RO106191B1 - Compozitii farmaceutice pentru administrare parenterala la animale - Google Patents
Compozitii farmaceutice pentru administrare parenterala la animale Download PDFInfo
- Publication number
- RO106191B1 RO106191B1 RO147010A RO14701091A RO106191B1 RO 106191 B1 RO106191 B1 RO 106191B1 RO 147010 A RO147010 A RO 147010A RO 14701091 A RO14701091 A RO 14701091A RO 106191 B1 RO106191 B1 RO 106191B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- fat
- oil
- microspheres
- mixtures
- compositions
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 98
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 9
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 21
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 44
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 22
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 22
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 22
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- POQRWMRXUOPCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl 3-O-[(3,4,5-trihydroxyphenyl)carbonyl]-beta-D-galactopyranoside Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(C(O)C=CCCCCCCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O POQRWMRXUOPCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241001553290 Euphorbia antisyphilitica Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000009134 Myrica cerifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 101100424482 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) tam5 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061457 Solanum nigrum Species 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- POQRWMRXUOPCLD-HIIAJUEOSA-N beta-D-galactosyl-N-(tetracosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O POQRWMRXUOPCLD-HIIAJUEOSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003031 feeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- -1 somatotropins Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice pentru administrarea parcnlerală la animale. în scopul cerșlerii în greutate și a măririi producției de lapte.
Este cunoscută o compoziție medica- 5 mentoasă sub formă de microsfere, constituită dintr-o grăsime sau ceară sau amestecul lor și o proteină biologic activă. peptidă sau o polipeptidă. corespunzătoare administrării parenterale. Această 10 compoziție medicamentoasă permite eliberarea lentă a proteinei, peptidei sau polipeptidei. în cazul administrării parenterale. oferind metode pentru creșterea și menținerea nivelelor crescute a 15 hormonilor de creștere în sângele animalelor tratate pe perioade extinse de timp și prin aceasta, câștigarea creșterii în greutate la animale cât și mărirea producției de lapte la animalele de lapte. 20
Se cunosc problemele care se pun compozițiilor farmaceutice ce eliberează susținut moleculele biologic active, datorită dimensiunii și complexității macromoleculelor. în mod particular a proteinelor 25 care sunt susceptibile alterării structurii chimice, după amestecarea lor cu excipienți farmaceutici sau după prelucrarea și stocarea acestora. Stabilitatea chimică neadecvată a compozițiilor chimice, re- 30 zultând din alterarea ireversibilă a structurii macromoleculelor și/sau interacțiunii cu excipienți. poate conduce la obținerea de compoziții ce sunt fie inactive, fie că nu asigură nivelul așteptat al răspunsului 35 biologic.
O altă categorie de probleme pentru formulările farmaceutice, este asigurarea stabilității fizice. Un exemplu uzual, prin frecarea tabletelor sau implantelor pe par- 40 cursul prelucrării, ambalării sau stocării. Un alt exemplu este separarea fizică a emulsiei. pastei sau gelului în părțile componente care pot conduce la distribuția heterogenă a ingredientului activ cât și la 45 alterarea consistenței. Consecința unei astfel de deteriorări fizice a formulării poate ti pierderea caracteristicilor ci. precum și o dozare neprevăzuta față dc cea urmărită. Schimbările chimico-fizice. mai puțin evidente în formularea farmaceutică, mai includ și diferite alterări ale structurii cristaline sau microscopice a excipienților. Aceste tipuri de schimbări conduc la alterări marcate în eliberarea ingredienților activi (agentul activ). Trebuie să fie clar că. schimbările în stabilitatea fizică a formelor de dozare farmaceutică depind de modul de administrare (de uz oral sau parenteral). lucru ce crează probleme pentru preparatele care urmează să elibereze în timp compusul activ. O condiție indispensabilă a formelor farmaceutice cu eliberare susținută, este ca acestea să-și mențină caracteristicile de eliberare a componentului activ la loturile de producție și după perioade lungi de timp de stocare. Stabilitatea fizică a formei de dozaj farmaceutic este urmărită atât în constanta caracteristicilor de manevrare, cum ar fi duritatea, curgerea sau viscozitatea, cât și constanta performanței farmacologice.
Este un obiectiv al prezentei invenții să asigure compoziții stabile pentru administrarea parenterală.
Compozițiile farmaceutice, conform invenției, sunt constituite din 30...95 părți grăsime sau ceară sau amestecul lor, 2...70 părți proteină, peptidă sau polipeptidă activă și 1...30 părți ulei neutru, grăsime semisolidă, derivat de acid gras sau amestecurile lor, părțile fiind procentuale. Proteina bilogică activă, în mod uzual, este de natură bovină, porcină sau ovină sau este un hormon de creștere, iar uleiul neutru este un triglicerol.
Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a invenției.
Se prepară o formulare microsferică de tristearat de gliceril GTS nestabilizat și o formulare microsferică de tristearat de gliceril stabilizat, având compozițiile următoare:
BAD OÂ1G1NAL
L
microsferele nestabilizate conțin 287 >omaloiropmă bovină. 2câ benzoal de odiu. 0.14% copolimeri de etilenoxid și propilenoxid .și 707c tristearat de gliccril. iar microsferele stabilizate conțin 28% somatotropină bovină. 2% benzoat de sodiu. 0.14%· copolimeri de etilenoxid .și propilenoxid. 637c tristearat de gliceril și 7% ulei neutru de triglicerol.
Pentru a demonstra stabilitatea microsferelor care au fost stabilizate, ambele formulări de microsfere sunt suspendate în aceeași cantitate dc ulei neutru (\ eluculant) și stocate la 25C sau 4C. Periodic, aceste probe de compoziții farmaceutice sunt scoase de la temperaturile de stocare și 5 lăsate să se încălzească la temperatura camerei. înainte de a li se măsura viscozitatea (viscozimetru Brookfield ax C. 100 RPM >. Rezultatele sunt prezentate în tabelul I și demonstrează că în condiții caracleris10 tice de stocare, formularea stabilizată are o creștere ușor marcată a viscozității în timp.
Compararea viscozi talii formulărilor inicrosferice de iristearal dc glu cril fnestabilizate și stabilizate)
Tabelul /
| Viscozitatea 1CPS) măsurată la 25 C | ||||
| Stocat la 25C | Stocat la A C | |||
| Timp | Nestabilizat | Stabilizat | Nestabilizat | Stabilizat |
| (1) | (2) | (3) | (4) | (5) |
| 0 | 66 | 66 | 66 | 66 |
| 1 zi | 452 | - | 168 | - |
| 5 zile | 2300 | - | 159 | - |
| 1 săptămână | 7300 | 1 19 | 159 | 70 |
| 2 săptămâni | - | 195 | 159 | 71 |
| 4 săptămâni | - | 442 | - | 79 |
| 8 săptămâni | - | 1971 | 164 | 82 |
| 13 săptămâni | - | 2629 | 270 | 74 |
| 26 săptămâni | - | 2629 | 624 | 70 |
| 39 săptămâni | - | 5280 | 741 | 71 |
în continuare, se urmărește compararea și analiza producției de lapte, la cele două feluri de microsfere (stabilizate și .15 nestabilizate). Micorsferele stabilizate, având aceeași compoziție ca și microsfere le nestabilizate, conform exemplului de mai sus, se testează la vacile de lapte pentru a evalua eficiența producției de 20 lapte. Pentru injectare, microsferele sunt suspendate în ulei neutru trigliceridic și tratamentele sunt făcute pe parcursul a două perioade între injectări, de două săptămâni. Adică, un grup B de vaci pri- 25 mește formulările nestabilizate pentru primele patru săptămâni cu injecții, la începutul săptămânilor 1 și 3. La începutul săptămânilor 5, 7 și 9, aceste vaci sunt injectate cu formularea stabilizată. Grupa C de vaci primește formularea stabilizată la începutul săptămânilor I și 3, apoi formularea nestabilizată la începutul săptămânilor 5, 7 și 9. Rezultatele din acest experiment sunt date în tabelul 2. Compararea statistică a celor două formulări este făcută prin determinarea eficienței medii în răspunsul dintre media producției de lapte pentru fiecare vacă, când este tratată cu formularea nestabilizată și media producției
de lapte când este tratată cu lornuilarca stabilizată. Producția de lapte, pe parcursul săptămânilor 5 și 6. nu este inclusă în analiza statistică, deorecc pot fi interacțiuni între cele două formulări pe 5 parcursul acestei perioade. Diferența medic este -0.9 r 4.7T . ceea ce nu este semnificativ din punct de vedere statistic. p> 0.05. Se concluzionează că producția de lapte de la cele două formulări este aproape aceeași.
Analiza comparativă a producției de lapte - formulări cu eliberare lentă (microsferc nestabilizată si stabilizata)
Tabelul 2
| Bisăptămânal | Procentul de creștere | a producției de lapte | ||||
| Vaca | Formularea 1 | Formularea | Diferența | |||
| 1 ' 2 | Λ | 4 | 5 | |||
| (l) | (2) | 1 i3) | (4) | (5) | (6) | (7) |
| Grup B 1 | 18.5 | 24.2 | 24.6 | 15.5 | 15.4 | 5.9 |
| 12.4 | 15.3 | 7.3 | 9.7 | 6.3 | 5,9 | |
| 3 | 5.6 | 14.3 | 13,8 | 9.9 | 9.8 | 0.2 |
| 4 | 6.4 | 2.7 | 12.9 | 7.3 | 12.2 | - 5.2 |
| 5 | 0.9 | 4.5 | 12.8 | 7.9 | <8.1 | - 5.3 |
| 6 | - 4.5 | 8.3 | 8.1 | 8.0 | 13.9 | - 9.0 |
| 7 | 8.5 | 3 1.9 | 33.4 | 21.7 | 24.4 | - 2.9 |
| 8 | 4.7 | 10.9 | 4.5 | 7.9 | 9.9 | - 1.1 |
| 9 | 7.4 | 16.7 | 16.4 | 14.3 | 14,3 | - 2.3 |
| 10 | 18.5 | 19.2 | 23.5 | 21.3 | 22,3 | - 3.0 |
| Grup C | Formularea | 2 | Formularea 1 | |||
| ) | - 6.9 | 5.3 | 12,3 | 3.5 | 6.2 | 5,7 |
| 2 | 4.0 | 6.5 | - 3,2 | 3.0 | 5.0 | - 1,2 |
| 3 | 3.1 | 4.6 | 8.2 | 7.1 | 8,7 | 4,0 |
| 4 | 4,3 : | 10.5 | 15.4 | 9,9 | 12,3 | 3.7 |
| 5 | 2,9 | 15.4 | 19.5 | 16,9 | I 1.7 | 5.2 |
| 6 | 4.9 | 4.8 | 9,8 | - 6.9 | - 13,0 | - 7,4 |
| 7 | 2,9 | 4.9 | 7,7 | 2,5 | - 3,1 | - 4,2 |
| 8 | 7.7 | 1 1.7 | 12,7.-. | 9,1 | 1 1,9 | 1,6 |
| 9 | 9.9 | 14,1 | 18,1 | 6.0 | 6,3 | - 5,8 |
| 10 | 13.3 | 20.4 | 23.1 | 13.6 | 15,6 | - 2.6 |
| Diferența medie +/- deviații standard | -0,9 +/- 4,7 |
(1) Diferența este pentru fiecare \acâ este intre producția medie de lapte. în timp ce formularea I (nestabilizată 7 este bisăptămânală 1 și 2 pentru grupa B dau bisăptămânală 4 ți 5 pentru grupa C ^i producția medie de lapte pentru formularea 2 (stabilizată) în cele două săptămâni 4 si 5 pentru grupa B sau bisăplămânal pentru I ji 2 grupa C Datorită încrucișării în tratamente, la începutul bisăplămănu 3. experimentul este echilibrat față de ordinul de dozare. Rezultatele, pe parcursul bisâplămânn 3. nu sunt tratate statistic. în scopul reducem efectului de întrepătrundere a unui tratament asupra celuilalt tratament. Diferența medie reflectă diferența de răspuns între cele două formulări.
BAD ORIGINAL L-..
Pentru o mai bună înțelegere a invenției, arătăm și următoarele:
S-a descoperit că adăugarea unei mici cantități de ulei, grăsime semisolidă și/ /sau derivat de acid gras, la amestecul de 5 grăsimi și/sau ceruri și proteină biologică activă, peptide sau polipeptide înainte de condiționare, permite transformarea accelerată din structura a//h-cristalină la forma beta. Deoarece, forma beta este mult 10 mai stabilă, compozițiile, conform invenției, prezintă o stabilitate crescută. S-a demonstrat, prin invenția de față, că deși au fost utilizate anumite feluri de ulei ca vehicul pentru compozițiile anterioare din 15 literatura de specialitate înainte de condiționare, acestea nu au avut drept rezultat accelerarea transformării cristaline. Compozițiile sunt corespunzătoare pentru administrarea parenterală la animale. Protei- 20 nele active din punct de vedere biologic, peptidele sau polipeptidele includ hormoni de creștere, factori de creștere cât și alte fragmente biologice active sau derivați ai acestora. 25
Invenția asigură o compoziție microsferică care poate fi condiționată ca formulare gala de utilizat, cu posibilități de stocare bune, datorită stabilității sale crescute. 30
Sărurile sau grăsimile care sunt corespunzătoare pentru utilizarea în compozițiile conform prezentei invenții, in general. au punctul dc topire mai ridicai de 40 C. Ceara, conform prezentei invenții. 35 poale fi definită ca un amestec de natură organică, cu punct dc topire scăzut. solid la temperatura camerei și. în general, similar în compoziție eu grăsimile și uleiurile, cu excepția faptului că nu con- 40 ține gliccridc. Inele sunt hidrocarburi, altele sunt cstcri ai acizilor grași .și alcooli.. Acești lomptiși includ aci/n eimi cu IO la 24 atomi dc carbon, s.mirați viu ne salut ai i. alcoolii, edciii. s.iruiilc. civili mi i .in mio'Uii ale aoviHij 1.1 -m ni c b o ficați printre lipide. Cerurile sunt termoplastice, dar nu sunt polimeri înalți și nu sunt considerate din familia plasticelor. Proprietățile comune sunt respingerea apei, textura netedă, netoxicitatea, lipsa culorii sau mirosului neplăcut, sunt bune la administrarea internă și prezintă proprietăți dielectrice bune, sunt solubile în majoritatea solvenților organici și sunt insolubile în apă.
Majoritatea tipurilor sunt după cum urmează:
Naturale: care pot fi de origine.animală (ceară de albine, lanolină, ceară shellac sau ceară de insecte din China); de origine vegetală (carnaube, candelilla, bayberry. trestie de zahăr) sau de origine minerală (ceară de pământ sau fosile, cum ar fi ozocherita, cerasina sau cerurile petroliere, cum ar fi parafina microcristalină sau parafina în solzi). Grăsimile sau cerurile sintetice sunt: polimeri etilenici. esteri polioli eterici (carbowax. sorbitol). naftalene clorinale (halovvax) sau hidrocarburi de sinteză.
Grăsimea folosită, conform invenției de față, este un gliceril ester al acizilor grași superiori, cum ar fi acid stearic sau palmitic. Astfel dc esteri și amestecul de astfel de esteri sunt solizi la temperatura camerei și prezintă o structură cristalină. Untura și seul sunt astfel de exemple. Nu există diferență, din punct de vedere chimic. între o grăsime și un ulei, singura deosebire fiind aceea că grăsimile sunt solide la temperatura camerei, fală de uleiuri care sunt lichide. Termenul de grăsime, de obicei se referă la lrigIicuridc în mod specific, aici inclnzândii-se și termenul dc tipiile.
Grăsimea este preferabil compusă elin nii'iin. di- și in - g 11 ceri I esteri. cu lanț lung a acizilor grași, cu |() la 24 atomi dc carbon. di- sau o/-gliceridele sunt compuși predominant ilm vtcarali. p.ilmmm I,uneați. înmieați. Iniolciiați. olcați -o re/ dimii sui amestecuri ale acestor.:, ii'.iir.l pi111·.·’i.·Iv dc topire imn mau dc 5d (’ i.icc-.
tia fiind preferați). Gliceril tristearații sunt cei mai preferați. Suplimentar, sărurile lipofilice ale acizilor grași, cum ar fi stearatul de magneziu (și altele) sunt, de asemenea, potrivite scopului prezentei invenții.
Uleiul, grăsimea semisolidă sau derivatul acidului gras, conform prezentei invenții, sunt agenți care sunt solubili în grăsimea topită și care accelerează transformarea fizică a cristalului grăsimii dure, din forme mai puțin stabile la forme mai mult stabile la/sau în apropierea temperaturii camerei,- după ce grăsimea dură topită sau ceara au fost condiționate. Preferabil, uleiul sau grăsimea semisolidă poate include amestecuri de forme relativ pure de mono-, di- sau trt-gliceril esteri, ceea ce scurtează la mediu lungimea lanțului acizilor grași, adică la aproximativ lanțul cu 2 la 18 atomi de carbon.
Grăsimile semisolide se referă la esterii glicerinei. având puncte de topire la/ /sau în vecinătatea temperaturii camerei. Derivații acizilor grași includ acizii grași cu lungimea lanțului carbonic scurt sau mediu, alcoolii. ușierii, eterii, sărurile sau amestecuri ale acestora. Uleiurile gliceride și grăsimile semisolide sunt. în mod particular. corespunzătoare, deoarece sunt con st i tue nț i fiziologici ai corpului și. din acest motiv. Mint biocompalibili și biodegi aii.ibi li.
Micrusl'ciele. conform prezentei imeniii. Mint dispersate in lichidul acceptai din punct dc vedere farmaceutic sau fiziologie. în scopul obținerii unei eliberări inculc a compoziției pentru administrarea parenluralâ \ chiculantul poale fi un sistem tampon apos sau un sistem pe bază du uleiuri. Sistemul pc bază dc ulei poate li deriv al dc la sin sc animale sau vegetale mu p.-.iic o -mituim \ clacul.min prclcriili ιΐκΊ'.ι.ί Ιι,'ίικί.· m. m sau 7/7-gliueridu. iicmic ..ii. .inimi, .mi alu acestora. I n .n ' 11 ,-o - . u.π c c. ’iitmc uium i ca atare, fără un rest acid. Vehiculanți corespunzători pentru utilizarea în compozițiile, conform prezentei invenții, includ sistemele apoase, cum ar fi soluțiile tam5 pon, solvenți organici ca glicolii sau alcoolii și lichidele nemiscibile cu apa, cum ar fi uleiurile, depinzând de solubilitatea ingredientului activ ce urmează a fi administrat.
Proteinele, peptidele și polipeptidele active din punct de vedere biologic, corespunzătoare pentru a fi administrate în compozițiile conform prezentei invenții, includ hormoni de creștere, somatotropinele, fac15 tori de creștere și alte fragmente active biologic, precum și derivați ai acestora. Proteinele preferate includ pe cele ce aparțin hormonilor de creștere umani și proteinele bovine, ovine, equine, porcine, aviane 20 și se intenționează să cuprindă și pe cele ce sunt de origină sintetică, recombinate sau biosintetice. Suplimentar, metalele sau compușii metalici asociați proteinelor active din punct de vedere biologic, peptidelor și 25 polipeptidelor cât și sărurile acizilor grași, deriv ații, complecșii și agenții anlihidratanți sunt corespunzători pentru încorporarea în compozițiile conform invenției prezente.
Stabilizatorii, conservanții. agenții activi dc suprafață, sărurile, soluțiile tampon sau amestecuri ale acestora pol fi facultativ incluse in compozițiile conform prezentei invenții. Stabilizatorii preferați includ acidul dthklroacclic. acidul sorbic. sal ici lan 11 ida. .kidul boric. acidul benzoic și sărurile lor. mimul de sodiu și nitraml de sodiu. Cantitățile lolositc și corespunzătoare utilizării, conform prezentei invenții, merg de la 0.1 la 2ti'< . in procente greutate.
4() Agenții activi Je suprafață, corespunz.ăb'i utilizăm in compozițiile conform prezuntui im unțti. conțin macromolecule active biologic si sunt dc natură nciomcă. cum ar o po| io\il'u leu sorbitan iiioiioolcalul t 2< i ΐί,.Ίι ctovii.irci și bloc copolimcrn ctilcno - : :11o11 si !” >pileu· >\11Iu1111 i ’antmiliIc dc agenți activi de suprafață corespunzătoare utilizării, conform prezentei invenții, merg de la aproximativ 0,1% la aproximativ 10% în procente greutate.
In mod unic, s-a stabilit că, creșterea 5 concentrației hormonilor de creștere în sânge poate fi obținută pe perioade de timp extinse, cum s-a descoperit și faptul că se poate câștiga în greutate sau se ...
poate mări producția de lapte la anima- 10 lele producătoare de lapte, prin injectarea compoziției, conform prezentei invenții, într-un vehiculant corespunzător. Nivele ridicate în sânge de proteine, peptide și polipeptide active din punct de vedere 15 biologic, s-a observat, în general, și s-au asociat cu efecte benefice și/sau terapeutice. Efectele numite includ creșterea în greutate, creșterea vitezei de creștere, mărirea producției de lapte la animalele 20 producătoare de lapte, hrănirea tineretului animalelor tratate, îmbunătățirea dimensiunii musculatorii, îmbunătățirea eficienței de alimentare, scăderea grăsimii corpului și îmbunătățirea creșterii cărnii macre fa- 25 ță de carnea grasă. Menținerea nivelului ridicat sanguin este o indicație a eliberării în timp (încete) a ingredientului activ. Proprietățile, cum ar fi mărirea producției de lapte, vitezei de creștere. îmbuna- 30 lățirea eficienței de hrănire și mărirea conținutului de carne macră sunt. în general, conservate când se menține nivelul sanguin ridicat al ingredientului activ. Invenția include utilizarea compozițiilor 35 menționate la creșterea producției de lapte. la creșterea vitezei de creștere. îmbunătățirea activității de hrănire. mărirea conținutului de carne macră la animale, mărirea și menținerea nivelelor dc hor- 40 moni la concentrații mari în circuitul sanguin al animalelor.
O formă preferată a prc/.cniei invenții cuprinde incorporarea proteinei, peplidei sau polipcpiidei active dm punct de ve- 45 dcrc biologic in crăsimc sau ceară, res pectiv în microsferele confecționate din acestea, adică în ulei sau grăsime semisolidă sau care pot conține, facultativ, unul sau mai mulți excipienți din cei descriși anterior, urmânt ca aceștia să fie dispersați în vehiculant. Microsferele, preferabil microsferele grase, pot fi de până la 1,000 μ în diametru, ca dimensiunea medie în domeniul de la 25 la 300 μ preferată pentru administrarea parenterală, Microsferele, conținând până la aproximativ 70% proteină, peptidă sau polipeptidă, activă din punct de vedere biologic, prezintă eliberare susținută pentru perioade de timp depinzând de solubilitatea ingredientului activ cât și de natura cerii sau grăsimii, agentului activ de suprafață, tamponului și vehiculantului utilizați.
Prezenta invenție este, în sensul cel mai larg. înțeleasă ca o compoziție de eliberare în timp (încet), compoziție ce cuprinde un amestec de grăsime sau ceară sau amestec al acestora, o proteină activă din punct de vedere biologic, peptidă sau polipeptidă ca medicament și un ulei, grăsime semisolidă, derivat de acid gras sau amestecuri ale acestora, dispersate în vehiculantul acceptat din punct de vedere farmaceutic și farmacologic. Microsferele și particulele proteinice acoperite pot fi prezente în compozițiile cu eliberare în timp (retard). Compoziția poate fi proteină dizolvată în grăsime sau ceară, sau poate exista o interacțiune hidiOÎobică sau de legare a ingredientului activ la ceară sau grăsime. Pentru administrarea hormonului, compozițiile cuprind. în procente greutate, aproximativ de la I la 70C hormon de creștere, somatomedina. factor dc creștere sau fragment activ biologic, sau derivat al acestora, preferabil având dimensiunea medic a particulelor mai mică dc 20 μ. aproximativ de la 5 la 60'7 Ί preferabil aproximativ dc la 10 la 4SO grăsime, ceara sau amestec al acestora, apioximativ dc la I la 30C . preferabil dc Ic > la 26' < ulei, facultativ conținând piii.i la 'bad original
15% din excipienți, cum ar fi agenți activi de suprafață, stabilizatori, conservanți, săruri sau soluții tampon, sau amestecuri ale acestora într-o cantitate suficientă de lichid· vehiculam, acceptat 5 din punct de vedere farmaceutic și farmacologic, până la un total de 100%. Vehiculantul poate fi, de asemenea, o soluție apoasă tampon sau unul din sistemul uleios descris mai sus. 10
Pentru administrarea parenterală a hormonilor de creștere, cum ar fi hormonul de creștere bovin, microsferele conținând în procente grame greutate aproximativ de la 5 la 40% hormon solid și preferabil 15 având dimensiunea medie a particulelor mai mică de 20 μ, conținând până la aproximativ 20% excipienți descriși mai sus. aproximativ de la 40 la 95% grăsime sau ceară sau amestecurile acestora, sunt 20 cele mai preferate. De asemenea, cele care au dimensiunea medie a particulelor în domeniul de la 25 la 300 μ. au demonstrai eliberarea susținută a hormonului, precum și creșterea susținută a producției 25 de lapte la vacile de lapte, pe o perioadă de aproximativ două săptămâni, motiv pentru care sunt preferate. Aceste compoziții preferate au demonstrat creșterea producției de lapte care este comparabilă 30 cu aceea obținută prin injectarea zilnică a hormonului de creștere bovin.
Pentru administrarea compozițiilor conținând proteine solubile în apă. peplide sau polipeplide. cum ar fi hormonul de 35 creștere bovin, se preferă lichidele nemiscibile cu ap.i. mai preferate fiind uleiurile sau grăsimile lichide și alcoolii nemiscibili cu apa. precum și glicoln cât și amestecuri ale acestora. Vehiculanț11 sunt aleși 4(1 asllcl. incul sa acopere și sa disperseze amestecul dc microslcrc și. de asemenea, sa asigure o v isco/uate acceptabilă a amestecului 1111 ce i u b 11. ulili/and mxclc sanguine IIÎ.I*)i iidicuic ^.il și valori cehi- 45 libr.iic ale ' alunici Imb ml'ilm-hpoliiic si viscozitate corespunzătoare ca și criterii de selectare a lor.
Pe această bază, gliceridele acizilor grași și amestecuri ale acestora care sunt lichide la temperatura ambiantă includ uleiurile sintetice; uleiuri vegetale, cum ar fi uleiul de măsline, uleiul de semințe de susan, arahide, semințe de floarea soarelui, soia, se.mințe de bumbac, porumb, șofran, palmier, rapiță și cocos; uleiurile animale, cum ar fi uleiul de pește, uleiul de ficat de pește, cetaceum; sau fracțiuni derivate din acestea, precum și amestecuri ale acestora; având valori ale balanței hidrofilic-lipofilic în domeniul de la 1 la 5 și viscozități în domeniul de la 10 la 1000 cPs măsurate cu viscozimetrul Brookfield RTV.
Microsferele, conform prezentei invenții, pot fi preparate prin încorporarea ingredientului activ, având dimensiunea dorită a particulei și a altor excipienți cu o grăsime topită, ceară sau amestecuri ale acestora, amestecând uleiul, grăsimea semisolidă și/ /sau derivații acizilor grași și. apoi, formând microsferele amestecului rezultat prin o varietate de tehnici, cum ar fi emulsificarea sau atomizarea amestecului sau prin prelucrarea amestecului de ingredienți și grăsime topită, ceară sau amestecuri ale acestora pe cale mecanică și apoi răcirea, de exemplu utilizând un disc centrifug. Alternativ. amestecurile de ingredienți activi, excipienți. grăsimi, ceruri și amestecuri ale acestora cu uleiul, pot li răcite pentru a da o compoziție solidă care poate fi apoi prelucrată prin diferite procedee, cum ar fi măcinarea, sfărâmarea ele.
Amestecurile, conform prezentei invenții, corespunzătoare administrării prin injecții, sunt ușor dc preparat prin dispersarea proteinei. pcptidci sau polipcptidei. cxcipicnților. grăsimii, ceară sau amestecurile acestora. premim și uleiul iicuiru la temperaturi ridicate și diregi in vehicul.intui respectiv și .i|iui stipu-m r.icirn.
51ic:oskK'lc dm mmmmiic.i erăsimilor
cât și amestecurile lor sau amestecurile de grăsime și/sau ceruri, când se prepară prin pulverizarea sau atomizarea din masa fierbinte, formează particule a căror formă cristalină (bazată pe analiza DCS) 5 este forma alfa care este nestabilă. Grăsimile tari, cum ar fi tristearina sau tripalmitina, când sunt pulverizate prin atomizare, rețin forma cristalină alfa pentru multe luni atunci când sunt stocate la tem- 10 peratura camerei. Surprinzător, amestecurile de grăsimi tari cu grăsimile lichide, când sunt amestecate prin topire și apoi pulverizate prin atomizare pentru a forma particule sau microsfere, arată o transfor- 15 mare accelerată a cristalului alfa în cristal beta la temperatura camerei și prezintă stabilitate fizică marcat îmbunătățită câștigând, astfel, atribute excepționale pentru compozițiile destinate administrării 20 parenterale și acceptate din punct de vedere farmaceutic. Depinzând de amestec, transformarea este substanțial completă de la cale va ore la câteva zile. Compozițiile adecvate de grăsimi tari și grăsimi 25 lichide sunt după cum urmează: 99 la 70 părți grăsimi tari care sunt mono-. ilisau na-gliceril esteri cu acizi grași având lanț primar de hidrocarburi saturate cu lungimea de 10 la 22 atomi de carbon. 30 preferabil de la 14 la 18 atomi de carbon, și de la I la 30 părți ulei (uleiuri) care muu tli- s.iu m'-gliccril esteri cu acizi grași având lungimea lanțului liidrocarhonal de la 2 la 10 atomi de carbon. 35
Ca o consecință a transformării spontane accelerate a structurii cristaline a microsleielor fabricate cu grăsimi tari și lichide, cu sau (ură agcnli activi dc suprafață. atunci când sunt suspendate în 40 vehiculau' arată o creștere mai mică a visco/imțn c.ind sum stocate la temperanini unη··:.ι;ii.:, fata tic temperaturile cai c; i c . In, iimidcr. iiticin gliccndici I;.1 cu ./. urași caic au Inului iu Ji o· . ’.i· ‘ >1: ·.: ’ Ι.Ί in JlOlllI de t l'l >t >11.
sunt corespunzători, în mod particular, la excipienți farmaceutici pentru că ei sunt deosebit de biodegradabili și biocompatibili. Microsferele astfel produse, pentru a atinge transformarea rapidă de la forma cristalină alfa nestabilă la forma cristalină beta mult mai stabilă termodinamic, prezintă, de asemenea, următoarele proprietăți: pulberile au curgere bună, legare scăzută, tendință scăzută la aglomerare pe parcursul stocării. densitate crescută și rezistență mai mare pentru prelucrarea fizică. în continuare, aceste formulări de microsfere îmbu nătățite au aceeași utilitate, și anume pentru eliberarea susținută parenterală a proteinelor, peptidelor și polipeptidelor și pentru menținerea nivelelor ridicate în sânge în scopurile obținerii unei creșteri îmbunătățite în greutate și/sau măririi producției de lapte. în final, îmbunătățirea marcantă în manevrarea fizică și stabilitatea acestor microsfere face posibil să se prepare și să se condiționeze o formulare gate de utilizare, acceptată din punct de vedere comercial, cu excelente caracteristici de stocare.
în continuare, se poate urmări obținerea unei stabilități fizice a microsfeielor Î11 vehiculam de ulei neutru. Acest exemplu ilustrează un domeniu al compozițiilor microsterice care au fost stabilizate în mod marcam prin includerea în compoziția lor a două sau cincisprezece procente de uleiuri, grăsime scmisolidă sau amestecuri ale acestora. Stabilitatea fizică este măsurată prin suspendarea microsfeielor în vehiculam < nici tngliceridic neutru) și supunerea suspensiei la condiții de icsinre ;ișa încât să simulc/e stocarea în condiții dc mediu ambiant c.ild. Iic dc 3() ( . tic 38('.
In le-mil acestui exemplu, trei mame de microslcrc se suspendă în 7.5 ml ulei iripliccriJic neutru și se amestecă ușor (2. <> loi.'mm hi temperatura lîxală pană cc suspensia nu m.u curee I impui dc publicare c'te. ·!υ ’bicci. cv.ibi.il p.m.i .v -.uspciO.i
BAD ORIGINAL
IX nu mai curge. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3. Domeniile pentru timpii de gelificare sunt date, pe când timpul exact nu s-a putut observa (timpul este dat în ore). Fiecare lot, sursa, sau tip de grăsime 5 solidă a fost stabilizat în aceeași măsură mai mult, timpul de gelificare a fost dependent de alegerea grăsimii și de cantitatea și tipul uleiului sau grăsimii semisolide adăugate la compoziția microsferei. 10 Totuși, așa cum arată rezultatele, adăugaTimpul de j rea uleiului sau grăsimii semisolide mărește semnificativ timpul de gelificare pentru fiecare lot particular, sursă sau tip tip de grăsime solidă. Vârsta microsferelor este, de asemenea, prezentată în paranteze în tabelul 3 și constituie un parametru important al timpului de gelificare, deoarece transformarea cristalului din formele alfa m.ai puțin stabile la formele beta mai stabile este dependentă de timp.
fi care
Tabelul 3
| Grăsimea | Uleiul sau grăsimea semisolidă | Timpul de gelificare (ore) Vârsta microsferelor (zile) | ||
| 30 C | 38 C | |||
| GTS 1. a | fără | 1.5/1/ | ||
| b | fără | 6 - 24/14/ | 10 min/29/ | |
| C | I0G | ulei trigliceridic | 168/1/ | 6/15/ |
| d | 5% GDS | - | 6 - 24/21/ | |
| 2. a | fără | - | 7 iniii/l/ | |
| b | 1 OG | ulei trigliceridic | - | 1/1/ |
| c | l()G | ulei trigliceridic | - | 2/80/ |
| 3. a | fără | sub l/G | - | |
| b | fără | 1 3'6' | 7 min/39/ | |
| c | 2G | ulei trigliceridic | 2·3·' | - |
| d | 5G | ulei trigliceridic | 1 J/S | 12 min/22/ |
| U | IOG | ulei trigliceridic | 6 - 24, S/ | 1/29 |
| f | I5G | ulei trigliceridic | 24/1 | 1 |
| GDS | sub 2 I | 1 | ||
| li | 5 | < GDS | > 2 1 | ~ min/29/ |
| 1 | H | G GDS | 1.0' i | - |
| 1 | s | < iriacelin | S - 24· ί | 1.253/ |
| k | _ 1 | (îl )S și 1 OG ulei neutru | 8 - 24· 1 | |
| 4. a | 1 di ă | 1.6' i | ||
| b | H»', | ulei tiiglicendic | 25' 1 | 1 |
| 5. a | Iară | 6 - 2-^ 2 ί | ||
| b | HI ' | ulei 111 g 1 icci ui ie | peste ' | |
| 6 a | tară | 7 n;;:i ! | i. |
'hCI II Igi ICCI ldk
Claims (3)
1. Compoziții farmaceutice pentru administrare parenterală, caracterizate prin aceea că sunt constituite din 30...95 5 părți grăsime sau ceară sau amestecul lor, 2...70 părți proteină, peptidă sau polipeptidă activă și 1...30 părți ulei neutru, grăsime semisolidă, derivat de acid gras sau amestecurile lor, părțile fiind pro- 10 centuale.
2. Compoziții farmaceutice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că proteina biologic activă este de natură bovină, porcină sau ovină sau este un hormon de creștere.
3. Compoziții farmaceutice, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că uleiul neutru este triglicerol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/502,382 US5213810A (en) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO106191B1 true RO106191B1 (ro) | 1993-03-31 |
Family
ID=23997559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO147010A RO106191B1 (ro) | 1990-03-30 | 1991-02-27 | Compozitii farmaceutice pentru administrare parenterala la animale |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5213810A (ro) |
| EP (1) | EP0448930B1 (ro) |
| JP (1) | JP2966564B2 (ro) |
| KR (1) | KR0159778B1 (ro) |
| CN (1) | CN1063941C (ro) |
| AR (1) | AR248085A1 (ro) |
| AT (1) | ATE106240T1 (ro) |
| AU (1) | AU641994B2 (ro) |
| BG (1) | BG60850B1 (ro) |
| CA (1) | CA2039491C (ro) |
| CZ (1) | CZ283053B6 (ro) |
| DE (1) | DE69102176T2 (ro) |
| DK (1) | DK0448930T3 (ro) |
| ES (1) | ES2054380T3 (ro) |
| FI (1) | FI101676B1 (ro) |
| HK (1) | HK1000004A1 (ro) |
| HU (1) | HU219584B (ro) |
| IE (1) | IE65970B1 (ro) |
| IL (1) | IL97145A (ro) |
| MX (1) | MX172602B (ro) |
| NO (1) | NO300717B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ237509A (ro) |
| PL (1) | PL167692B1 (ro) |
| PT (1) | PT97160B (ro) |
| RO (1) | RO106191B1 (ro) |
| RU (1) | RU2011377C1 (ro) |
| SK (1) | SK279461B6 (ro) |
| YU (1) | YU47650B (ro) |
| ZA (1) | ZA912398B (ro) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE134873T1 (de) * | 1991-07-23 | 1996-03-15 | American Cyanamid Co | Stabile zusammensetzungen für parenterale verabrechung und ihre verwendung |
| US5599660A (en) * | 1993-01-19 | 1997-02-04 | Pharmacia Biotech Inc. | Method and preparation for sequential delivery of wax-embedded, inactivated biological and chemical reagents |
| AU6029694A (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-15 | Pharmacia P-L Biochemicals, Inc. | Storage and delivery of purified protein reagents with carrier wax |
| US6083430A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| PT750854E (pt) * | 1995-06-29 | 2002-04-29 | Nestle Sa | Processo para a encapsulacao de um material de nucleo com um polimero por tratamento a alta pressao |
| EP1028712B1 (en) | 1997-09-19 | 2005-01-12 | Shire Laboratories Inc. | Solid solution beadlet |
| AU2002300572B2 (en) * | 1997-09-19 | 2004-11-25 | Shire Laboratories, Inc. | Solid Solution Beadlet |
| US6117452A (en) * | 1998-08-12 | 2000-09-12 | Fuisz Technologies Ltd. | Fatty ester combinations |
| US8663692B1 (en) * | 1999-05-07 | 2014-03-04 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
| AU4917900A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
| YU86001A (sh) * | 1999-06-07 | 2004-07-15 | Altana Pharma Ag. | Novi preparat i oblik, u kojem se daje lek, koji sadrži aktivno jedinjenje labilno prema kiselini |
| IES990700A2 (en) * | 1999-08-18 | 2001-08-22 | Kinerton Ltd | Process to make a sustained release formulation |
| DE60027334T2 (de) * | 1999-08-18 | 2007-03-29 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. | Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe in der ein Peptid mit einem Polymer komplexiert ist |
| CA2407154A1 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Verion, Inc | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| DE60125176T3 (de) * | 2000-06-26 | 2015-07-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Verbesserte Verfahren zum Hinzufügen mehrfach gesättigter Fettsäuren in Milch |
| US6541030B2 (en) | 2000-09-27 | 2003-04-01 | Verion Inc. | Instant water dissolvable encapsulate and process |
| DK1197207T3 (da) * | 2000-10-10 | 2008-08-04 | Wyeth Corp | Stabile sammensætninger til parenteral indgivelse |
| FR2852843B1 (fr) | 2003-03-24 | 2008-05-23 | Karim Ioualalen | Systeme galenique permettant le masquage du gout |
| EP1694304A2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-30 | Pfizer Products Inc. | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| CN1889931A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法 |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| JP2007513147A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法 |
| CA2547597A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US8221809B2 (en) * | 2006-06-22 | 2012-07-17 | Martek Biosciences Corporation | Encapsulated labile compound compositions and methods of making the same |
| PT2359808E (pt) | 2006-08-09 | 2013-08-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão |
| ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| EP2341905B2 (en) | 2008-09-04 | 2023-09-13 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
| JP5494957B2 (ja) | 2009-06-11 | 2014-05-21 | 株式会社リコー | 静電荷像現像用トナー、現像剤、画像形成方法及び画像形成装置 |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9364549B2 (en) * | 2011-11-30 | 2016-06-14 | Andreas Voigt | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| WO2014191523A2 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Therakine Biodelivery Gmbh | Hydrophilic microparticles, drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| KR102650751B1 (ko) | 2015-06-03 | 2024-03-22 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 임플란트 배치 및 제거 시스템들 |
| CN109310743A (zh) | 2016-05-16 | 2019-02-05 | 因塔西亚制药公司 | 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| AU2018206539A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-07-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| EP3927715A4 (en) * | 2019-02-21 | 2023-03-01 | Chromadex, Inc. | Use of nicotinamide riboside, nicotinic acid riboside, reduced nicotinyl riboside compounds, and nicotinyl riboside compound derivatives in formulations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3147187A (en) * | 1962-09-10 | 1964-09-01 | Don Hall Lab | Sustained release pharmaceutical |
| CH637297A5 (fr) * | 1978-12-05 | 1983-07-29 | Nestle Sa | Microbille comprenant un microorganisme et son procede de fabrication. |
| JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4666839A (en) * | 1982-12-01 | 1987-05-19 | Amgen | Methods and materials for obtaining microbial expression of polypeptides including bovine prolactin |
| US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
| US4603044A (en) * | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4568536A (en) * | 1985-02-08 | 1986-02-04 | Ethicon, Inc. | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
| US4755387A (en) * | 1985-03-21 | 1988-07-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic particles |
| DE3527356A1 (de) * | 1985-07-31 | 1987-02-05 | Degussa | Verfahren zur verbesserung der fruchtbarkeit von haustieren |
| SE462894B (sv) * | 1985-10-28 | 1990-09-17 | Biogram Ab | Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| US4911928A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
-
1990
- 1990-03-30 US US07/502,382 patent/US5213810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-21 ES ES91100650T patent/ES2054380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 AT AT91100650T patent/ATE106240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 EP EP91100650A patent/EP0448930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 DK DK91100650.0T patent/DK0448930T3/da active
- 1991-01-21 DE DE69102176T patent/DE69102176T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-04 IL IL9714591A patent/IL97145A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 MX MX024617A patent/MX172602B/es unknown
- 1991-02-26 BG BG93923A patent/BG60850B1/bg unknown
- 1991-02-27 RO RO147010A patent/RO106191B1/ro unknown
- 1991-02-28 CN CN91101315A patent/CN1063941C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 NZ NZ237509A patent/NZ237509A/xx unknown
- 1991-03-25 RU SU914894793A patent/RU2011377C1/ru active
- 1991-03-25 SK SK791-91A patent/SK279461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 CZ CS91791A patent/CZ283053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NO NO911228A patent/NO300717B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 JP JP3085921A patent/JP2966564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 PT PT97160A patent/PT97160B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-27 AR AR91319349A patent/AR248085A1/es active
- 1991-03-28 ZA ZA912398A patent/ZA912398B/xx unknown
- 1991-03-28 IE IE104191A patent/IE65970B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 AU AU73972/91A patent/AU641994B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 PL PL91289657A patent/PL167692B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CA CA002039491A patent/CA2039491C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 FI FI911531A patent/FI101676B1/fi active
- 1991-03-29 KR KR1019910005051A patent/KR0159778B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-29 HU HU054/91A patent/HU219584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 YU YU57091A patent/YU47650B/sh unknown
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101512A patent/HK1000004A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO106191B1 (ro) | Compozitii farmaceutice pentru administrare parenterala la animale | |
| HK1000004B (en) | Stable compositions for parenteral administration and method of making same | |
| JP3756512B2 (ja) | 徐放性タンパク質製剤 | |
| JP2571790B2 (ja) | 非経口投与のための組成物及びその使用 | |
| US20040191305A1 (en) | Methods for formulating stabilized insulin compositions | |
| JPS63258425A (ja) | 徐放性生長ホルモン組成物 | |
| HU196714B (en) | Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin | |
| JPS6245538A (ja) | 注射用半固体製剤 | |
| KR100221031B1 (ko) | 생물학적으로 활성 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드를 함유하는 이식재 조성물 및 그의 제조 방법 | |
| US4977140A (en) | Injectable sustained release formulation | |
| JPS6251624A (ja) | 注射用徐放性製剤 | |
| AU783240B2 (en) | A somatotropin composition with improved syringeability | |
| EP0314421A1 (en) | Somatotropin formulations | |
| DE69513635T2 (de) | Wässrige zubereitung mit verzögerter wirkstofffreigabe | |
| JPS60126217A (ja) | 長期徐放性製剤 | |
| US5106631A (en) | Cheese production | |
| GB2638176A (en) | A method of preparing a suspension of an undenatured type II collagen and product of same | |
| CN101548936A (zh) | 一种护肤组合物及其制备方法 |