JP6273252B2 - 長時間作用型の組成物 - Google Patents

Description

本発明は、生物活性剤を含む長時間作用型の組成物、特に、動物内部の又は動物上の寄生虫感染の治療又は予防のための組成物を含むが、これらに限定されない長時間作用型の組成物に関する。

医学及び獣医学の分野では、改善された長時間作用型の組成物を提供するニーズ及び長年にわたる切実な要求がある。長時間作用型の組成物を利用する十分な利点は、低い頻度で組成物を投与する能力である。これは、患者又は動物、と同様に介護人に対するストレス、時間及び困難さを減らすことと同じである。必要な消耗品及び組成物の貯蔵を減らすことも十分な利点である。

すでに使用中の多数の既知の生物活性剤がある一方で、この場合、長時間作用型の送達特性を含む良好な薬物動態特性を伴う組成物にてこれらを提供することは困難であることが多い。

問題は、活性剤の乏しい安定性又は溶解性、制御されない又は望ましくない放出特性、投与に続く乏しいノックダウン効果又は望ましくない副作用と共に持続することが多い。

たとえば、獣医学の分野では、内部及び外部の寄生虫を制御する又は治療するのに駆虫剤が使用される。そのような寄生虫を治療する場合使用される多種多様な駆虫剤及び誘導体がある。しかしながら、大環状ラクトン類のような多数の駆虫剤は従来の溶媒には難溶性である。それらは、外部寄生虫及び内部寄生虫に対する長時間作用型の保護に通常使用される注射用形式で投与するのが特に困難である。

たとえば、アベルメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン及びモキシデクチンのような大環状ラクトン化合物は、水性組成物中で容易に分解する。

この課題に反論しようとして、製剤化学者らは、たとえば、グリコール溶媒、グリセロールホルマール及び／又は界面活性剤のような賦形剤と一緒にそのような活性剤を含めてきた。

しかしながら、その多くが長時間作用型の持続を提供しようとする多数の駆虫剤組成物で遭遇した追加の重要な問題は、大環状ラクトンが動物では迅速に放出されすぎることである。これは、活性剤からの保護の持続時間がさらに短くなり、さらに頻繁な投与を不都合なほどに必要とする。

高レベルの生物活性剤（たとえば、大環状ラクトン）にさらされることは動物、特に１０週齢未満の仔ウシのような若年動物にとって非常に危険でもあり得る。従って、さらなる問題は、活性剤の制御されない放出特性を回避して毒性の結果を回避しようとすることである。

さらに、活性剤の制御された「バースト」を提供して当初の「ノックダウン効果」を提供し、寄生虫の体を取り除くのを助けることが有益であることが多い。この制御された「バースト」に駆虫剤の長時間作用型のゆっくりとした放出が続き、確実に寄生虫が完全に取り除かれるのを助ける又は長期の保護を提供するのを助ける。

このような制御された特性の放出は、特に単一の長時間作用型の組成物で達成するのは困難であり得る。これは特に駆虫剤のような不安定な活性剤については真実である。そのような放出が達成されるとしても、それは、賦形剤の複雑な組み合わせ、製造における労働の増大、組成物の調製における機器又は他の要員を犠牲にして成り立つことが多い。

注射用組成物は、長時間作用型の組成物として製剤化するのに特に厄介であり得る。たとえば、ポリマー、グリコール、アルコール系溶媒などのような使用される賦形剤の多くは、針を介して投与するのを難しくし得る組成物における高い粘度のような望ましくない特性をもたらし得る。同様に、長時間作用型の注射剤で使用される賦形剤の一部は注射における部位反応を高め得る。また一部の組成物は乏しい保存特性を有し得る。さらに、活性剤の長時間作用型の放出を提供するので、保護の持続性を提供しようとするにもかかわらず、多くはこの目標に届かない。

ＷＯ９７／１１７０９（Ｈａｒｖｅｙ）は、植物油と、４以上に炭素原子を有するアルコールから選択される共溶媒、たとえば、ベンジルアルコールを含む駆虫剤ラクトン組成物を開示している。

米国特許第６，５５２，００２号（Ｓｔｅｂｅｒ）は、界面活性剤（ソルビタンエステルとして記載される）、溶媒及び共溶媒と一緒に高濃度（５〜３０％ｗ／ｗの間）での大環状ラクトン化合物を含む徐放性組成物を開示している。

Ｓｔｅｂｅｒは、普段使用する濃度を超えて活性剤の濃度を高めることによって活性剤の持続放出が可能であることを議論している。しかしながら、活性剤の高い負荷は前に議論したように毒性問題のゆえに危険であり得る。

さらに、Ｓｔｅｂｅｒの持続する放出特性を提供するのに必要とされる活性剤のさらに高い濃度は賦形剤の複雑な組み合わせを必要とする。これらの要件にもかかわらず、活性剤の高い負荷は組成物にストレスを本質的にもたらし、保存可能期間の低下を招く可能性がある。他の失墜には、調製の高いコスト及び／又は送達における大きな部位反応が挙げられそうである。

米国特許第６，１７４，５４０号（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）は、水素添加ヒマシ油、疎水性キャリア（トリアセチン、安息香酸ベンジル、又はオレイン酸エチル）、及びアシル化モノグリセリド、ジカプリル酸／カプリン酸プロピル又はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの１つと一緒に治療剤（たとえば、殺虫剤、寄生虫駆除剤、ＮＳＡＩＤｓ等）を含む長時間作用型の注射用製剤を開示している。Ｗｉｌｌｉａｍｓは特定された賦形剤の組み合わせが予想通り、様々な生物活性剤に長時間作用型の放出特性を提供する能力を有すことを見いだした。

ＮＺ３３２２２４（Ｇｒｏｓｓｅ−Ｂｌｅｙ）は、一価又は多価のアルコールの脂肪酸エステル、脂肪族又は芳香族のアルコール、又は環状カーボネートから選択される追加の共溶媒と一緒にヒマシ油を含むアベルメクチン及びミルベマイシンを含む注射用製剤を開示している。

ＷＯ２００７／０２４７１９（Ｓｏｌｌ）は、外部寄生虫及び内部寄生虫を治療するための長時間作用型の注射用製剤を開示しているが、その際、製剤は、追加の任意の賦形剤と一緒に、生物活性剤、皮下で揮発性の溶媒、生物学的に許容可能なポリマーを含む。ポリマーの使用は特に４２日まで延ばされる放出特性を可能にするとして議論された。

ＥＰ３９３８９０（Ｗｉｃｋｓ）は、アベルメクチン化合物のための溶媒としてのオレイン酸エチル（脂肪酸エステル）とゴマ油の組み合わせの使用を開示している。これらの製剤は、注射として投与されると上手く認容されることが分かった。しかしながら、それらは保存安定性を欠き、４℃で保存すると数日後に沈殿が形成する。

ＷＯ２０１０１１６２６７（Ｃｏｓｔａ）は、綿実油及び安息香酸ベンジルのキャリアにて３．５％でのドラメクチンの高用量注射用製剤を開示している。比較例は、４０％ｖ／ｖのヒマシ油と６０％ｖ／ｖのオレイン酸エチルのキャリアにおける３％のドラメクチンを含有するＮＺ３３２２２４（Ｇｒｏｓｓｅ−Ｂｌｅｙ）に由来する製剤である。Ｃｏｓｔａは、開示された綿実油／安息香酸ベンジル組成物とＧｒｏｓｓｅ−Ｂｌｅｙにおける比較のヒマシ油組成物との間でのラセンウジバエ（ハエ蛆症の原因ハエの幼虫、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）を治療することにおける有効性の比較を提供している。結果は、ヒマシ油製剤からの活性剤の放出が遅れる又は相対的に遅いので、有効な全身性の濃度には、綿実油／安息香酸ベンジル製剤よりも顕著に遅く達することを示した。ドラメクチンのようなアベルメクチンへのヒマシ油の高い親和性がキャリアからの薬物の放出を不都合に遅らせることが示唆された。

現在利用可能な市販品、ヒツジ用の長時間作用型の注射剤である、サイデクチン（登録商標）、はモキシデクチンを含有する長時間作用型製剤として上市されている。この製品は、単回投与に続いて、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓについては９１日間、Ｏｓｔｅｒｇｉａ ｃｉｒｃｕｍｃｉｎｃｔａについては１１２日間及びＴｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓについては４２日間、再感染を防ぐことが示されている。本発明者らによって実施された予備試験は、糞便試料に由来する孵化した卵からの幼虫の数を評価した。この試験は、サイデクチン（登録商標）長時間作用型が約１００日まで卵カウントの低下を提供することを見いだした。

(ｈｔｔｐ：／／ｃｙｄｅｃｔｉｎ．ｃｏ．ｎｚ／ｄｉｓｃｏｖｅｒ−ｃｙｄｅｃｔｉｎ／ｃｙｄｅｃｔｉｎ−ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｏｎ−ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−ｆｏｒ−ｓｈｅｅｐ．ａｓｐｘ)

さらに、サイデクチンは投与に続いて動物の注射部位にて部位反応（たとえば、腫脹及び炎症）をもたらし得る。

サイデクチン（登録商標）のような現在利用可能な組成物よりも長期間、寄生虫に対して保護を提供することができる安定で、長時間作用型の製剤を提供する長年にわたる切実な要求がある。

なおさらそうであり、迅速でさらに制御された「滲出」が良好な当初のノックダウン効果を提供して動物における状態を迅速に制御し、さらに次いでさらに長時間作用型の保護を動物に提供することを可能にする治療を提供する製剤を提供するニーズがある。

長時間作用型の組成物を製剤化する業界における試みにもかかわらず、上記で概説した問題は持続し続けている。

本発明は、前述の問題に対処すること又は少なくとも公衆に有用な選択を提供することを目的とする。

本明細書に引用される特許又は特許出願を含む参考文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる。任意の参考文献が従来技術を構成するという了解は為されない。参考文献の議論はその著者が断言するものを述べ、出願者は、引用された文書の精度及び適切性に挑戦する権利を保有する。多数の従来技術の出版物が本明細書で参照されるが、この参照は、ニュージーランド及び他の国における共通する一般的な知識の一部をこれらの文書のいずれかが形成するという了解を構成しないことが明らかに理解されるであろう。

本明細書の全体を通して、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」又は「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」若しくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のようなその変形は、言及される要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群の包含を意味するが、他の要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程の群の除外を意味しないことが理解されるであろう。

本発明のさらなる態様及び利点は、例示のみを目的として提供される確実な記載から明らかになるであろう。

本発明の態様の１つによれば、それを必要とする動物の治療のための長時間作用型の組成物が提供され、該組成物は生物活性剤を含み、該組成物は、非水性キャリアと、ヒマシ油及び少なくとも１つの環状アミドを含む溶媒系とを含むことを特徴とする。

本明細書の全体を通して、用語「長時間作用型」は、当初の投与の後有効であり、その効果を長時間維持するという意味として解釈されるべきである。

好ましくは、組成物の、用語、長時間作用型の性質は、当初の投与の後４０日超えて許容可能で持続する有効性を提供する。

本発明の利点
本発明者らは驚くべきことに、本発明の組成物が、動物に送達すると組成物の迅速なノックダウン及び優れた長時間作用型の特徴の双方を与えることを見いだした。

理論に束縛されることを望まないで、本発明者らは、本発明の迅速なノックダウン及び良好な長時間の持続性双方の有利な特性は、少なくとも１つの環状アミド溶媒とヒマシ油の組み合わせによって提供され得ると考えている。

本発明者らは、環状アミド溶媒が生物活性剤の短時間での当初の放出を可能にし、ヒマシ油を置き去りにして長時間にわたる生物活性剤のさらに長い放出を提供すると考えている。言い換えれば、ヒマシ油と環状アミド溶媒は、注射部位からの経時的な二相性の活性剤の放出を提供し、それは、一緒に相乗的に作用して活性剤の実証された放出を提供すると考えられる。

この二相性の放出は、最も好ましくはモキシデクチンのような駆虫剤を使用する本発明にもかかわらず、実質的に任意の活性剤とともに使用する場合に見られると予想される。

本発明者らは、組成物を用いて送達後、生物活性剤放出の制御された短時間の「バースト」を提供して当初のノックダウン効果を提供し、その後、生物活性剤の長時間の送達を提供し得ると予想している。このことは、動物を迅速に安定化させる又は治療するために短時間で高レベルにて、しかし、長期間にわたって（たとえば、いったん状態の重症度が下がると）低レベルにて生物活性剤が必要とされるさらに急性の状態を治療するのに非常に有用であり得る。この有利な放出特性がなければ、介護人は、同じ結果を達成するために同時に又は連続して投与される２種類の治療を別の方法で送達する必要があり得る。

要約すると、本発明の幾つかの利点には以下が挙げられ得る：
・動物に対する余分な取り扱いストレスを回避するための反復投与に相反する１回投与の余裕；
・送達後、短時間及び長期間の双方にわたる生物活性剤の持続した放出特性；
・さもなければ活性剤の制御されない放出が原因で生じ得る毒性問題の回避；
・たとえば、サイデクチン（登録商標）のような市販の長時間作用型の組成物に比べて改善された持続性及びノックダウン効果（以下を参照）；
・Ｓｔｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．にて教示されたようなさらに長い持続性を達成するための活性剤の高い負荷を回避し、それによって副作用、又は組成物の不安定性等の可能性を低下させること；
・長期間の保存安定性；
・製造工程における効率性；
・送達の際の部位反応がほとんどない又はない。低用量試験は部位反応がないことを示した。高用量試験（以下で議論する）は、サイデクチン（登録商標）に類似する最小限の部位反応を示した。本発明の組成物は注射部位からのゆっくりした放出を提供すると思われるのでこれは予想外であり、従ってサイデクチン（登録商標）よりも高い部位反応が予想された。

サイデクチンとの比較
本発明の例となる組成物をサイデクチン（登録商標）（長時間作用型のモキシデクチン注射剤）と比べた場合、予備的な結果は、サイデクチン（登録商標）の抑制期間に比べて９０日後、皮下脂肪にて有意に高い残留物を示した。これは、本組成物によって提供される大きな持続性を強く支持している。同じ有効成分（モキシデクチン）及び濃度がサイデクチン（登録商標）に存在するような試験組成で使用されることを確認するように試験を設定した。

これらの試験は、モキシデクチンがサイデクチン（登録商標）で見られるよりも効果的に脂肪組織に吸収され得ることを示唆している。モキシデクチンの脂肪組織への取り込みの速度が、血中濃度にかかわりなく最大限度を有することは可能である。従って、本発明によって提供される注射部位からの潜在的にゆっくりとした放出は実際、脂肪に吸収されるさらに多量の活性剤を可能にし得る。

いったん脂肪組織に入ると、モキシデクチンはその後他の組織にゆっくりと放出されると考えられる。

サイデクチン（登録商標）では、より速く放出される活性剤が、たとえば、肝臓のような他の手段によって血流及び／又は注射部位から一掃され、それによって脂肪組織への効率的な移行を妨げることがあり得る。

高投与量の活性剤が例証された持続性を達成するのを助け、それは注射部位からのゆっくりとした放出に助けられることもあり得る。しかしながら、サイデクチン（登録商標）が試験製剤と同じ２％ｗ／ｗのこの投与量を含んだことを考えると、高レベルのモキシデクチンが見られたような改善された結果の唯一の理由であり得るとは考えられない。

好ましい実施形態
好ましくは、組成物は非経口注射のために遠心される。

本組成物の有意な利点は、使用される賦形剤が容易な注射のために良好な粘稠性を可能にするということである。サイデクチン（登録商標）のような現在利用可能な類似の組成物は非常に粘性であることができ、それは、注射には困難であり得、動物にとって痛みがあり又は有害である可能性がある。たとえば、サイデクチン（登録商標）は、粘度要件のために使用されるべき特殊な注射器を必要とする。予備試験では、本発明の治験薬はサイデクチン（登録商標）よりも投与し易いと思われた。

しかしながら、有益な長時間作用型の放出特性を提供する組成物の能力は、業界で一般に使用される既知の賦形剤を用いて、他の投与経路に容易に適合させられ得る。そのような送達の様式には、局所（たとえば、スポットオン又はスプレーオンに適合させる組成物）、経口（たとえば、錠剤又は水薬に適合させる組成物）、又は内科的（ボーラスとして適合させる組成物）が挙げられ得る。

好ましくは、生物活性剤は駆虫剤化合物である。

駆虫剤は０．００５〜３０％ｗ／ｖの間の濃度で組成物に存在し得る。

好ましくは、駆虫剤は０．００５〜５％ｗ／ｖの間の濃度で組成物に存在する。

本発明の有意な利点は、正常で安全な量の駆虫剤を用いて所望の放出特性を達成し得ることである。これは、好適な放出特性を達成するために活性剤の濃度を５〜３０％に高める必要性、活性剤の毒性用量のリスクに動物を置くことを議論している米国特許第６，５５２，００２号（Ｓｔｅｂｅｒ）とは異なっている。

明らかに、代わりの生物活性剤を使用するのであれば、臨床的要件及び薬物動態要件に適合させるために生物活性剤の量はそれに応じて調整され得る。

しかしながら、本発明者らは、生物活性剤が代わりに、本発明の範囲を逸脱することなく、たとえば、殺虫剤、寄生虫駆除剤、増殖増強剤、抗感染剤又はＮＳＡＩＤのような生物活性剤であってもよいことを認めている。環状アミド溶媒との油の本発明の組み合わせが上記で概説したような長時間作用型の放出を必要とする任意の生物活性剤とともに使用され得ることは理に適って予想されるであろう。このことは、賦形剤の組み合わせが様々な生物活性剤と共に利用されればよいが、依然として所望の結果を提供することを特定した米国特許第６，１７４，５４０号（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）における開示によって支持される。

本発明者らは特に、本発明は、たとえば、アベルメクチン及びミルベマイシンのような実質的に任意の大環状ラクトン化合物と共に上手く機能すると考えている。

好ましくは、駆虫剤は、アベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチンから成る群から選択される。

好ましくは、駆虫剤はモキシデクチンである。

モキシデクチンは、サイデクチン（登録商標）によって例示されるように、治療レベルで長期間、既知の持続性を有するので、最も好ましい活性剤である。モキシデクチンはまた、高レベルの有効性、活性の広いスペクトルも有し、使用するのに相対的に安全である。

それにもかかわらず、本発明はその範囲を逸脱することなく、他の種類の活性剤及びそれを含む組成物の使用に及ぶことが十分に理解されるべきである。

ヒマシ油は、活性剤の溶媒系の一部として有用であり、特に活性剤の持続放出を提供することにおいて有益であることが見いだされた。

ヒマシ油は１〜７０％ｗ／ｖの間の濃度で組成物に存在し得る。

好ましくは、ヒマシ油は１〜２０％ｗ／ｖの間で組成物に存在する。

さらに好ましくは、ヒマシ油は１〜１５％ｗ／ｖの間で組成物に存在する。

本発明者らは、およそ７％ｗ／ｖの濃度のヒマシ油が特に効果的に機能することを見いだした。ヒマシ油のこの量は、注射部位から最適な速度で相乗的に放出される活性剤を生じる傾向があった。

組成物は非水性のキャリアを含む。

好ましくは、非水性のキャリアは、たとえば、好適な粘度及び投与された際の認容性のような適切な物性を組成物に提供するように選択される。

好ましくは、非水性のキャリアは油のような疎水性の媒体である。

好ましくは、油は、植物油、動物油又は合成起源の油である。

さらに好ましくは、キャリアは、菜種油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、大豆油、紅花油、ココナッツ油、ヒマワリ油、パーム油、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド、中鎖コハク酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドから成る群から選択される。

最も好ましくは、キャリアは大豆油である。

好ましくは、活性剤は、溶媒系の存在なしでは非水性のキャリアに不溶性又は相対的に不溶性である。

本発明者らは、溶媒系からのヒマシ油とキャリアとしての大豆油の組み合わせが特に有用な持続する放出特性を提供することを見いだした。このことは、溶媒系によって可溶化された活性剤を投与するための媒体として作用する相対的に不活性のキャリアである大豆油によるものと考えられる。

環状アミド溶媒は、１〜５０％ｗ／ｖの濃度で組成物に存在し得る。

好ましくは、環状アミド溶媒は、およそ１５％ｗ／ｖの濃度で組成物に存在する。

本発明者らは、長時間作用型の組成物における環状アミド溶媒の使用が生物活性剤の当初の「滲出」を可能にし、その後、組成物の長時間作用型の放出が残りの油によって支配されることを特定した。溶媒としてヒマシ油を用いた、特にアベルメクチン及びミルベマイシン伴った従来技術で特定された有意な短所は、活性剤とヒマシ油の間の親和性が高すぎれば、活性剤の放出が遅すぎになり得るということである。このことは、活性剤の効果を遅らせ、活性剤が全体的に有効であることを妨げ、及び／又は耐性が発生する可能性を高め得る。溶媒系としてのヒマシ油との組み合わせでの環状アミドの使用は驚くべきことにこの問題を克服する。

理論に束縛されることを望まないで、本発明者らは、環状アミド溶媒が活性剤との複合体を形成することが可能であり得、それが動物に投与された組成物から活性剤の一部を迅速に放出すると考えている。次いで活性剤の残りは組成物からさらにゆっくり放出することができ、長時間作用型の効果を可能にする。

さらに、環状アミド溶媒とヒマシ油溶媒の組み合わせは従来技術に比べてヒマシ油の要件を下げるのを助け得る。これは、放出速度／長時間作用型の効果を制御するさらに大きな能力を有利に提供し得る。

さらに、本発明者らは、環状アミド溶媒の濃度の操作が、この当初の「滲出」の速度の慎重な制御を可能にし得ることを特定した。これは、動物における治療されるべき状態又は状態の重症度に応じて組成物の当初の放出特性を慎重に変える能力を提供し得る。このことは、長時間作用型の製剤が、多くは活性剤の制御されない当初の放出と共に、制御をするのが悪名高く困難であり得るので、有利であり得る。

好ましくは、環状アミド溶媒はピロリドンである。

さらに好ましくは、ピロリドンは、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。

さらに好ましくは、環状アミド溶媒はＮＭＰである。ＮＭＰの利点は、それが製薬業界で一般に使用されている、それが広く受け入れられ、相対的に安価であることである。

特に好ましい組成物にはヒマシ油及びＮＭＰの併用と一緒に生物活性剤としてのモキシデクチンが含まれる。

組成物は抗酸化剤を含み得る。実質的に任意の抗酸化剤が使用され得る。しかしながら、本発明者らは、特に有用な抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又は双方の組み合わせであり得ると考えている。

文献では、抗酸化剤は、組成物における大環状ラクトン化合物を安定化させるのに使用されている。しかしながら、大環状ラクトン化合物が別の活性剤と一緒に組み合わせられるのであれば、抗酸化剤は組成物を安定化させるには十分ではないことが多い。本発明の組成物は、一緒に組み合わせるべき多数の活性剤（たとえば、大環状ラクトン及びレバミソール）を可能にし得るが、正常な抗酸化機能を行い、及び／又は製剤を安定化するのを助けるために抗酸化剤が存在するのも可能にする。

通常、抗酸化剤は０．００５〜１０％ｗ／ｖの間で製剤に存在し得る。

好ましくは、抗酸化剤はＢＨＴであり、およそ０．０５％ｗ／ｖの濃度で組成物に存在する。

他のキャリア又は賦形剤には、以下：アセチン（モノアセチン、ジアセチン及びトリアセチン）、オレイン酸エチル及び安息香酸ベンジルのいずれかが挙げられ得る。

治療方法
組成物を動物に送達して状態又は疾患に対する長時間作用型の保護又は治療を提供する工程を含む、上記で議論された組成物でそれを必要とする動物を治療する方法。

好ましい実施形態では、方法は、内部寄生虫又は外部寄生虫の感染の保護又は治療のためのものである。たとえば、方法は、犬糸状虫又は腸内寄生虫の保護又は治療のためのものであり得る。本実施形態では、組成物で使用される生物活性剤は、たとえば、モキシデクチンのような少なくとも１つの駆虫剤を含む。

組成物は、少なくとも５０日以上の生物活性剤の長時間作用型の送達を提供するように構成され得る。当初の試験（最良の方法の節を参照）は、長時間作用型の製剤は当初の投与に続いて１３３日以上有効であり得ることを示している。これは、サイデクチン（登録商標）のような現在利用可能な製剤の有意な利点である。

寄生虫感染に対する長時間作用型の予防又は治療のための、組成物における少なくとも１つの生物活性剤が駆虫剤である、実質的に上述したような組成物の製造における使用。

好ましくは、使用は、犬糸状虫又は腸内寄生虫に対する長時間作用型の予防又は治療のためのものである。

調製方法
少なくとも１つの油及び少なくとも１つの環状アミド溶媒を生物活性剤に添加する工程を特徴とする、生物活性剤を含む長時間作用型の組成物を調製する方法。

好ましくは、方法は以下の工程を含む：
（ａ）環状アミド溶媒を製造容器に加えること；
（ｂ）生物活性剤を環状アミド溶媒に加えること；
（ｃ）ヒマシ油を混合物に加えること；
（ｄ）容量まで非水性キャリアを加えること。

好ましくは、工程（ｂ）の前に環状アミド溶媒をおよそ４０〜５０℃に加熱する。

好ましくは、工程（ｃ）の前に生物活性剤が環状アミド溶媒に溶解される。

好ましくは、工程（ｂ）の前に抗酸化剤を加える。本発明者らは、これが組成物の全体的な有効性／安定性を改善するのに重要な工程であることを見いだした。これは、環状アミド溶媒が常用で加熱されるべきであるならば、特にそうであることが分かった。

本発明のさらなる態様は、例示のみを目的として提供される確実な記載から及び添付の図面を参照して明らかになるであろう。
持続性及びノックダウン効果のための孵化した卵からのＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓの幼虫数に関する予備的な非屠殺試験（製剤１とサイデクチン（登録商標）ＬＡ注射剤の間の比較）。 持続性及びノックダウン効果のための孵化した卵からのＴｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓの幼虫数に関する予備的な非屠殺試験（製剤１とサイデクチン（登録商標）ＬＡ注射剤の間の比較）。 持続性及びノックダウン効果のための孵化した卵からのＣｏｏｐｅｒｉａの幼虫数に関する予備的な非屠殺試験（製剤１とサイデクチン（登録商標）ＬＡ注射剤の間の比較）。 持続性及びノックダウン効果のための孵化した卵からのＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ／Ｃｈａｂｅｒｔｉａの幼虫数に関する予備的な非屠殺試験（製剤１とサイデクチン（登録商標）ＬＡ注射剤の間の比較）。 持続性及びノックダウン効果のための孵化した卵からのＯｓｔｅｒｔａｇｉａの幼虫数に関する予備的な非屠殺試験（製剤１とサイデクチン（登録商標）ＬＡ注射剤の間の比較）。

本発明の実施のための最良の形態
実施例１：製剤１

実施例２：安定性試験

実施例３：持続性及びノックダウン効果を評価するための糞便試料に由来する孵化した卵からの幼虫の数に関する予備的な非屠殺試験（製剤１がモキシデクチンＬＡとしてラベルを付けられる図１〜５に示す結果）

注射器（０．２ｍＬの増分で測定できる）を用いて治療を投与し、各動物に投与すべき用量はその生体重に基づき、それは治療の日（０日目）に測定した。試験製剤及び参照薬（サイデクチン、ヒツジ用の長時間作用型注射剤）についての用量比率は１ｍＬ／２０ｋｇ（１ｍｇ／ｋｇ）であった。耳の直下で首の側面にこの用量を皮下注射で投与した。

治療の後、ほぼ１週間間隔で１９週間、糞便試料を採取した。これらの試料を直腸から直接採取し、最低２ｇを秤量した。糞便中の卵の計数を各試料で行い、各試料採取時の各治療群に由来するプールした試料で定量的な幼虫の培養を行った。

予備試験は、２％ｗ／ｖのモキシデクチンも含有するヒツジ用の長時間作用型（ＬＡ）注射剤、サイデクチン（登録商標）と比べた場合、調べた実施例すべてにおいて製剤１の改善された持続する有効性を示した。

一般的な傾向は、幼虫の数が上昇し始めたので、サイデクチン（登録商標）は１００日以下で持続性を失い始めることを示した。場合によっては、この上昇は穏やかである（図１）が、他の場合では上昇は劇的だった（たとえば、図４及び５を参照）。

しかしながら、あらゆる場合で、製剤１は１００日の印を超えて少ない幼虫数を示した。これは、市販のサイデクチン（登録商標）に比べて本発明の改善された持続性を説明している。

さらに、サイデクチン（登録商標）に比べて製剤１が試験期間全体を通して全体的に良好な有効性を示したことは明らかである。図１〜５のそれぞれでは、製剤１はベースラインに近接したままだったが、サイデクチン（登録商標）は図２、３、４及び５に示されるようにベースラインからの逸脱を示すことが多かった。
実施例４

サイデクチン（登録商標）ＬＡ注射剤と比べた、推奨された最少投与比率で投与した場合のヒツジにおける回虫の天然の混合感染に対する実施例１のような製剤１のノックダウン効果を評価する予備的な屠殺有効性試験。試験には、治療後７日目と１３日目での糞便試料の幼虫培養と共に、治療の投与後１３日目に動物を屠殺した場合の回虫総数の測定が関与した。

治療後７日目と１３日目での糞便試料の幼虫培養のデータに基づく有効性を以下の表１に示す。治療後１３日目の第４胃、小腸及び大腸のアッセイに由来する成体回虫の総数に基づく有効性を以下の表２に示す。

これらの当初の結果は、製剤１とサイデクチン（登録商標）ＬＡ参照薬の有効性の間に有意差を示さなかった。これは、製剤１が市販のサイデクチン（登録商標）製品と比べて適当なノックダウン効果を維持していることを説明している。

Ｈａｅｍ＝Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ、Ｏｓｔ＝Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｃｉｒｃｕｍｃｉｎｃｔａ、Ｎｅｍ＝Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ｓｐ．、Ｔｒｉｃｈ＝Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐ．Ｃｏｏｐ＝Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ．Ｓｔｒｏｎｇ＝Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ、Ｏｅｓ＝Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓｐ．Ｃｈａｂ＝Ｃｈａｂｅｒｔｉａ及びＴｒｉｃｈｕ＝Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐ

例示を目的としてのみ本発明の態様を記載してきたが、添付のクレームで定義されるようなその範囲を逸脱することなく、改変及び追加がそれに対して為され得ることが十分に理解されるべきである。

Claims (17)

1. それを必要とする動物を治療するための組成物であって、
   治療上有効な量の少なくとも１つの駆虫剤化合物を含み、
   前記駆虫剤化合物が、アベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチンから成る群から選択され、
   非水性のキャリアと、ヒマシ油及び少なくとも１つの環状アミド溶媒とを含む溶媒系を含み、
   前記少なくとも１つの環状アミド溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）であり、
   前記Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が、１〜５０％ｗ／ｖの間の量で組成物に存在し、
   前記ヒマシ油が、１〜２０％ｗ／ｖの間の量で組成物に存在することを特徴とする組成物。
2. 注射用組成物である請求項１に記載の組成物。
3. 駆虫剤化合物が、０．００５〜５％ｗ／ｖの間で組成物に存在する請求項１に記載の組成物。
4. 駆虫剤化合物がモキシデクチンである請求項１に記載の組成物。
5. 非水性キャリアが、菜種油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、大豆油、紅花油、ココナッツ油、ヒマワリ油、パーム油、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及び中鎖コハク酸トリグリセリドから成る群から選択される油を含む請求項１に記載の組成物。
6. Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が、１５％ｗ／ｖで組成物に存在する請求項１に記載の組成物。
7. ヒマシ油が７％ｗ／ｖで組成物に存在する請求項１に記載の組成物。
8. 抗酸化剤を含む請求項１に記載の組成物。
9. 抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である請求項８に記載の組成物。
10. 抗酸化剤が０．００１〜１０％ｗ／ｖの間で組成物に存在する請求項９に記載の組成物。
11. 抗酸化剤が０．０５％ｗ／ｖで組成物に存在する請求項１０に記載の組成物。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物によってそれを必要とする非ヒト動物を治療する方法であって、前記組成物を前記非ヒト動物に送達して所与の状態又は疾患に対して長時間作用型の保護又は治療を提供する方法。
13. 状態が前記非ヒト動物内部の又は前記非ヒト動物上の寄生虫感染である請求項１２に記載の方法。
14. 状態又は疾患に対する保護又は治療が組成物の送達後、少なくとも５０日間持続する請求項１２又は１３に記載の方法。
15. 長時間作用型の寄生虫感染に対する治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の組成物の使用。
16. 治療上有効な量の、アベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチンから成る群から選択される少なくとも１つの駆虫剤化合物を含む長時間作用型の組成物を調製する方法であって、ヒマシ油及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を前記少なくとも１つの駆虫剤化合物に加える工程を特徴とし、前記組成物が、前記Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が１〜５０％ｗ／ｖの間の量で組成物に存在するよう調製され、前記ヒマシ油が、１〜２０％ｗ／ｖの間の量で組成物に存在する方法。
17. （ａ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を製造容器に加える工程と
    （ｂ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に少なくとも１つの駆虫剤化合物を加える工程と
    （ｃ）少なくとも１つの駆虫剤化合物／Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の混合物にヒマシ油を加える工程と
    （ｄ）容量まで非水性キャリアを加える工程とを含む請求項１６に記載の方法。