が増大することからわかるように、生長
ホルモンの血中量の増加が得られ且つこれが長期間維持
されるということが発見された。生物学的に活性な蛋白
質、ペプチド及びポリペプチドの血中濃度の上昇が観察
され、有益な及び／又は治療学的な効果と関連づけられ
る。この効果は、体重の増加、増大した生長速度、増大
した授乳動物の乳生産量及び関連して処置した動物の子
を養育するための乳量の増加、改良された筋肉の大き
さ、改良された飼料効率、減少した身体の脂肪、及び改
良された赤味と脂肪の比を含む。血中量を高く維持する
ことは活性成分の徐放性の指標である。増大した乳生産
量、生産速度、改良された飼料効率及び増大した赤味肉
のような性質は、一般に活性成分の血中量が高く維持さ
れた場合に観察される。本発明は、乳生産量を改善し、
生長速度を速め、飼料効率を改良し、動物の赤味肉を増
大させ、動物の血流中のホルモン量を増大させ且つ維持
するために本発明の組成物を使用することを含む。
【００１６】本発明の好適な具体例は、随時賦形剤中に
分散させた上述の成分試剤のいくつか又はすべてを含有
していてもよい脂肪又はロウのミクロスフィア及び油又
は半軟質脂肪中の生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又
はポリペプチドの導入を含む。ミクロスフィア、好まし
くは脂肪ミクロスフィアは直径が１０００ミクロンまで
であってよく、２５〜３００ミクロンの重量平均寸法範
囲のものが非経口投与に好適である。生物学的に活性な
蛋白質、ペプチド又はポリペプチドを約７０％まで含有
するミクロスフィアは活性成分の溶解度並びに用いるロ
ウ又は脂肪、表面活性剤、緩衝剤及び賦形剤の性質に依
存して種々の期間にわたって持続性放出を示す。
【００１７】広い意味において、本発明は脂肪又はロウ
或いはこれらの混合物、生物学的に活性な蛋白質、ペプ
チド又はポリペプチド薬剤、及び油、半軟質脂肪、脂肪
酸誘導体又はこれらの混合物、の混合物を製薬学的且つ
薬理学的に許容しうる賦形剤に分散させて含んでなる徐
放性組成物である。本組成物は脂肪又はロウに溶解した
蛋白質であってよく、或いは活性成分の脂肪又はロウへ
の疎水性相互作用又は結合によるものであってもよい。
ホルモンの投与の場合、重量基準で約１〜７０％の生長
ホルモン、ソマトメジン、生長因子又は生物学的に活性
なフラグメント又はこれらの誘導体を含んでなる好まし
くは重量平均粒子寸法２０ミクロン以下の組成物；約５
〜６０％、好ましくは約１０〜４８％の脂肪、ロウ又は
これらの混合物；約１〜３０％、好ましくは５〜２０％
の油；随時約１５％までの成分試剤例えば表面活性剤、
安定剤、保存剤、塩又は緩衝剤或いはこれらの混合物
を、全量を１００％にするのに十分な量の製薬学的及び
薬理学的に許容しうる液体賦形剤と共に使用する。ここ
に賦形剤は上述した水性緩衝系又は油系である。
【００１８】生長ホルモン例えば牛の生長ホルモンの非
経口投与の場合、重量基準で好ましくは重量平均粒径が
２０ミクロン以下の固体ホルモン約５〜４０％、及び上
述した他の成分試剤約２０％までを、脂肪又はロウ或い
はこれらの混合物約４０〜９５％中に含んでなり、２５
〜３００ミクロンの重量平均粒径範囲を有するミクロス
フィアは、ホルモンの持続性放出を示し、且つ授乳酪農
牛の乳生産量を約２週間にわたって増加維持した。これ
らの好適な組成物は牛の生長ホルモンを毎日注射するこ
とによって得られるものに匹敵する増大した乳生産量を
示した。
【００１９】水溶性の蛋白質、ペプチド又はポリペプチ
ド例えば牛の生長ホルモンを含有する組成物の投与に対
しては、水と混和しない液体が好適であり、油又は液体
脂及び水と混和しないアルコール及びグリコール及びこ
れらの混合物はより好適である。賦形剤はミクロスフィ
アの混合物を分散させ且つコーティングするために、ま
た注射混合物の許容しうる粘度を与えるために、選択の
基準としてＨＬＢ（親水性親油性バランス）値及び粘度
を用いて選択される。
【００２０】この基準において、１〜５の範囲のＨＬＢ
値及び１号スピンドルを用いてブルックフィールド粘度
計ＲＴＶで測定して１０〜１０００ｃｐｓの範囲の粘度
を有する大気温度で液体の脂肪酸グリセリド及びこれら
の混合物、例えば合成油、植物油例えばオリーブ、ゴ
マ、南京豆、ヒマワリ、ダイズ、綿実、トウモロコシ、
サフラワー、パーム、菜種及びヤシ油、動物油例えば魚
油、魚の肝油、鯨油、又はこれらの誘導体、及びこれら
の混合物は本発明の組成物に対する賦形剤として有用で
ある。
【００２１】本発明のミクロスフィアは、所望の粒径を
有する活性成分及び他の成分試剤を、油、半軟質脂肪及
び／又は脂肪酸誘導体と混合した溶融脂肪、ロウ又はこ
れらの混合物と共に導入し、次いで得られる混合物のミ
クロスフィアを、種々の技術例えば混合物の乳化又は噴
霧（又は粒状化）により成形し、或いは成分及び溶融し
た脂肪、ロウ又はこれらの混合物、の混合物を加工し、
そして例えば遠心デイスクを用いて冷却することによっ
て製造することができる。他に活性成分、成分試剤、脂
肪、ロウ及びこれらの混合物及び油、の混合物を冷却し
て固体とし、次いでこれをミル処理、粉砕などのような
方法で処理してもよい。
【００２２】注射に適当な本発明の混合物は、蛋白質、
ペプチド、又はポリペプチド、成分試剤、脂肪、ロウ又
はこれらの混合物、及び油を直接賦形剤中に昇温度で分
散させ、そして冷却することによって容易に製造され
る。
【００２３】多くの脂肪及び脂肪及び／又はロウの混合
物のミクロスフィアは、熱溶融物から噴霧によって製造
した場合、ＤＳＣ分析に基づく結晶系が殆んど不安定な
α形である粒子を生成する。硬い脂肪例えばトリステア
リン及びトリパルミチンは、噴霧して典型的な室温で貯
蔵した時、多数か月α結晶を保持する。驚くことに、硬
い脂肪と液体の脂肪の混合物は、溶融混合し且つ噴霧し
て粒状物又はミクロスフィアを製造した時、室温におい
てαからβ結晶への加速された変形を示し、著しく改良
された物理的安定性を示し、結果として製薬学的な非経
口組成物に対してこの上ない寄与を達成する。この変形
は、混合物に依存して数時間ないし数日間内に実質的に
完結する。硬い及び液体の脂肪の適当な組成物は次の通
りである：主に飽和のＣ10〜Ｃ22、好ましくはＣ14〜Ｃ
18の炭化水素鎖長を有する脂肪酸のモノ、ジ、又はトリ
グリセリルエステルである硬い脂肪９９〜７０部及びＣ
2〜Ｃ10の炭化水素鎖長を有するモノ、ジ又はトリグリ
セリルエステルである油１〜３０部。
【００２４】硬い及び液体の脂肪を活性剤の有無下に用
いて作ったミクロスフィアの結晶構造の促進された自発
的変形の結果として、ミクロスフィアは賦形剤中に懸濁
させた場合、典型的な室温で又は典型的な冷蔵庫温度で
貯蔵した時に粘度の非常にゆっくりした上昇を示す。鎖
長Ｃ2〜Ｃ12の脂肪酸の液体グリセリドエステルは、そ
れが例外なく生体適合性で且つ生分解性であるから製薬
学的成分試剤に対して特に適当である。不安定なα結晶
形から熱力学的により安定なβ結晶形への迅速な変形を
達成すべく上述のように製造されたミクロスフィアは次
の性質を示す：粉末は良好な流動性、低粘着性、貯蔵中
の低凝集傾向、増大した密度、及び物理的処理に対する
大きい強靭性を示す。更にこれらの改良されたミクロス
フィア処方物は、蛋白質、ペプチド、及びポリペプチド
の非経口的持続性投与に対して及び改良された体重増加
及び／又は乳生産量向上のための上昇した血中量の維持
に対して、米国特許第４,８３７,３８１号に開示された
ものと同一の有用性を有する。最後にこれらのミクロス
フィアの物理的取り扱い及び安定性の著るしい改良は、
優秀な貯蔵特性を有する、そのまま使用でき且つ商業的
に許容されうる処方物を製造且つ包装することを可能に
する。次の限定を意味しない実施例は本発明を更に例示
する。
【００２５】
【実施例１〜７】中性賦形剤中でのミクロスフィアの物
理的安定性 これらの実施例は、油、半軟質脂肪又はこれらの混合物
２〜１５％を組成物中に導入することによって著るしく
安定化されるミクロスフィア組成物の範囲を例示する。
物理的安定性はミクロスフィアを中性トリグリセリド油
賦形剤中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を、３０℃又は
３８℃の暖い大気環境に貯蔵するのを模倣できるように
設計された試験条件に供することによって測定した。本
実施例の試験において、ミクロスフィア３ｇを中性トリ
グリセリド油７.５mlに懸濁させ、この懸濁液が最早や
容器中で流動しなくなるまで、懸濁液を一定温度下にゆ
っくりと回転した（２〜６rpm）。ゲル化時間は懸濁液
が最早や流れなくなるまでに凡そ経過した時間である。
結果を表１に示す。正確な時間が観察されない場合に、
ゲル化時間の範囲を示す。時間は断らない限り時間単位
である。硬い脂肪の各ロット、起源、又は種類は同一の
程度まで安定化されなかった。むしろゲル化時間は硬い
脂肪の選択及びミクロスフィア組成物に添加される油又
は半軟質脂肪の量及び種類に依存した。しかしながら結
果が示すように、油又は半軟質脂肪の添加は硬い脂肪の
各特別なロット、起源又は種類に対してゲル化時間をか
なり増大させた。安定性の低いα形からより安定なβ形
への結晶の変形が時間に依存するから、ミクロスフィア
の経過時間はゲル化時間の重要な決定因子である。これ
を下表の括弧内に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】1 実施例１〜５は、ハルス・オブ・アメ
リカ（Ｈｕｌｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）からの、商品
名ダイナサン（Ｄｙｎａｓａｎ）１１８のＧＴＳの異な
るロットを用いて行なった。実施例６はファルツ・アン
ド・バウエル（Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂｕｅｒ）からの材
料を用いて行なった。
【００２８】2 ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１
２はハルス・オブ・アメリカから販売されている中性ト
リグリセリド油である。
【００２９】3 材料源：ガッテフォッセ（Ｇｏｔｔｅ
ｆｏｓｓｅ）、商品名ゲルサイア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）
６４／０２。
【００３０】
【実施例８】次の組成を有する安定化されてないグリセ
リルトリステアレート（ＧＴＳ）ミクロスフィア処方物
及び安定化されたＧＴＳミクロスフィア処方物を調製し
た： 安定化されてないミクロスフィア 牛のソマトトロピン 28％ 安息香酸ナトリウム 2％ プルロニック(Pluronic)F68R'1 0.14％ グリセリルトリステアレート 70％ 安定化されたミクロスフィア 牛のソマトトロピン 28％ 安息香酸ナトリウム 2％ プルロニックF68 0.14％ グリセリルトリステアレート 68％ ミグリオール812 7％1 プルロニックＦ６８はＢＡＳＦ社から販売されてい
るエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共
重合体である。
【００３１】両ミクロスフィア処方物を、同一量の中性
油賦形剤中に懸濁させ、２５又は４℃で貯蔵した。周期
的にこれらの処方物の試料を採取し、室温（２２〜２５
℃）まで暖め、次いで粘度（ブルックフィールド粘度計
Ｔ、スピンドルＣ、１００ｒｐｍ）を測定した。表２に
報告する結果は、典型的な貯蔵条件下に、安定化された
処方物が経時的に著るしく遅い粘度上昇であったことを
示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】
【実施例９】乳生産量の比較と解析 実施例８の安定化されてない及び安定化されたミクロス
フィアと同一の組成のミクロスフィアを製造し、酪農牛
で試験して乳生産効率を評価した。注射のために、ミク
ロスフィアをミグリオール８１２の中性トリグリセリド
油に懸濁させた。本実施例においては、２回の２週間注
射期間後に、処置を交換した。即ち群Ｂの牛は最初の４
週間は、第１及び３週の初めに安定化されてない処方物
の注射を受けた。これらの牛は第５、７及び９週の初め
に安定化された処方物を注射した。群Ｃの牛は第１及び
３週の初めに安定化された処方物を、次いで第５、７及
び９週の初めに安定化されてない処方物を受けた。この
実験からの結果を下表３に示す。２つの処方物の統計的
な比較は、安定化されてない処方物を投与した時の平均
の乳生産量及び安定化された処方物を投与した時の平均
の乳生産量の間の応答における平均的な相違を決定する
ことによって行なった。第５及び６週の乳生産量は、こ
の期間に２つの処方物間で相互作用があるかも知れない
ので統計的解析に含めなかった。平均の差は−０.９±
４.７％であり、これは統計学的に有意（Ｐ＞０.０５）
でなかった。２つの処方物からの乳生産量は殆んど同一
であると結論される。
【００３４】
【表３】
【００３５】
【表４】
【００３６】※相違は各牛に対してであり、そして群Ｂ
に対して第１及び２週の又は群Ｃに対して第４及び５週
の処方物１（安定化されてない）における及び群Ｂに対
して第４及び５週の又は群Ｃに対して第１及び２週の処
方物２（安定化された）における乳生産量間の差であ
る。第３週の初めにおける処置の交換のために、投与の
順序に関して実験を平衡化させた。１回の処置の次回へ
の影響の可能性を減ずるために第３週の結果を統計的に
処理しなかった。平均の差は２つの処方物間の応答の相
違を反映する。
【００３７】本発明の特徴及び態様は以下の通りであ
る： １．脂肪（ｆａｔ）又はロウ或いはこれらの混合物、及
び生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポリペプチド
を溶融混合（ｍｅｌｔ ｂｌｅｎｄ）次いで混合物を粒
状化してミクロスフィア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）組
成物を製造する工程を含むミクロスフィア組成物の製造
に際して、該混合物を粒状にする前に油、半軟質脂肪、
脂肪酸誘導体又はこれらの混合物を約１〜３０％混合す
ることを含んでなる該ミクロスフィアの改良された製造
法。
【００３８】２．混合物が脂肪又はロウ或いはその混合
物を約３０〜９５％及び生物学的に活性な蛋白質、ペプ
チド、又はポリペプチドを約２〜７０％含んでなる上記
１の方法。
【００３９】３．生物学的に活性な蛋白質が牛（ｂｏｖ
ｉｎ）、豚（ｐｏｒｃｉｎｅ）、又は鳥（ａｖｉａｎ）
の生長ホルモンである上記２の方法。
【００４０】４．混合物が中性のトリグリセロール油を
約５〜２０％含んでなる上記３の方法。
【００４１】５．ミクロスフィア組成物を、製薬学的に
及び薬理学的に許容しうる液体賦形剤に懸濁させること
を更に含んでなる上記１の方法。
【００４２】６．上記１の方法に従って製造されるミク
ロスフィア組成物。
【００４３】７．重量基準で脂肪又はロウ或いはこれら
の混合物約３０〜９５％；生物学的に活性な蛋白質、ペ
プチド又はポリペプチド約２〜７０％；及び油、半軟質
脂肪、脂肪酸誘導体又はこれらの混合物約１〜３０％を
含んでなる非経口投与のためのミクロスフィア組成物。
【００４４】８．中性のトリグリセロール油約５〜２０
％を含んでなり、そして生物学的に活性な蛋白質が牛、
豚、及び鳥の生長ホルモンである上記７のミクロスフィ
ア組成物。
【００４５】９．重量基準で脂肪又はロウ或いはこれら
の混合物約３０〜９５％、生物学的に活性な蛋白質、ペ
プチド又はポリペプチド約２〜７０％、及び油約１〜３
０％を溶融混合して混合物を製造し、次いで該混合物を
粒状にして該組成物を製造することを含んでなるミクロ
スフィア組成物の製造法。
【００４６】１０．混合物が中性のトリグリセロール油
を５〜２０％含んでなり、そして生物学的に活性な蛋白
質が牛、豚、及び鳥の生長ホルモンである上記９の方
法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｇ 38/27 Ｋ 47/44 Ｘ 37/24 37/36 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/107 A61K 9/14 A61K 38/22 A61K 38/27 A61K 47/44 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 脂肪又はロウ或いはこれらの混合物、及
    び生物学的に活性な蛋白質、ペプチド又はポリペプチド
    を溶融混合し次いで該混合物を粒状化してミクロスフィ
    ア組成物を作る工程を有するミクロスフィア組成物の製
    造法において、該混合物を粒状にする前に油、半軟質脂
    肪、脂肪酸誘導体又はこれらの混合物を約１〜３０％混
    合することを特徴とする該ミクロスフィアの改良された
    製造法。
  2. 【請求項２】 重量基準で脂肪又はロウ或いはこれらの
    混合物約３０〜９５％；生物学的に活性な蛋白質、ペプ
    チド又はポリペプチド約２〜７０％；及び油、半軟質脂
    肪、脂肪酸誘導体又はこれらの混合物約１〜３０％を含
    んでなる非経口投与のためのミクロスフィア組成物。
  3. 【請求項３】 重量基準で脂肪又はロウ或いはこれらの
    混合物約３０〜９５％、生物学的に活性な蛋白質、ペプ
    チド又はポリペプチド約２〜７０％、及び油約１〜３０
    ％を溶融混合して混合物を製造し、次いで該混合物を粒
    状にして該組成物を製造することを含んでなるミクロス
    フィア組成物の製造法。
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