ES2304371T3 - Composiciones estables para administracion parenteral. - Google Patents
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Abstract
Composición de microesferas constituida por de 1% a 50% en peso de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por LL-F28249alfa-lambda, un derivado de 23-oxo o 23-imino de un compuesto LL-F28249alfa-lambda, un compuesto de milbemicina y un compuesto de avermectina; de 50% a 99% en peso de una grasa, cera o mezcla de los mismos con un punto de fusión superior a 40ºC y de 0 a 10% en peso de uno o más compuestos antioxidantes.
Description
Composiciones estables para administración
parenteral.
La helmintiasis es una enfermedad extendida que
afecta a muchos animales y es responsable de pérdidas económicas
significativas en todo el mundo. Entre los helmintos encontrados más
frecuentemente está el grupo de gusanos denominados nemátodos. Los
nemátodos se encuentran en aparato digestivo, corazón, pulmones,
vasos sanguíneos y otros tejidos del cuerpo de los animales y son
la causa principal de anemia, pérdida de peso y malnutrición en los
animales infectados. Producen daños graves a las paredes y tejidos
de los órganos en los que residen y, si no son tratados, pueden
producir la muerte de los animales infectados.
Los nemátodos hallados más frecuentemente que
son agentes infectantes de rumiantes incluyen Haemonchus y
Ostertagla hallados generalmente en el cuajar; Cooperia,
Trichostrongylus y Nematodirus hallados generalmente en el aparato
digestivo y Dictyocaulus hallado en los pulmones. En los animales no
rumiantes los nemátodos importantes incluyen Toxocara y Ancylostoma
en el intestino y Dirofilaria en el corazón de perros; Ascaris en el
intestino de los cerdos; Ascaridia y Heterakis en el intestino de
las aves de corral; y grandes y pequeñas anguilas en los equinos.
El tratamiento de los animales para prevenir la infestación de los
mismos por los nemátodos anteriores o para reducir o controlar la
proliferación de estos agentes infectantes en los animales es así un
objetivo importante.
Las macromoléculas tales como los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
derivados 23-oxo y 23-imino de los
compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
compuestos de milbemicina y los compuestos de avermectina son
útiles para la prevención y el tratamiento de infecciones e
infestaciones producidas por helmintos, nemátodos, acáridos y
artrópodos endo- y ectoparásitos cuando se administran por vía
parenteral a animales de sangre caliente. Las composiciones
parenterales se esterilizan antes de la administración a un animal.
La radiación gama es un proceso de esterilización eficaz para
eliminar contaminantes microbianos. Sin embargo, determinadas
moléculas tales como los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
derivados 23-oxo y 23-imino de los
compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, los
compuestos de milbemicina y los compuestos de avermectina degradan y
pierden mucha de su actividad biológica cuando se irradian. Esta
respuesta destructiva y degradadora a la radiación gamma impide la
utilización de la radiación gamma como medio para esterilizar
determinas composiciones que contienen macromoléculas.
Se han preparado formulaciones para
administración parenteral a animales de sangre caliente que
contienen dichas macromoléculas utilizando antioxidantes para
proteger las macromoléculas de la degradación durante la
irradiación, por ejemplo, según la patente australiana nº 651229 y
la patente europea nº 525307.
Resulta deseable disponer de formulaciones para
administración parenteral a los animales de sangre caliente que
liberen la macromolécula activa lentamente durante un periodo de
tiempo para mantener un nivel deseable y eficaz del fármaco en el
torrente sanguíneo de un animal de sangre caliente. Los documentos
AU 651229 y EP 525307 dan a conocer formulaciones que incluyen
tanto una grasa relativamente dura y/o la cera como un aceite,
grasa semiblanda y/o
un derivado de ácido graso que es soluble en la grasa dura/cera y ayuda a la transformación física de la grasa dura/cera.
un derivado de ácido graso que es soluble en la grasa dura/cera y ayuda a la transformación física de la grasa dura/cera.
La presente invención se refiere a composiciones
estables de microesferas que pueden ser esterilizadas por
irradiación para administración parenteral. Las composiciones están
constituidas por 50% a 99% en peso de una grasa, una cera o una
mezcla de las mismas con un punto de fusión superior a 40ºC, 1% al
50% de un compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
derivado de 23-oxo o 23-imino de un
compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
compuesto de milbemicina o un compuesto de avermectina y de 0 a 10%
de un antioxidante.
Las composiciones en microesferas de la presente
invención no contienen un aceite, grasa semiblanda ni/o derivado de
ácido graso tal como se utiliza en el documento EP 525307.
Sorprendentemente se ha descubierto que las
composiciones de microesferas de la invención pueden esterilizarse
mediante radiación gamma sin degradación de su actividad biológica.
Asimismo de manera inesperada, las composiciones en microesferas
pueden conseguir un efecto de liberación lenta eficaz de los
macrólidos insolubles en agua complejos.
La invención proporciona también un
procedimiento para introducir y mantener concentraciones en sangre
de un compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
derivado 23-oxo o 23-imino de un
compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
compuesto de milbemicina o un compuesto de avermectina de animales
de sangre caliente durante un periodo prolongado de tiempo; y un
procedimiento para la prevención o el tratamiento de infecciones e
infestaciones producidas por helmintos, nemátodos, acáridos y
artrópodos endo y ectoparásitos en animales de sangre caliente.
La figura 1 ilustra y compara la cinética de
liberación de una formulación de la invención y una formulación no
comprendida dentro del alcance de la invención.
Un aspecto importante de la presente invención
lo constituyen las composiciones en microesferas estables de
liberación lenta que comprenden un compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
derivado de 23-oxo o 23-imino de un
compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
compuesto de milbemicina o un compuesto de avermectina, disuelto en
una grasa, una cera o una mezcla de los mismos que tiene un punto de
fusión superior a 40ºC, y preferentemente superior a 50ºC. Estas
composiciones en microesferas pueden esterilizarse por radiación
gamma sin degradación significativa. Las composiciones en
microesferas de la presente invención son adecuadas para
administración parenteral por dispersión en un vehículo líquido
farmacéutica y farmacológicamente aceptable.
Las composiciones en microesferas estables
preferidas de la invención comprenden del 75% al 95% en peso de una
grasa, una cera o una mezcla de las mismas. Preferentemente
contienen del 5 al 25% de un ingrediente activo seleccionado de
entre el grupo constituido por un compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
derivado 23-oxo o 23-imino de un
compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
compuesto de milbemicina o un compuesto de avermectina.
Preferentemente contienen del 0,01 al 1% de un antioxidante.
Los compuestos denominados
LL-F28249\alpha-\lambda son (en
conjunto) cepas procedentes del caldo de cultivo de fermentación de
la subespecie noncyanoyenus del microorganismo
Streptomyces cyaneogriseus, depositadas en el NRRL con el
registro de depósito nº 15773. El procedimiento para
la preparación de
LL-F28249\alpha-\lambda se da a
conocer en la patente US nº 5.106.994 y su continuación, la patente
US nº 5.169.956.
Los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda están
representados por la fórmula estructural siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla I, a continuación, identifica los
significados de las variables A, B, C y R1-6 para
cada compuesto de esta fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados 23-oxo y
23-imino de los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, útiles
en la presente invención, se dan a conocer en la patente US nº
4.916.154. Los compuestos preferidos para su utilización en la
presente invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
Las ceras y grasas que son adecuadas en las
composiciones de la presente invención generalmente tienen puntos
de fusión superiores a 40ºC, preferentemente superiores a 50ºC.
El término "cera" tal como se utiliza en la
presente memoria se define como se publica en The Condensed
Chemical Dictionary de Hawley, undécima edición, como una
mezcla orgánica de bajo punto de fusión o un compuesto de alto peso
molecular, sólido a temperatura y generalmente de composición
similar a las grasas y aceites con la excepción de que no contiene
ningún glicérido. Algunos son hidrocarburos; otros son ésteres de
ácidos grasos y alcoholes. Estos compuestos incluyen ácidos grasos
C_{10}-C_{24}, alcoholes, ésteres, sales, éteres
o mezclas de los mismos de cadena larga saturados o insaturados.
Están clasificados entre los lípidos. Las ceras son termoplásticas,
pero dado que no son polímeros de alto peso molecular, no se
consideran dentro de la familia de los plásticos. Las propiedades
habituales de estas ceras incluyen la repulsión al agua; textura
suave; inocuidad y libertad de olor inaceptable y color. Son
combustibles y presentan buenas propiedades bioeléctricas. Son
solubles en la mayoría de los disolventes orgánicos y son insolubles
en agua. Los tipos principales son los siguientes:
- 1.
- Animal (cera de abejas, lanolina, cera goma laca, cera de insectos chinos)
- 2.
- Vegetal (carnauba, candelilla, mirica cerifera, azúcar de caña)
- 3.
- Mineral
- (a)
- Ceras fósiles o de tierras (ozocerita, ceresina, montana)
- (b)
- ceras de petróleo (parafina, microcristalina) (cera suelta o en escamas)
- 1.
- Polímeros etilénicos y poliol éter-ésteres ("Carbowax")
- 2.
- Naftalenos clorados ("Halowax")
- 3.
- Hidrocarburo de tipo síntesis Fischer-Tropsch.
El término "grasa" tal como se utiliza en
la presente memoria se define como aparece publicado en The
Condensed Chemical Dictionary de Hawley, undécima edición, como
éster glicerílico de ácidos grasos superiores tales como el
esteárico y el palmítico. Dichos ésteres y sus mezclas son sólidos a
temperaturas ambiente y presentan estructura cristalina. Son
ejemplos el sebo y la manteca. El término "grasa" se refiere
normalmente a triglicéridos específicamente, mientras que
"lípido" incluye todos.
La grasa está compuesta preferentemente por
ésteres de triglicérido de ácidos grasos
C_{12}-C_{22} de cadena larga tales como
estearatos, palmitatos, lauratos, miristatos, araquidatos y
behenatos y mezclas de los mismos; los que tienen puntos de fusión
superiores a 50ºC son los más preferidos. El triestearato de
glicerilo es la grasa más preferida en la puesta en práctica de la
presente invención. Además, son también adecuadas las sales
lipofílicas de ácidos grasos tales como el estearato de magnesio y
similares.
Un antioxidante adecuado en la puesta en
práctica de la presente invención incluye cualquiera de los
antioxidantes conocidos en la técnica adecuado para estabilizar las
macromoléculas de la presente invención. Un antioxidante preferido
es el BHT (hidroxitolueno butilado).
Las composiciones en microesferas de la
invención pueden esterilizarse con radiación gamma y mantener el
periodo de conservación sin pérdida significativa de actividad
biológica.
Las microesferas estables de la invención se
dispersan en una solución acuosa farmacéutica y farmacológicamente
aceptable para obtener una composición de liberación lenta para
administración parenteral.
Los excipientes tales como tensioactivos, sales,
tampones o mezclas de los mismos pueden incluirse en el vehículo de
la invención. Las cantidades de dichos excipientes adecuados para su
utilización en la invención están comprendidas en el intervalo
entre 0,1% y 20% en peso. Preferentemente, un derivado de celulosa
tal como la hidroxipropilmetilcelulosa comprende del 1 al 5% en
peso y una sal inorgánica, por ejemplo, NaCl, comprende entre el 0,1
y el 2% en peso del vehículo.
Las concentraciones en sangre de los compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda,
derivados 23-oxo y 23-imino de los
compuestos de
LL-F28249\alpha-\lambda, de los
compuestos milbemicina y de los compuestos de avermectina pueden
obtenerse y mantenerse durante periodos prolongados inyectando a los
animales con las composiciones de la invención en un vehículo
adecuado. Sorprendentemente, los antibióticos macrólidos insolubles
en agua pueden liberarse con eficacia de la formulación de
microesferas para un efecto de liberación lenta.
Las concentraciones en sangre mantenidas de los
compuestos activos están asociadas a la protección o al tratamiento
de los animales de sangre caliente contra las infecciones e
infestación por helmintos, nemátodos, acáridos y artrópodos endo- y
ectoparásitos. El mantenimiento de las concentraciones en sangre es
un índice de la liberación lenta del ingrediente activo. La
invención incluye la utilización de las composiciones en la presente
memoria para introducir y mantener concentraciones de compuestos
LL-F28249\alpha-\lambda, de los
derivados 23-oxo y 23-imino de
LL-F28249\alpha-\lambda,
compuestos de milbemicina y compuestos de avermectina en la
corriente sanguínea de los animales.
Cuando se administran por vía parenteral, los
compuestos de la presente invención son muy eficaces para proteger
o tratar animales de sangre caliente tales como perros, gatos,
vacas, ovejas, caballos, cerdos, cabras, aves de corral y similares
contra la infección e infestación por helmintos, nemátodos, acáridos
y artrópodos endo- y ectoparásitos, incluyendo infestaciones de
artrópodo endoparásito tal como el gorgojo de la vaca e
infestaciones ectoparasitarias tal como la sarna psoróptica.
Las microesferas de la invención pueden
prepararse disolviendo el ingrediente activo y opcionalmente un
antioxidante, en una grasa molida, una cera o una mezcla de éstas y
formando a continuación microesferas de la solución caliente
resultante por cualquiera de las variedades de técnicas conocidas en
la materia, tal como la atomización de la solución.
Alternativamente, la solución del ingrediente activo y de la grasa,
ceras y mezclas de éstas puede enfriarse para proporcionar un
sólido que puede procesarse a continuación por procedimientos tales
como molienda, trituración y similares. Las microesferas,
preferentemente las microesferas de grasa, pueden ser hasta de
1.000 \mum de diámetro, con un intervalo de tamaño medio ponderado
desde aproximadamente 25 micras hasta 300 \mum prefiriéndose para
administración parenteral. Preferentemente, las microesferas tienen
un diámetro en el intervalo aproximado entre 90 y 180 \mum.
Con el fin de facilitar una comprensión mayor de
la invención, se proporcionan los ejemplos siguientes sobre todo
con el fin de ilustrar más detalles específicos de los mismos.
Se derrite en un recipiente triestearato de
glicerilo (GTS), 888,9 g, y se lleva aproximadamente entre 100 y
110ºC con agitación. El polvo de moxidectina, 111,1 g, 90% de pureza
y que contiene de 0,3 a 0,4% de BHT, se añade al GTS molido y se
agita entre 100 y 145ºC hasta que se disuelve el polvo. La solución
caliente es transparente y ligeramente amarilla. Esta solución se
transfiere a un aparato de atomización que presenta una boquilla
para dos fluidos o un atomizador con rueda, que se ha precalentado
entre aproximadamente 90 y 110ºC y está dispuesto en una cámara de
atomización. Se atomiza la solución y se recuperan las microesferas
de aproximadamente 90 a 180 \mum de diámetro utilizando tamices
moleculares. Las microesferas se llenan en recipientes y los
recipientes se purgan a continuación con gas inerte, se sellan y se
irradian con rayos gamma para conseguir la esterilización.
Se funde en un recipiente triestearato de
glicerilo (GTS), 8,8 g, y se lleva entre aproximadamente 100 y 110ºC
con agitación. El polvo de moxidectina, 1,0 g, de 98,9% de pureza y
BHT, 0,002 g, se añade al GTS fundido y se agita entre 100 y 145ºC
hasta que se disuelve el polvo. La solución caliente es transparente
y ligeramente amarilla. Esta solución se atomiza, almacena y
esteriliza según el procedimiento del Ejemplo 1.
Un vehículo que contiene los siguientes
ingredientes se separa como se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aproximadamente el 50% del agua para inyectables
se carga en un recipiente y se calienta entre aproximadamente 70 y
80ºC, y se añaden el NaCl, metilparabeno y propilparabeno y se agita
hasta que se disuelven. Se añade HPMC lentamente en agitación para
conseguir la dispersión. Se elimina el calor y se añade agua fría
para inyectables hasta llevar el volumen a 10 litros. La
formulación se enfría a aproximadamente 5-10ºC para
conseguir la solubilización completa del HPMC. Se ajusta el pH
entre 4,5 y 5,5 añadiendo HCl y la solución se filtra para conseguir
la esterilización. La solución del vehículo se almacena en
recipientes esterilizados.
En el punto de utilización, el vehículo
preparado en el Ejemplo 3 se añade a las microesferas preparadas en
el Ejemplo 1 y el recipiente se agita para dispersar las
microesferas en el vehículo. La formulación se extrae a
continuación en una jeringuilla en un volumen de dosis especificado
para el peso corporal del perro que ha de tratarse y se inyecta por
vía subcutánea.
\newpage
Cuando se administra una dosis de 3,5 mg de
formulación final por kilo de peso corporal a los perros, se recogen
los datos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos datos indican una vida media de liberación
de 73 días. Estos datos están representados gráficamente en la
figura 1.
Ejemplo
comparativo
Una formulación preparada según los documentos
AU 651229 y EP 525307 se administró por vía parenteral a perros a
una dosis de 1,7 mg/kg de peso corporal. Estas microesferas
comprendían 10% de moxidectina en triestearato de glicerilo/Miglyol
812 (un aceite con triglicérido) 9:1. Los resultados se presentan en
la tabla a continuación y se ilustran en la figura 1.
Estos datos indican una vida media de liberación
de 12 días. Resulta evidente a partir de los datos en este Ejemplo
Comparativo y del Ejemplo 3 que la formulación de la presente
invención libera el ingrediente activo de manera más paulatina de
lo que lo hace la formulación comparativa. La formulación de la
presente invención proporciona así una concentración de ingrediente
activo en el torrente sanguíneo que presenta unas mayores constancia
y duración.
Claims (18)
1. Composición de microesferas constituida por
de 1% a 50% en peso de un compuesto seleccionado de entre el grupo
constituido por
LL-F28249\alpha-\lambda, un
derivado de 23-oxo o 23-imino de un
compuesto
LL-F28249\alpha-\lambda, un
compuesto de milbemicina y un compuesto de avermectina; de 50% a 99%
en peso de una grasa, cera o mezcla de los mismos con un punto de
fusión superior a 40ºC y de 0 a 10% en peso de uno o más compuestos
antioxidantes.
2. Composición de microesferas según la
reivindicación 1, en la que dicho compuesto está constituido por 1%
a 25% en peso de la composición.
3. Composición de microesferas según la
reivindicación 1 ó 2, en la que dicho compuesto es la
moxidectina.
4. Composición de microesferas según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la grasa, cera o mezcla de
las mismas presenta un punto de fusión superior a 50ºC.
5. Composición de microesferas según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha grasa, cera o mezcla
de las mismas es de 75% a 95% en peso de la composición.
6. Composición de microesferas según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha grasa o cera es un
éster de ácido graso.
7. Composición de microesferas según la
reivindicación 6, en la que dicho éster de ácido graso es un éster
de triglicérilo de un ácido graso que presenta de 12 a 22 átomos de
carbono.
8. Composición de microesferas según la
reivindicación 7, en la que dicho éster de ácido graso es el
triestearato de glicerilo.
9. Composición de microesferas según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho antioxidantes de
0,01% a 1% en peso de la composición.
10. Composición de microesferas según la
reivindicación 1, constituida por moxidectina en una cantidad de 9%
a 12% en peso, triestearato de glicerilo en una cantidad de 87% a
89% en peso y el resto es antioxidante.
11. Composición de microesferas según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho antioxidante es el
hidroxitolueno butilado.
12. Composición de microesferas según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, que presenta un diámetro de hasta
1.000 \mum.
13. Composición de microesferas según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, que presenta un diámetro comprendido
en el intervalo entre 90 y 180 \mum.
14. Composición farmacéutica adecuada para su
inyección en un animal de sangre caliente que comprende una
composición de microesferas según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo acuoso farmacéuticamente
aceptable.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que dicho vehículo acuoso comprende de 1 a
5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa.
16. Composición para la administración
parenteral a animales de sangre caliente que comprende:
- (a)
- microesferas constituidas por 1 a 25% en peso de un compuesto seleccionado de entre un compuesto LL-F28249\alpha-\lambda, un derivado de 23-oxo o 23-imino de un compuesto LL-F28249\alpha-\lambda, un compuesto de milbemicina y un compuesto de avermectina; 50 a 99% en peso de un éster de triglicerilo de ácidos grasos presentando cada uno de 12 a 22 átomos de carbono, teniendo dicho éster un punto de fusión superior a 50ºC y pudiendo disolver dicho compuesto mando está en estado fundido y de 0 a 10% en peso de uno o más compuestos antioxidantes; y;
- (b)
- un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.
17. Composición según la reivindicación 16, en
la que dicho éster de triglicerilo de ácidos grasos comprende
triestearato de glicerilo.
18. Utilización de una composición según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la preparación de un
medicamento para la protección o el tratamiento de los animales de
sangre caliente contra la infección o infestación por helmintos,
nemátodos, acáridos o artrópodos endo- o ectoparásitos en animales
de sangre caliente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23892500P | 2000-10-10 | 2000-10-10 | |
| US238925P | 2000-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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