PL167692B1 - Method of obtaining a composition for parental administration - Google Patents
Method of obtaining a composition for parental administrationInfo
- Publication number
- PL167692B1 PL167692B1 PL91289657A PL28965791A PL167692B1 PL 167692 B1 PL167692 B1 PL 167692B1 PL 91289657 A PL91289657 A PL 91289657A PL 28965791 A PL28965791 A PL 28965791A PL 167692 B1 PL167692 B1 PL 167692B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fat
- oil
- mixture
- microspheres
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 50
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 24
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 17
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 17
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 17
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- -1 sematomedins Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241001553290 Euphorbia antisyphilitica Species 0.000 description 1
- 101150018112 GTS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012174 chinese wax Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000022041 growing teratoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009828 non-uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000975 salicylanilide Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kompozycji w postaci mikrokuleczek do podawania pozajelito- wego, który obejmuje etap wytwarzania mieszanki stopionego tluszczu lub wosku lub ich mieszaniny i biologicznie aktywnego bialka, peptydu lub polipeptydu i etap rozpylania tej mieszanki z wytworzeniem mikrokuleczek, znamienny tym, ze miesza sie w stanie stopionym 30 - 95% wagowych tluszczu o temperaturze topnienia powyzej 40°C lub o lancuchu C 1 0 - 2 2 lub wosku lub ich mieszaniny i 2 - 70% biologicznie aktywnego bialka, peptydu lub polipeptydu, przy czym przed rozpylaniem do mieszanki dodaje sie 1 - 30% oleju lub pólmiekkiego tluszczu o temperaturze topnienia równej lub bliskiej temperaturze pokojowej, lub ich mieszaniny, rozpyla sie wytworzona mieszanke, po czym wytworzona kompozycje mikrokuleczek zawiesza sie w farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnym cieklym nosniku. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji do podawania pozajelitowego.
Ze środkami farmaceutycznymi o spowolnionym uwalnianiu, zawierającymi biologicznie aktywne makrocząsteczki, związane są szczególne problemy, wynikające z wielkości i złożonej budowy makrocząsteczek, zwłaszcza białek. Substancje te są podatne na zmianę chemiczną i strukturalną w czasie mieszania z farmaceutycznymi zarobkami, dalszej obróbki i przechowywania. Niedostateczna trwałość pod względem chemicznym środków farmaceutycznych wynikająca z nieodwracalnej zmiany struktury i/lub interakcji z zarobkami może prowadzić do powstania kompozycji, które są nieaktywne lub nie powodują oczekiwanego poziomu odpowiedzi biologicznej.
Problemy innej kategorii związane są z fizyczną trwałością środków farmaceutycznych. Oczywistym przykładem jest ścieranie się tabletek lub wszczepów podczas procesu obróbki, pakowania lub przechowywania. Innym przykładem jest fizyczne rozdzielanie się kremu, pasty lub żelu na części składowe, które może prowadzić do niejednorodnego rozkładu składnika aktywnego jak również do zmiany konsystencji. Konsekwencją takiego fizycznego pogorszenia środka może być utrata cech, które decydują o łatwości jego stosowania i niemożliwość ustalenia sposobu dawkowania środka. Mniej oczywiste zmiany fizyczne w środkach farmaceutycznych obejmują różne zmiany krystalicznej lub mikroskopowej struktury zarobek. Tego typu zmiany mogą prowadzić do znacznych zmian w uwalnianiu składników aktywnych i oczywiście zmiany fizycznej trwałości postaci użytkowych środków farmaceutycznych, zarówno do podawania doustnego jak i pozajelitowego. Stanowią one największy problem w przypadku preparatów o spowolnionym uwalnianiu. Środki takie bezwarunkowo muszą utrzymywać charakterystykę uwalniania w czasie całego procesu produkcji i później w stosunkowo długim okresie przechowywania. Trwałość fizyczna obejmuje zarówno stałość cech fizycznych, takich jak twardość, sypkość lub lepkość i stałość charakterystyki farmakologicznej.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 837 381 znana jest kompozycja tłuszczu lub wosku lub ich mieszaniny i biologicznie aktywnego białka, peptydu lub polipeptydu, w postaci mikrokułeczek, nadająca się do podawania pozajelitowego. Opisane jest jej wykorzystanie do spowalniania uwalniania białka, peptydu lub polipeptydu oraz sposób zwiększania i utrzymywania podwyższonego poziomu hormonu wzrostu we krwi zwierząt, którym podaje się taką
167 692 3 kompozycję w przedłużonym okresie. Stosowanie tej kompozycji powoduje zwiększenie przyrostu wagi zwierząt i zwiększenie produkcji mleka u zwierząt mlecznych.
Mikrokuleczki większości tłuszczów i mieszanin tłuszczów i/lub wosków, wytwarzane przez rozpylanie gorącego stopu, mają głównie nietrwałą postać krystaliczną a, jak stwierdzono na podstawie analizy DSC. Twarde tłuszcze, takie jak tristearynian i tripalmitynian, tak rozpylane, zachowują postać krystaliczną przez wiele miesięcy podczas przechowywania w typowej temperaturze pokojowej. Nieoczekiwanie okazało się, że mieszaniny twardych tłuszczów z tłuszczami ciekłymi stopione i rozpylane tworzą mikrokuleczki, które wykazują przyspieszoną transformację kryształów a w β w temperaturze pokojowej, wykazują znacznie lepszą trwałość fizyczną i w konsekwencji uzyskują wyjątkowo dobre cechy do zastosowania w kompozycji do podawania pozajelitowego. W zależności od mieszaniny, transformacja zachodzi zasadniczo całkowicie w ciągu od kilku godzin do kilku dni. Odpowiednie są następujące kompozycje twardych i ciekłych tłuszczów: 70-99 części tłuszczów twardych, które stanowią mono-, di- lub triglicerydy kwasów tłuszczowych, głównie o nasyconych łańcuchach węglowodorowych o długości 10-22 atomów węgla, korzystnie 14-18 atomów węgla oraz 1-30 części oleju(ów), którymi są mono- di- lub triglicerydy kwasów tłuszczowych z łańcuchami węglowodorowymi, korzystnie o 2 - 10 atomach węgla, ciekłymi w temperaturze pokojowej.
Konsekwencją przyspieszonej samorzutnej transformacji struktury krystalicznej mikrokuleczek wytworzonych z twardych i ciekłych tłuszczów, jest o wiele wolniejszy wzrost lepkości zawiesiny tych mikrokuleczek w nośniku podczas przechowywania w typowej temperaturze pokojowej lub w typowych temperaturach w lodówce. Ciekłe w temperaturze pokojowej glicerydy tłuszczowych o łańcuchach C2-C12 nadają się szczególnie na zarobki farmaceutyczne, ponieważ wykazują wyjątkową zgodność biologiczną i ulegają biodegradacji. Mikrokuleczki wytwarzane sposobem według wynalazku, w których zachodzi szybka transformacja nietrwałej postaci krystalicznej a w termodynamicznie bardziej trwałą postać krystaliczną β, wykazują następujące właściwości: proszki wykazują dobrą sypkość, niską kleistość, słabą tendencję do aglomeracji podczas przechowywania, zwiększoną gęstość i większą twardość podczas fizycznej obróbki.
Celem wynalazku jest opracowanie nowego sposobu wytwarzania trwałych kompozycji do podawania pozajelitowego, w postaci mikrokuleczek („microsphere), które nadają się bezpośrednio do stosowania i są trwałe podczas przechowywania.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nieoczekiwanie trwałe kompozycje w postaci mikrokuleczek do podawania pozalelitowego. Kompozycje zawierają 30 - 95% wagowych tłuszczu lub wosku lub ich mieszaniny, 2-70% wagowych biologicznie aktywnego białka, peptydu lub polipeptydu i 1 - 30% oleju lub półmiękkiego tłuszczu o temperaturze topnienia równej lub zbliżonej do temperatury pokojowej lub ich mieszanin.
Nieoczekiwanie okazało się, że dodanie oleju, półmiękkiego tłuszczu i/lub pochodnej kwasu tłuszczowego do mieszaniny tłuszczów i/lub wosków i biologicznie aktywnego białka, peptydu lub polipeptydu, przed etapem wytwarzania kuleczek („prilling) prowadzi do przyspieszonej transformacji struktury α-krystalicznej w postaci β. Ponieważ postać β jest o wiele trwalsza, środki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują zwiększoną trwałość. Jest to nieoczekiwany efekt, zważywszy, że znane było dodawanie pewnych olejów jako nośników w takich kompozycjach po etapie wytwarzania kuleczek, ale nie prowadziło to do przyspieszonej transformacji krystalicznej.
Ulepszone mikrokulkowe kompozycje są użyteczne do pozajelitowego dostarczania białek, peptydów i polipeptydów i do utrzymywania podwyższonego ich poziomu we krwi w celu poprawy przyrostu wagi i/lub zwiększonej produkcji mleka.
Kompozycje wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie odpowiednie do pozajelitowego podawania zwierzętom.
Biologicznie aktywne białka, peptydy lub polipeptydy, obejmują hormony wzrostu, sematomedyny, czynniki wzrostu i inne biologicznie aktywne fragmenty lub ich pochodne.
Kompozycja w postaci mikrokuleczek wytwarzana sposobem według wynalazku, może być pakowana jako środek gotowy do użycia o dobrej trwałości podczas przechowywania.
Woski i tłuszcze, które nadają się do stosowania w sposobie według wynalazku, na ogół mają temperatury topnienia powyżej 40°C. Nadające się woski można określić jak w The Condensed
167 692
Chemical Dictionary, Hawley, wyd. XI, jako niskotopliwą mieszaninę organiczną lub związek o wysokim ciężarze cząsteczkowym, stałe w temperaturze pokojowej i zwykle o składzie podobnym do składu tłuszczów i olejów, z tą różnicą, że nie zawierają glicerydów. Niektóre woski są węglowodorami, inne są estrami kwasów tłuszczowych i alkoholi. Związki te obejmują nasycone lub nienasycone, długołańcuchowe kwasy tłuszczowe C10-C 24, alkohole, estry, sole, etery lub ich mieszaniny. Zalicza się je do lipidów. Woski są termoplastyczne, ale, ponieważ nie są wysokocząsteczkowymi polimerami, nie zalicza się ich do tworzyw sztucznych. Zwykle charakteryzuje je hydrofobowość, gładka tekstura, nietoksyczność, brak niedopuszczalnego zapachu i koloru. Są łatwopalne i mają dobre własności dielektryczne. Są rozpuszczalne w większości rozpuszczalników organicznych i nierozpuszczalne w wodzie.
Poniżej przedstawiono główne typy wosków:
I. Naturalne.
1. Zwierzęce (pszczeli, lanolina, szelak, wosk chiński).
2. Roślinne (Karnauba, wosk z drzew Pedilanthes Ravoinis lub Euphorbia antisyphilitica, wosk mirtowy, wosk z trzciny cukrowej).
3. Mineralne.
a) ozokeryt lub woski ziemne (ozokeryt, cerezyna, wosk montana),
b) woski naftowe (parafina, wosk mikrokrystaliczny) (gacz parafinowy lub para fina w łuskach).
II. Syntetyczne.
1. Polimery etylenowe i poliolowe etero-estry („Carbowax“, sorbitol).
2. Chlorowane naftaleny („Halowax“).
3. Węglowodory z syntezy Fischera-Tropscha.
Tłuszcze stosowane w sposobie według wynalazku można określić jak w „The Condensed Chemical Dictionary“, wyd. XI, jako estry gliceryny i wyższych kwasów tłuszczowych, takich jak stearynowy i palmitynowy. Takie estry i ich mieszaniny są stałe w temperaturze pokojowej i mają strukturę krystaliczną. Przykładem jest smalec i łój. Między tłuszczem i olejem nie ma żadnej chemicznej różnicy, jedyna różnica polega na tym, że tłuszcze w temperaturze pokojowej są stałe, a oleje ciekłe. Określenie „tłuszcz zwykle dotyczy triglicerydów, podczas gdy „Iipid“ obejmuje wszystkie.
Tłuszcz, korzystnie, składa się z mono-, di- lub triglicerydów długołańcuchowych kwasów tłuszczowych C 10-C 24. Estry te obejmują głównie stearyniany, palmityniany, lauryniany, linolany, linoleniany, oleiniany lub ich mieszaniny, przy czym najkorzystniejsze są te o temperaturach topnienia powyżej 50°C. Najkorzystniejszym tłuszczem jest tristearynian gliceryny. Ponadto odpowiednie są także lipofilowe sole kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian magnezu itp.
Olej lub półmiękki tłuszcz stosowane w sposobie według wynalazku, są środkami, które są rozpuszczalne w stopionych twardych tłuszczach i które przyspieszają fizyczną transformację kryształów twardego tłuszczu z postaci mniej trwałej w bardziej trwałą w temperaturze równej lub bliskiej pokojowej po utworzeniu kuleczek stopionego twardego tłuszczu lub wosku.
Olej lub półmiękki tłuszcz może obejmować mieszaniny lub stosunkowo czyste postacie mono-, di- lub triglicerydów kwasów tłuszczowych o łańcuchach średniej długości, tj. C2-C18. Półmiękkie tłuszcze obejmują estry glicerynowe o temperaturze topnienia równej lub bliskiej temperaturze pokojowej. Szczególnie odpowiednie są oleje glicerydowe i półmiękkie tłuszcze, ponieważ są one fizjologicznymi składnikami ciała, są zgodne pod względem biologicznym i ulegają biodegradacji.
Mikrokuleczki dysperguje się w farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnej cieczy, aby otrzymać kompozycję o spowolnionym uwalnianiu do podawania pozajelitowego. Nośnikiem może być wodny układ buforowy lub układ olejowy. Układ olejowy może być pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego lub może być syntetyczny. Korzystne nośniki obejmują obojętne ciekłe mono-, di- lub triglicerydy lub ich mieszaniny. Obojętny olej nie zawiera żadnego resztkowego kwasu. Odpowiednie nośniki obejmują wodne układy, takie jak buforowane roztwory soli i rozpuszczalniki organiczne, takie jak glikole i alkohole i ciecze niemieszające się z wodą, takie jak oleje, które wybiera się w zależności od rozpuszczalności składnika aktywnego.
167 692
Biologicznie aktywne białka, peptydy i połipeptydy, które można podawać w kompozycjach otrzymanych sposobem według wynalazku, obejmują hormony wzrostu, somatomedyny, czynniki wzrostu i inne biologicznie aktywne fragmenty i ich pochodne. Korzystne białka obejmują hormon wzrostu bydlęcy, owczy, koński, świński, ptasi i ludzki, zarówno naturalne jak i syntetyczne, rekombinantowe lub biosyntetyczne. Ponadto, do takiej kompozycji można wprowadzać metale lub związki metali związane z biologicznie aktywnymi białkami, peptydami i polipeptydami, jak również sole z kwasami, pochodne i kompleksy oraz środki odwadniające.
Ewentualnie można też włączyć stabilizatory, środki konserwujące, środki powierzchniowo czynne, sole, bufory lub ich mieszaniny. Korzystne stabilizatory obejmują kwas dehydrooctowy, salicylanilid, kwas sorbowy, kwas borowy, benzoesowy i ich sole; azotyn i azotan sodu. W razie potrzeby ilość tych materiałów w takiej kompozycji może być w zakresie od około 0,1% do 2% wagowych.
Korzystne środki powierzchniowo czynne, które można stosować w kompozycji wytwarzanej sposobem według wynalazku zawierającej biologicznie aktywne makrocząsteczki, mają charakter niejonowy i obejmują polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu (20 moli tlenku etylenu) i kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu. Odpowiednia ilość środków powierzchniowo czynnych jest w zakresie 0,1%- 10% wagowych.
Okazało się, że przez wstrzykiwanie zwierzętom kompozycji wytwarzanej sposobem -według wynalazku w odpowiednim nośniku, można uzyskać zwiększony poziom hormonów we krwi i utrzymać go przez dłuższy czas, jak również można zwiększyć przyrost wagi i produkcję mleka u zwierząt mlecznych. Zwykle obserwuje się podwyższony poziom biologicznie aktywnych białek, peptydów i polipeptydów we krwi i związane z tym korzystne i/lub lecznicze efekty. Te efekty obejmują przyrost wagi, zwiększoną szybkość wzrostu, zwiększoną produkcję mleka u zwierząt mlecznych i związaną z tym zwiększoną dostępność mleka karmionym przez matkę oseskom zwierzęcym, poprawioną wielkość mięśni, lepszą przyswajalność paszy, zmniejszoną ilość tłuszczu i lepszy stosunek chudego mięsa do tłuszczu. Utrzymywanie podwyższonego poziomu aktywnych substancji we krwi wskazuje na spowolnione ich uwalnianie. Wymienione efekty związane są ze zwiększonym poziomem i utrzymywaniem się takiego poziomu składnika aktywnego.
W korzystnym rozwiązaniu sposobu według wynalazku, biologicznie aktywne białko, peptyd lub polipeptyd wprowadza się do mikrokuleczek tłuszczu lub wosku i oleju lub półmiękkiego tłuszczu, który może ewentualnie także zawierać niektóre lub wszystkie zarobki opisane powyżej, po czym mikrokuleczki dysperguje się w nośniku. Mikrokuleczki, korzystnie mikrokuleczki tłuszczu, mogą mieć średnicę do 1000 pm i korzystną dla podawania pozajelitowego średnią wagowo wielkość w zakresie 25 pm do 300pm. Mikrokuleczki zawierające do około 70% biologicznie aktywnego białka, peptydu lub polipeptydu wykazują spowolnione uwalniania w różnych okresach czasu, w zależności od rozpuszczalnika składnika aktywnego i charakteru stosowanego wosku lub tłuszczu, środka powierzchniowo czynnego, buforu i nośnika.
Wynalazek, w najszerszym zakresie, obejmuje sposób wytwarzania kompozycji o przedłużonym działaniu, zawierającej mieszaninę tłuszczu i/lub wosku, biologicznie aktywnego białka, peptydu lub polipeptydu i oleju, półmiękkiego tłuszczu lub ich mieszanin, zdyspergowanych w farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnym nośniku. Kompozycja hormonalna zawiera 2-70% wagowych hormonu wzrostu, sematomedyny, czynnika wzrostu lub ich biologicznie aktywnego fragmentu lub pochodnej, korzystnie o średniej wagowo wielkości cząstek poniżej 20pm; 30-95%, korzystnie do 60%, a zwłaszcza do 48% tłuszczu, wosku lub ich mieszaniny; 1 - 30%, a korzystnie 5 - 20% oleju; ewentualnie zawiera do około 15% zarobek takich jak środki powierzchniowo czynne, stabilizatory, środki konserwujące, sole lub bufory lub ich mieszaniny z wystarczającą ilością farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnego ciekłego nośnika w ilości uzupełniającej do 100%. Nośnikiem jest wodny buforowany układ lub układ olejowy opisany powyżej.
W przypadku, gdy kompozycja jest przeznaczona do pozajelitowego podawania hormonów wzrostu, takich jak bydlęcy hormon wzrostu, mikrokuleczki zawierające około 5 - 40% wagowych stałego hormonu, korzystnie o średniej wagowo wielkości cząstek poniżej 20pm, do około 20% innych zarobek opisanych powyżej w około 40% z 95% tłuszczu lub wosku lub ich mieszaniny, o średniej wagowo wielkości cząstek 25 - 30pm, wykazują przedłużone uwalnianie hormonu i wywo6
167 692 łują przedłużony wzrost produkcji mleka u krów mlecznych przez około 2 tygodnie. Takie korzystne kompozycje prowadzą do zwiększonej produkcji mleka, która jest porównywalna z uzyskaną przez codzienne wstrzykiwanie bydlęcego hormonu wzrostu.
Do podawania kompozycji zawierających rozpuszczalne w wodzie białka, peptydy lub polipeptydy, takie jak bydlęcy hormon wzrostu, korzystnie stosuje się ciecze niemieszające się z wodą, najkorzystniej oleje lub ciekłe tłuszcze i niemieszające się z wodą alkohole i glikole i ich mieszaniny. Nośniki dobiera się tak, aby dyspergowały i powlekały mieszaninę mikrokuleczek, a także by dawały dopuszczalną lepkość mieszaniny do iniekcji, przyjmując jako kryterium wyboru wartość HLB (równowaga hydrofilowo-lipofilowa) i lepkość.
Na tej podstawie okazało się, że jako nośniki dla kompozycji wytwarzanych sposobem według wynalazku nadają się glicerydy kwasów tłuszczowych i ich mieszanki, które są ciekłe w temperaturze otoczenia, obejmujące oleje syntetyczne; oleje roślinne takie jak oliwa, olej sezamowy, olej z orzeszków ziemnych, słonecznikowy, sojowy, bawełniany, kukurydziany, szafranowy, palmowy, rzepakowy i kokosowy; oleje zwierzęce takie jak olej rybi, tran rybi, olej spermacetowy, lub frakcje z tych olejów i ich mieszaniny, których wartość HLB jest w zakresie 1- 5, a lepkość, mierzona wiskozymetrem Brookfielda RTV z wrzecionem nr 1, jest w zakresie 10- 1000mPa · s.
Sposobem według wynalazku mikrokuleczki wytwarza się przez wprowadzenie składnika aktywnego, o żądanej wielkości cząstek, i innych zarobek do stopionego tłuszczu, wosku lub ich mieszanin, domieszanie oleju lub półmiękkiego tłuszczu i utworzenie mikrokuleczek uzyskanej mieszaniny różnymi metodami, takimi jak emulgowanie lub rozpylanie (lub „prilling“) mieszaniny lub przez mechaniczną obróbkę mieszaniny składników i stopionego tłuszczu, wosku lub ich mieszaniny i oziębienie, z wykorzystaniem np. tarczy wirowej.
Mieszaniny nadające się do iniekcji łatwo przygotowuje się przez zdyspergowanie białka, peptydu lub polipeptydu, zarobek, tłuszczu, wosku lub ich mieszanin i oleju w podwyższonej temperaturze bezpośrednio w nośniku i oziębienie.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami.
Przykłady I-VII. Fizyczna trwałość mikrokuleczek w obojętnym nośniku olejowym.
Przykłady te przedstawiają kompozycje w postaci mikrokuleczek, które są wyraźnie stabilizowane przez włączenie do kompozycji 2- 15% olejów, półmiękkiego tłuszczu lub ich mieszaniny. Fizyczną stabilizację mierzy się przez zawieszenie mikrokuleczek w obojętnym oleju triglicerydowym jako nośniku i umieszczenie zawiesiny w warunkach symulujących przechowywanie jej w temperaturze 30°C lub 38°C. W teście tym, wytwarza się zawiesinę 3 mg mikrokuleczek w 7,5 ml obojętnego oleju triglicerynowego, po czym zawiesinę powoli wiruje się (12-6 obrotów na minutę) w ustalonej temperaturze, aż do momentu, gdy zawiesina przestaje być płynna. Czas żelowania jest przybliżonym czasem, po upływie którego zawiesina traci płynność. Wyniki są podane poniżej w tabeli 1. Gdy nie zauważono dokładnego czasu żelowania, podano zakresy czasu. Czas jest podany w godzinach, jeśli nie zaznaczono inaczej.
Myglyol 812 oznacza trigliceryd kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha pierwszorzędowego C8 (kwasu kaprylowego) i C10 (kwasu kaprynowego).
Triacetin oznacza trioctan gliceryny.
Twarde tłuszcze z danej serii, danego źródła, bądź danego typu nie były stabilizowane w tym samym zakresie: czas żelowania zależał raczej od wyboru twardego tłuszczu oraz ilości i typu oleju lub tłuszczu półmiękkiego dodanego do kompozycji. Jednak, jak wykazują, wyniki, dodatek oleju lub półmiękkiego tłuszczu znacznie zwiększa czas żelowania dla każdej poszczególnej partii, typu lub tłuszczu z każdego źródła.
W tabeli w nawiasach podano także wiek mikrokuleczek, który jest istotny dla określenia czasu żelowania, ponieważ transformacja krystaliczna z mniej trwałej postaci α w trwalszą postać βzależy od czasu.
167 692
Tabela 1
Czas żelowania, godziny Olej Wiek mikrokuleczek (dni)
Tłuszcz lub półmiękki tłuszcz _ w 30°C w 38°C
GTS1
| I. | a | brak | 1.5(1) | |
| b | brak | 6-24(14) | 10 min.(29) | |
| c | 10% Miglyoftrt” | >168(1) | 6(15) | |
| d | 5% GDS | 6-24(21) | ||
| II | a | brak | 7 min.(l) | |
| b | 10% Miglyol 812R | 1(1) | ||
| c | 10% Miglyol 812R | 2(80) | ||
| III | a | brak | <1(1) | |
| b | brak | 1,3(6) | 7 min.(39) | |
| c | 20% Miglyol 812R | 2(8) | ||
| d | 5% Miglyol 812R | 1,3(8) | 12 min.(22) | |
| e | 10% Miglyol 8 12R | 6-24(8) | 1(29) | |
| f | 15% Miglyol 812R | 24(1) | ||
| g | 2% GDS | <2(1) | ||
| h | 5% GDS | 3(21) | 7 min.(39) | |
| i | 10% GDS | 1,3(1) | ||
| j | 5% Triacetin | 8-24(1) | 1,25(8) | |
| k | 2% GDS i 10%’Miglyol 812R | 8-24(1) | ||
| IV | a | brak | 1,6(1) | |
| b | 10% Miglyol 812R | 24(1) | ||
| V | a | brak | 6-24(21) | |
| b | 10% Miglyol 812R | >>168(1) | ||
| VI | a | brak | 5 min.(l) | |
| b | 10% Miglyol 812R | 6-24(1) | ||
| GDS | .3 | |||
| VII | a | brak | 1,1(120) | |
| b | 10% Miglyol 812R | 2(0) |
w przypadkach I - V stosowano różne partie GTS firmy Huls of America, o nazwie handlowej Dynasan 118. W przykładzie VI stosowano materiał firmy Pfaltz and Bauer.
2 Miglyol 812Rjest obojętnym olejem trigjicerydowym firmy Huls of America.
3 Źródło materiału: Gattefosse, nazwa handlowa Gelucire 64/02.
Przykład VIII. Wytwarza się niestabilizowane i stabilizowane mikrokuleczki z tristearynianem gliceryny (GTS) o następującym składzie:
Niestabilizowane mikrokuleczki:
28% bydlęca somatotropina 2% benzoesan sodu 0,14% Pluronic F68R1 70% tristearynian gliceryny
Stabilizowane mikrokuleczki:
28% bydlęca somatotropina 2% benzoesan sodu 0,14% Pluronic F68R
63% tristearynian gliceryny 7% Miglyol 812R
Pluronic F68Rjest blokowym kopolimerem tlenku etylenu i tlenku propylenu firmy BASF.
Obie kompozycje mikrokuleczek zawiesza się w takiej samej ilości obojętnego olejowego nośnika i przechowuje się w 25°C lub w 4°C. Okresowo, pobiera się próbki z tych kompozycji i pozostawia się je do ogrzania do temperatury pokojowej (22-25°C), po czym mierzy się lepkość (wiskozymetr Brookfielda T wrzeciono C, 100 obr./min.). Wyniki przedstawione w tabeli 2 wykazują, że w typowych warunkach przechowywania lepkość kompozycji stabilizowanej znacznie wolniej wzrasta z upływem czasu.
167 692
Tabela 2
Porównanie lepkości niestabilizowanej i stabilizowanej kompozycji mikrokulkowej z GTS
| Czas | Lepkość (mPA · s) w 25°C | |||
| Przechowywano w 25°C | Przechowywano w 4°C | |||
| Niestabiliz. | Stabiliz. | Niestabiliz. | Stabiliz. | |
| 0 | 66 | 66 | 66 | 66 |
| 1 dzień | 452 | - | 168 | - |
| 5 dni | 2300 | - | 159 | - |
| 1 tydzień | 7300 | 119 | 159 | 70 |
| 2 tygodnie | - | 195 | 159 | 71 |
| 4 tygodnie | - | 442 | - | 79 |
| 8 tygodni | - | 1971 | 164 | 82 |
| 13 tygodni | - | 2629 | 270 | 74 |
| 26 tygodni | - | 2629 | 624 | 70 |
| 39 tygodni | - | 5280 | 741 | 71 |
Przykład IX. Porównanie i analiza produkcji mleka.
Wytwarza się mikrokuleczki o takim samym składzie jak niestabilizowane i stabilizowane mikrokuleczki w przykładzie VIII i bada się ich działanie u krów mlecznych oceniając wydajność otrzymywanego mleka.
W celu przygotowania do iniekcji mikrokuleczki zawiesza się w obojętnym oleju triglicerydowym Miglyol812. W przykładzie tym po dwóch dwutygodniowych okresach iniekcji zmienia się podawane kompozycje (metoda „cross over“). Metoda taka polega na tym, że grupa krówB otrzymuje niestabilizowaną kompozycję przez pierwsze 4 tygodnie na drodze iniekcji na początku 1 i 3 tygodnia. Na początku 5,7 i 9 tygodnia krowom tym wstrzykuje się stabilizowaną kompozycję. Grupa krówC otrzymuje stabilizowaną kompozycję na początku 1 i 3 tygodnia, następnie na początku 5, 7 i 9 tygodnia niestabilizowaną. Wyniki tego doświadczenia są przedstawione w tabeli 3. Statystyczne porównanie tych dwóch kompozycji przeprowadza się przez oznaczenie średniej różnicy w odpowiedzi określonej jako różnica pomiędzy średnią produkcją mleka otrzymanego od każdej krowy, której podano niestabilizowaną kompozycję, a średnią produkcję mleka od krowy, której podano kompozycję stabilizowaną. Do analizy statystycznej nie włączono produkcji mleka w 5 i 6 tygodniu, ponieważ w tym okresie mogłaby zajść interakcja między dwiema kompozycjami. Średnia różnica wynosi -0,9±4,7% i nie jest statystycznie istotna p>0,05. Stąd wniosek, że produkcja mleka przy podawaniu tych dwóch kompozycji jest prawie taka sama.
Tabela 3
Porównanie i analiza produkcji mleka: kompozycja niestabilizowana i kompozycja stabilizowana o spowolnionym uwalnianiu
| Wzrost procentowy produkcji mleka | |||||||
| Dwutygodniowe okresy | Krowa | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Kompozycja 1 | Kompozycja 2 | Różnica* | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1 | 18,5 | 24,2 | 24,6 | 15,5 | 15,4 | 5,9 | |
| 2 | 12,4 | 15,3 | 7,3 | 9,7 | 6,3 | 5,9 | |
| 3 | 5,6 | 14,3 | 13,8 | 9,9 | 9,8 | 0,2 | |
| 4 | 6,4 | 2,7 | 12,9 | 7,3 | 12,2 | -5,2 | |
| Grupa B | 5 | 0,9 | 4,5 | 12,8 | 7,9 | 8,1 | -5,3 |
| 6 | -4,5 | 8,3 | 8,1 | 8,0 | 13,9 | -9,0 | |
| 7 | 8,5 | 31,9 | 33,4 | 21,7 | 24,4 | -2,9 | |
| 8 | 4,7 | 10,9 | 4,5 | 7,9 | 9,9 | -1,1 | |
| 9 | 7,4 | 16,7 | 16,4 | 14,3 | 14,3 | -2,3 | |
| 10 | 18,5 | 19,2 | 23,5 | 21,3 | 22,3 | -3,0 |
167 692 cd. tab. 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1 | -6,9 | 5,3 | 12,3 | 3,5 | 6,2 | 5,7 | |
| 2 | 4,0 | 6,5 | -3,2 | 3,0 | 6,2 | -1,2 | |
| 3 | 3,1 | 4,6 | 8,2 | 7,1 | 8,7 | 4,0 | |
| 4 | 4,3 | 10,5 | 15,4 | 9,9 | 12,3 | 3,7 | |
| Grupa C | 5 | 2,9 | 15,4 | 19,5 | 16,9 | 11,7 | 5,2 |
| 6 | 4,9 | 4,8 | 9,8 | -6,9 | -13,0 | -7,4 | |
| 7 | 2,9 | 4,9 | 7,7 | 2,5 | -3,1 | -4,2 | |
| 8 | 7,7 | 11,7 | 12,7 | 9,1 | 11,9 | 1,6 | |
| 9 | 9,9 | 14,1 | 18,1 | 6,0 | 6,3 | -5,8 | |
| 10 | 13,3 | 20,4 | 23,1 | 13,5 | 15,6 | -2,6 |
Średnia różnica -0,9
Standardowe odchylenie + /- 4,7 * Różnica dla każdej krowy między średnią produkcją mleka przy podawaniu kompozycji 1 (niestabilizowanej) w 1 i 2-gim dwutygodniowym okresie grupi B lub w 4 i 5-tym dwutygodniowym okresie grupie C, a średnią produkcją mleka przy podawaniu kompozycji 2 (stabilizowanej) w 4 i 5 dwutygodniowym okresie grupie B lub w 1 i 2 dwutygodniowym okresie grupie C. Dzięki zastosowaniu metody „cross over“ na początku trzeciego okresu dwutygodniowego, doświadczenie zostało zrównoważone pod względem kolejności podawania. W analizie statystycznej nie uwzględniono trzeciego dwutygodniowego okresu, aby zmniejszyć możliwość przeniesienia wyniku jednego postępowania na następny. Średnia różnica odzwierciedla różnicę odpowiedzi wywołanych przez te dwie kompozycje.
Przykład X.
1. Suszenie rozpryskowe somatropiny wołowej.
Somatotropinę wołową (BST) rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie (około 10% roztwór) i następnie dodaje się roztwór benzoesanu sodu (0,35 g 20% roztworu na gram BST) i roztwór Pluronic F68 (0,05 g 10%o roztworu na gram BST). Roztwór filtruje się przy zastosowaniu aparatu do filtrowania ciśnieniowego ze stosem filtrów obejmujących 0,2 i 0,45 pm filtry membranowe i 1,:2 pm filtr wstępny ze szkła.
Powyższy roztwór BST suszy się przez rozpryskiwanie w mini suszarce rozpryskowej typu Buchi model 190. Roztworem BST zasila się suszarkę rozpryskową za pomocą pompy perystaltycznej. Warunki dla suszarki rozpryskowej są następujące:
temperatura wlotowa 130-155°C temperatura wylotowa 65 - 70°C szybkość dostarczania roztworu około 10 ml/min
2. Wytwarzanie mikrokuleczek.
Stopioną zawiesinę wysuszonego rozpryskowo BST wytwarza się przez wmieszanie wysuszonego rozpryskowo proszku do uprzednio stopionego tristearynianu gliceryny (GTS) z Miglyolem 812 w stosunku GTS do Miglycolu wynoszącym 9:1 uzyskując jednorodną zawiesinę. Stosunek wagowy rozpryskowo wysuszonego proszku BST do mieszaniny tłuszcz/olej wynosi 1:2,55 (28% białka BST). Mikrokuleczki wytwarza się ze stopionej zawiesiny przez rozpylanie. Do rozpylenia stopionej zawiesiny stosuje się dyszę rozpyłową typu powietrze/ciecz (Spraying Systems Inc., zawierającą kołpak do cieczy nr 2850, kołpak do powietrza nr 64, typ syfonowy). Dysza, czasza zasilająca i linia zasilania utrzymywane są w temperaturze 80°C przy pomocy płaszcza z gorącego powietrza. Ciekłą zawiesinę rozpyla się do obudowanej wieży rozpylającej (około 1,2 m wysokości i 0,6 m średnicy).
Mikrokuleczki wytworzone podczas oziębienia w wieży stopionych kuleczek zbiera się w oddzielaczu cyklonowym przy wylocie z wieży rozpylającej. Mikrokuleczki przesiewa się aby usunąć mikrokuleczki większe niż 180 pm.
3. Wytwarzanie preparatu do iniekcji.
Mikrokuleczki o nominalnym obciążeniu 28% łączy się z nośnikiem olejowym Miglyolem 812 w stosunku 1 część wagowa mikrokuleczek na 3 części objętościowe nośnika olejowego.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kompozycji w postaci mikrokułeczek do podawania pozajelitowego, który obejmuje etap wytwarzania mieszanki stopionego tłuszczu łub wosku lub ich mieszaniny i biologicznie aktywnego białka, peptydu lub polipeptydu i etap rozpylania tej mieszanki z wytwoizeniem mikrokułeczek, znamienny tym, że miesza się w stanie stopionym 30-95% wagowych tłuszczu o temperaturze topnienia powyżej 40°C lub o łańcuchu C10-22 lub wosku lub ich mieszaniny i 2 - 70% biologicznie aktywnego białka, peptydu lub polipeptydu, przy czym przed rozpylaniem do mieszanki dodaje się 1 - 30% oleju lub półmiękkiego tłuszczu o temperaturze topnienia równej lub bliskiej temperaturze pokojowej, lub ich mieszaniny, rozpyla się wytworzoną mieszankę, po czym wytworzoną kompozycję mikrokułeczek zawiesza się w farmaceutycznie i farmakologicznie dopuszczalnym ciekłym nośniku.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako biologicznie aktywne białko stosuje się bydlęcy, świński lub ptasi hormon wzrostu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako półmiękki tłuszcz stosuje się 5-20% obojętnego oleju triglicerydowego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/502,382 US5213810A (en) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL289657A1 PL289657A1 (en) | 1992-01-13 |
| PL167692B1 true PL167692B1 (en) | 1995-10-31 |
Family
ID=23997559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289657A PL167692B1 (en) | 1990-03-30 | 1991-03-28 | Method of obtaining a composition for parental administration |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5213810A (pl) |
| EP (1) | EP0448930B1 (pl) |
| JP (1) | JP2966564B2 (pl) |
| KR (1) | KR0159778B1 (pl) |
| CN (1) | CN1063941C (pl) |
| AR (1) | AR248085A1 (pl) |
| AT (1) | ATE106240T1 (pl) |
| AU (1) | AU641994B2 (pl) |
| BG (1) | BG60850B1 (pl) |
| CA (1) | CA2039491C (pl) |
| CZ (1) | CZ283053B6 (pl) |
| DE (1) | DE69102176T2 (pl) |
| DK (1) | DK0448930T3 (pl) |
| ES (1) | ES2054380T3 (pl) |
| FI (1) | FI101676B (pl) |
| HK (1) | HK1000004A1 (pl) |
| HU (1) | HU219584B (pl) |
| IE (1) | IE65970B1 (pl) |
| IL (1) | IL97145A (pl) |
| MX (1) | MX172602B (pl) |
| NO (1) | NO300717B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ237509A (pl) |
| PL (1) | PL167692B1 (pl) |
| PT (1) | PT97160B (pl) |
| RO (1) | RO106191B1 (pl) |
| RU (1) | RU2011377C1 (pl) |
| SK (1) | SK279461B6 (pl) |
| YU (1) | YU47650B (pl) |
| ZA (1) | ZA912398B (pl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0525307B1 (en) * | 1991-07-23 | 1996-03-06 | American Cyanamid Company | Stable compositions for parenteral administration and their use |
| AU6029694A (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-15 | Pharmacia P-L Biochemicals, Inc. | Storage and delivery of purified protein reagents with carrier wax |
| US5599660A (en) * | 1993-01-19 | 1997-02-04 | Pharmacia Biotech Inc. | Method and preparation for sequential delivery of wax-embedded, inactivated biological and chemical reagents |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| US6083430A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom |
| AU9496798A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Shire Laboratories, Inc. | Solid solution beadlet |
| AU2002300572B2 (en) * | 1997-09-19 | 2004-11-25 | Shire Laboratories, Inc. | Solid Solution Beadlet |
| US6117452A (en) * | 1998-08-12 | 2000-09-12 | Fuisz Technologies Ltd. | Fatty ester combinations |
| CA2369594A1 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
| KR20020011985A (ko) * | 1999-05-07 | 2002-02-09 | 파르마솔 게엠베하 | 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법 |
| PT1187601E (pt) * | 1999-06-07 | 2005-11-30 | Altana Pharma Ag | Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido |
| WO2001080831A2 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Verion Inc. | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| DE60125176T3 (de) * | 2000-06-26 | 2015-07-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Verbesserte Verfahren zum Hinzufügen mehrfach gesättigter Fettsäuren in Milch |
| CA2423484A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Verion Inc. | Instant water dissolvable encapsulate and process |
| ES2304371T3 (es) * | 2000-10-10 | 2008-10-16 | Wyeth Holdings Corporation | Composiciones estables para administracion parenteral. |
| FR2852843B1 (fr) | 2003-03-24 | 2008-05-23 | Karim Ioualalen | Systeme galenique permettant le masquage du gout |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| AU2004294813A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
| BRPI0417348A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-03-13 | Pfizer Prod Inc | processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo |
| BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| RU2006119453A (ru) * | 2003-12-04 | 2007-12-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US8221809B2 (en) * | 2006-06-22 | 2012-07-17 | Martek Biosciences Corporation | Encapsulated labile compound compositions and methods of making the same |
| DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
| ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| EP3685837A1 (en) * | 2008-09-04 | 2020-07-29 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
| JP5494957B2 (ja) | 2009-06-11 | 2014-05-21 | 株式会社リコー | 静電荷像現像用トナー、現像剤、画像形成方法及び画像形成装置 |
| CN107638562B (zh) | 2009-09-28 | 2022-12-02 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9364549B2 (en) * | 2011-11-30 | 2016-06-14 | Andreas Voigt | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| US20160151286A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-06-02 | Therakine Biodelivery Gmbh | Hydrophilic Microparticles, Drug-Delivery Material, Method For Manufacturing Thereof And Methods For Delivery of A Drug-Delivery Composition |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| BR112018073511A2 (pt) | 2016-05-16 | 2019-03-26 | Intarcia Therapeutics, Inc. | polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
| MX2021010043A (es) * | 2019-02-21 | 2022-07-19 | Chromadex Inc | Uso de nicotinamida ribósido, ácido nicotinico ribósido, compuestos de nicotinil ribósido reducido y derivados de compuestos de nicotinil ribósido en formulaciones. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3147187A (en) * | 1962-09-10 | 1964-09-01 | Don Hall Lab | Sustained release pharmaceutical |
| CH637297A5 (fr) * | 1978-12-05 | 1983-07-29 | Nestle Sa | Microbille comprenant un microorganisme et son procede de fabrication. |
| JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4666839A (en) * | 1982-12-01 | 1987-05-19 | Amgen | Methods and materials for obtaining microbial expression of polypeptides including bovine prolactin |
| US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
| US4603044A (en) * | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4568536A (en) * | 1985-02-08 | 1986-02-04 | Ethicon, Inc. | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
| US4755387A (en) * | 1985-03-21 | 1988-07-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic particles |
| DE3527356A1 (de) * | 1985-07-31 | 1987-02-05 | Degussa | Verfahren zur verbesserung der fruchtbarkeit von haustieren |
| SE462894B (sv) * | 1985-10-28 | 1990-09-17 | Biogram Ab | Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| US4911928A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
-
1990
- 1990-03-30 US US07/502,382 patent/US5213810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-21 ES ES91100650T patent/ES2054380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 EP EP91100650A patent/EP0448930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 AT AT91100650T patent/ATE106240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 DE DE69102176T patent/DE69102176T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 DK DK91100650.0T patent/DK0448930T3/da active
- 1991-02-04 IL IL9714591A patent/IL97145A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 MX MX024617A patent/MX172602B/es unknown
- 1991-02-26 BG BG93923A patent/BG60850B1/bg unknown
- 1991-02-27 RO RO147010A patent/RO106191B1/ro unknown
- 1991-02-28 CN CN91101315A patent/CN1063941C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 NZ NZ237509A patent/NZ237509A/xx unknown
- 1991-03-25 RU SU914894793A patent/RU2011377C1/ru active
- 1991-03-25 CZ CS91791A patent/CZ283053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 SK SK791-91A patent/SK279461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NO NO911228A patent/NO300717B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 JP JP3085921A patent/JP2966564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 AR AR91319349A patent/AR248085A1/es active
- 1991-03-27 PT PT97160A patent/PT97160B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-28 AU AU73972/91A patent/AU641994B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 ZA ZA912398A patent/ZA912398B/xx unknown
- 1991-03-28 PL PL91289657A patent/PL167692B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CA CA002039491A patent/CA2039491C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 IE IE104191A patent/IE65970B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 FI FI911531A patent/FI101676B/fi active
- 1991-03-29 YU YU57091A patent/YU47650B/sh unknown
- 1991-03-29 HU HU054/91A patent/HU219584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 KR KR1019910005051A patent/KR0159778B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101512A patent/HK1000004A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL167692B1 (en) | Method of obtaining a composition for parental administration | |
| US4837381A (en) | Compositions for parenteral administration and their use | |
| JP2571790B2 (ja) | 非経口投与のための組成物及びその使用 | |
| SI9300468A (en) | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds | |
| JP5773651B2 (ja) | 内部固形コア中に成長ホルモンを含有する固形脂質マイクロカプセル | |
| CZ20014338A3 (cs) | Implantovatelné gelové kompozice a způsob výroby | |
| CA2529475C (en) | Medicament sustained-release particles and method for preparing the same | |
| CN100594894C (zh) | 含类视色素的软明胶胶囊用新型配制剂 | |
| AU2004251456B2 (en) | Use of ethanol as plasticizer for preparing subcutaneous implants containing thermolabile active principles dispersed in a PLGA matrix | |
| KR100965017B1 (ko) | 플레우로무틸린 유도체를 함유하는 미소구체 | |
| IE74398B1 (en) | Implant compositions containing a biologically active protein peptide or polypeptide | |
| US20030021844A1 (en) | Immediate-release oral pellet comprising polyglycolysed glycerides, and manufacturing process | |
| JPH0720422B2 (ja) | ビタミン含有反芻動物用飼料添加剤 | |
| Traub-Hoffmann et al. | Spray congealed solid lipid microparticles as a sustained release delivery system for Gonadorelin [6-D-Phe]: Production, optimization and in vitro release behavior | |
| JP2000095676A (ja) | ビタミンｂ１２含有ソフトカプセル剤 | |
| CN106456704A (zh) | 兽药组合物和其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100328 |