CN1490009A - 含抗球虫药物的缓释注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明是一种动物球虫病防治的缓释注射剂，制剂配方组成为：a.微粒状态或固体分散体状态存在的地克珠利；b.甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或植物油或水；c.N－甲基－吡咯烷酮或二甲基乙酰胺；d.必要时，加入适量的助悬剂、非离子表面活性剂及可调整制剂比重的有机溶剂(如丙三醇、1，2－丙二醇、甲醛缩甘油、乙醇等)。本制剂使用方便，缓释效果好，与大环内酯类驱虫药组成的复方制剂同时具有驱杀线虫和体外寄生虫等作用。

Description

含抗球虫药物的缓释注射剂

技术领域

本发明是一种含三嗪类化合物，如地克珠利或百球清的兽用缓释注射剂，适用于动物球虫病防治，效果优秀。

背景技术

地克珠利(diclazuril)和百球清(toltrazuril)是一种动物用抗球虫药物，已有制剂有预混剂和溶液型制剂，使用时兑在水中或饲料中服用。本发明将它制备成缓释注射剂，皮下或肌肉注射，用于防治牛、羊、兔等动物球虫病时，比口服制剂使用方便，效果优秀。

在专利WO00/19964和WO01/26660中提及了三嗪类抗球虫药可制备成非肠道给药制剂，但该专利对其制备方法和制剂组成均没有描述，其可能的临床效果，尤其是缓释效果更没有说明。三嗪类化合物在没有形成盐类时，几乎不溶于水，在大多数可注射使用的溶剂中溶解性也较差，因此，用非盐状态的三嗪类化合物制备溶液型注射剂较困难。将它制备成具有缓释作用的混悬剂时，其制备工艺较复杂，需要对介质和助悬剂的种类、含量等进行仔细的筛选，尤其在使用剂量方面需要做大量的研究工作，需要临床实验和血药分析等研究的配合，才能最终确定。因此，将三嗪类化合物制备成可注射使用的缓释制剂是需要系统的研究才可能实现的。

本发明是制备含三嗪类药物的长效注射剂，本发明将对其制备方法做较详尽的描述。该制剂缓释效果显著，这是本制剂的突出特点。使用时，通过调整注射剂量还可调整药物的持续时间。

在制剂的组成方面，本发明的特征表现为以下几个方面：1、通过以下几个方面达到缓释效果：(1)将活性成份以微粒状态悬浮于介质中；(2)采用疏水性液体作为介质，如甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或植物油等；(3)加入缓释载体材料如甲基纤维素、乙基纤维素和氢化蓖麻油；(4)加入非离子表面活性剂制备成乳剂或悬乳剂。2、为了保证制剂的速释作用，制剂中存在一定量溶解的活性成份。3、制剂中加入大环内酯类驱虫药，使制剂同时具有驱线虫和防治外寄生虫(如螨、虱、蜱等)的作用。4、制剂中加入非甾体抗炎药，使得制剂同时具有缓解临床症状(发热、炎症、疼痛等)的作用，这有利于患病个体的康复。5、磺胺类药物与地克珠利等抗球虫药有协同效应，制剂中加入磺胺类药物组合成复方制剂时，对于有单一抗药性球虫更有效。

发明内容

本发明制剂组成为：

配方(1)：

a、地克珠利                                0.5-10％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮           0-60％(V/V)

c、HCO                                     0-15％(W/V)

d、非离子表面活性剂                        0-40％(V/V)

e、助悬剂                                  0-15％(W/V)

f、水或其它液体介质或联合使用              加至100％(V/V)

配方(2)：

a、地克珠利                                0.5-10％(W/V)

b、HCO                                     0.5-6％(W/V)

c、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮           0-60％(V/V)

d、甘油三乙酸酯                            20-60％(V/V)

e、水或其它液体介质或联合使用              加至100％(V/V)

配方(3)：

a、地克珠利                                1-5％(W/V)

b、乙基纤维素                              0.2-10％(V/V)

c、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮           10-50％(W/V)

d、苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或联合应用      加至100％(V/V)

e、必要时，可加入亲油性非离子表面活性剂。

配方(4)：

a、地克珠利                                    0.5-20％(W/V)

b、助悬剂                                      0.2-5％(W/V)

c、水或其它液体分散介质或联合使用              加至100％(V/V)

d、必要时加入2-20％(V/V)的非离子表面活性剂。

本发明优选的制剂组成为：

配方(1)：

a、地克珠利                                     2-3.5％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮                20-45％(V/V)

c、HCO                                          2-6％(W/V)

d、非离子表面活性剂                             10-35％(V/V)

e、水或其它液体介质或联合使用                   加至100％(V/V)

配方(2)：

a、地克珠利                                     2.5％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮                26％(V/V)

c、HCO                                          2.5-5％(W/V)

d、甘油三乙酸酯                                 30-60％(V/V)

e、水或其它液体介质或联合使用                   加至100％(V/V)

f.、必要时，可加入少量非离子表面活性剂。

配方(3)：

a、地克珠利                                     2.5％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮                26％(V/V)

c、HCO                                          2.5-5％(W/V)

d、甘油三乙酸酯                                 30-40％(V/V)

e、1，2-丙二醇                                  加至100％(V/V)

本发明进进一步优选的制剂组成为：

a、地克珠利                                     2.5％(W/V)

b、N-甲基-吡咯烷酮                              26％(V/V)

c、HCO                                          2.5-5％(W/V)

d、Tween-80或Span-80或OP-10或EL-40

或两种或两种以上联合使用                       13-26％(V/V)

e.水                                           加至100％(V/V)

实施本发明技术在于控制好以下几方面：

1、将活性成份制备成适宜大小的微粒，粒径小于20μm为宜，可采用气流粉碎法或微粉结晶法制备；将活性成份与HCO组合成复合微粒，缓释效果更好。

2、调整分散介质的比重与微粒比重相近似，如以水为主要分散介质时可加入少量甘油或甲醛缩甘油(比重1.2-1.26)，来调整介质比重。如以甘油三乙酸酯(比重1.157)或苯甲酸苄酯(比重为1.12)为介质时，可用甲醛缩甘油(比重1.26)或1，2-丙二醇(比重1.034)或乙醇/水或1，2-丙二醇/水来调整介质的比重。也可通过调整活性成份与HCO组成复合微粒(固体分散体微粒)，来改变微粒的比重，从而使之与介质比重近似，这是本发明技术的关键环节。

3、加入适量的助悬剂，仍是必要的，本发明选择的助悬剂为羧甲基纤维素或甲基纤维素(以水为主要介质时)，或EC、HCO(以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯为主要介质时)或硬脂酸铝(以植物油为主要介质时)，其加入量除与助悬作用有关，还与制剂的药效持续时间相关，加入量过多除制剂过于粘稠外，还将影响活性成份在体内的释放与扩展，加入量过少或不加入，药剂易分层，且持效期较短。

4、以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯为介质制备混悬剂时，加入一定量的亲水介质，如N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇时，可调整其缓释效果，尤其是初期的释放速率，制剂中亲水性介质的加入量应不小于10％，以20-50％为宜。

5、给药剂量的确定十分关键，给药剂量受制于助悬剂、分散介质和所希望的药效持续时间等因素。实验表明，如要求持效期达30天或更长时，地克珠利的皮下注射剂量为1-10mg/kg b.w.(以甘油三乙酸酯为介质，加少量的HCO为助悬剂)。当以甘油三乙酸酯为介质制备混悬剂时，在保证给药剂量的条件下，其持效期可达100天以上，这是本发明的突出特点之一。

本发明制剂适用于牛、羊、兔球虫病的防治。其复方制剂同时具有驱杀线虫、外寄生虫(耳螨等寄生虫)或解热、镇痛、消炎作用。

本发明配方中还可加入其它活性成份，组成复方制剂，其它活性成份包括大环内酯类驱虫药(如阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin)、非甾体抗炎药物(吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、双氯酚酸diclofenac、吡罗昔康piroxican)、磺胺类药物，它们在配方中的含量范围为0.2-20％(W/V)。

本发明所述的助悬剂包括硬脂酸铝、氢化蓖麻油(HCO)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、PVP、PVA；所述的其它液体介质包括植物油、1，2-丙二醇、丙三醇、PEG、甲醛缩甘油、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯；优选的非离子表面活性剂包括：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚乙烯醚类。

本发明制剂即可肌肉注射，又可皮下注射，优选皮下注射，地克珠利的注射量为0.1-20mg/kgb.w.，适宜注射量为0.5-2mg/kgb.w.，大环内酯类驱虫药的注射量为0.2-2mg/kg b.w.，非甾体类抗炎药的注射剂量为1-20mg/kg b.w.。

本发明特别优选的制备工艺路线为：

路线1：将活性成份与HCO用溶剂加热溶解，之后在搅拌条件下加入水，当HCO与活性成份形成复合物后，加入非离子表面活性剂，研磨(用砂磨机)或过胶体磨，使复合物成微粒状态(颗粒小于20μm)，之后加入剩余介质至终体积。本制备工艺路线是制备含HCO/活性化合物固体微粒的混悬注射剂的新方法，是本发明的突出特征。

路线2、将活性成份与HCO用溶剂加热溶解，之后加入非离子表面活性剂，在搅拌条件下加入水，之后加入剩余介质至终体积。

路线3、将活性成份与HCO用溶剂加热溶解，之后在搅拌条件下加入水，过滤或不过滤，研磨，加入分散介质(可以是水或其它有机介质)制备成混悬液。

路线4、将活性成份超微粉碎成小于20μm的微粒，悬浮于含有助悬剂的介质中制备成悬浮注射剂。

路线5、将乙基纤维素溶解或溶胀于N-甲基-吡咯烷酮/苯甲酸苄酯中，再将活性成份分散于其中，之后加入剩余介质(如甘油三乙酸酯等)至终体积，地克珠利在本制剂中可以全部溶解状态，也可以部分溶解，部分微粒状态分散于制剂介质中。

路线6、用一定量溶媒，将地克珠利与HCO一起加热溶解，室温静置2-3小时后加入甘油三乙酸酯/1，2-丙二醇液，搅拌或研磨一定时间，即得。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例1、本实例是制备含地克珠利2.5％、伊维菌素2.5％的缓释注射剂

取地克珠利微粉2.5g，分散于50ml 1，2-丙二醇中，再加入25ml含2.5g伊维菌素的甘油三乙酸酯溶液中，在搅拌条件下，加入25ml含1.5g HCO的三乙酸甘油酯溶液，搅拌1小时，即得。

选择自然感染球虫的长毛兔390只，分成13组，每组30只，按地克珠利计算为1-10mg/kg b.w.，分别注射本制剂，实验结果显示，用药组的球虫病均得到了有效控制，随着用药剂量的增加，其药效持续时间延长，防效期最短为25-30天，最长为90-120天。口服药剂组，停药后7-10天即发生二次感染，药剂不具有长效作用。

实例2、本实例是制备含地克珠利2.5％的注射液

取2g地克珠利，加入20ml N-甲基-吡咯烷酮，加热溶解后，加入4gHCO，于90℃使之融化，然后，在搅拌条件下，加入15ml水，待地克珠利/HCO析出后，加入8mlTween-80、8mlSpan-80，研磨之后加入剩余介质(水或1，2-丙二醇均可)，即得。

实例3、本实例是制备含地克珠利2.6％、伊维菌素1％的注射液

取地克珠利微粉4g、伊维菌素0.14g、HCO4g，加入40ml N-甲基-吡咯烷酮，95℃溶解，冷至室温后加入40ml甘油三乙酸酯，搅拌1-2小时，待变为乳白色时，再加入20ml三乙酸甘油酯、40ml1，2-丙二醇，搅拌过夜即得。

实例4、含地克珠利5％的注射剂

1g地克珠利、3g HCO于90℃用10ml二甲基乙酰胺溶解，冷却40℃以下时，加入到20-50ml水中，过滤，取固体分散体研磨至细度小于100μm时，加入2ml甘油，0.2ml苯甲醇，加注射用水至20ml，即得。本剂用于牛、羊、球虫病防治，按每公斤体重1-3mg(有效成份)皮下注射，持效期可达70天以上，并且有明显的增重效果。

实例5、1％地克珠利的注射液

取0.7g地克珠利和1.4g HCO，加入7ml N-甲基-吡咯烷酮，90℃溶解，加入0.5ml苯甲醇，之后倾入到60ml注射用水中，加入2.8g PVP，使之溶解，即得含1％地克珠利的注射液。

Claims (10)

1、一种含地克珠利(diclazuril)或其它三嗪类化合物的缓释注射剂，其特征在于制剂中活性成份以细微颗粒状态或乳滴状态或与氢化蓖麻油(HCO)形成固体分散体状态分散于制剂中，制剂组成为：

a、地克珠利或其它三嗪类化合物           0.5-10％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮        0-60％(V/V)

c、HCO                                  0-15％(W/V)

d、非离子表面活性剂                     0-40％(V/V)

e、助悬剂                               0-15％(W/V)

f、水或其它液体介质或联合应用           加至100％(V/V)

2、一种含地克珠利或三嗪类化合物的缓释注射剂，其特征在于它是一种混悬剂，制剂中地克珠利是以细微颗粒状态分散于介质中，制剂组成为：

a、地克珠利                        0.5-20％(W/V)

b、助悬剂                          0.2-5％(W/V)

c、水或其它液体分散介质或联合应用加至100％(V/V)

d、必要时，加入2-20％(V/V)的非离子表面活性剂

e、必要时，加入10-40％(V/V)的N-甲基-吡咯烷或二甲基乙酰胺

3、按权利要求1-2所述的制剂，其特征在于所述的助悬剂包括硬脂酸铝、氢化蓖麻油(HCO)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸钠；所述的其它液体分散介质包括植物油、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(PEG)、甲醛缩甘油、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯；所述的非离子表面活性剂优选聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚乙烯醚类。

4、按权利要求1和3所述，其特征在于优化的制剂组成为：

a、地克珠利                            2-3.5％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮       20-45％(V/V)

c、HCO                                 1-9％(W/V)

d、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)                 2-10％(W/V)

e、Tween-80                      1-35％(V/V)

f、水或其它液体介质或联合应用    加至100％(V/V)

5、按权利要求4所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为：

a、地克珠利                              2.5％(W/V)

b、N-甲基-吡咯烷酮                       26％(V/V)

c、HCO                                   2.5-5％(W/V)

d、Tween-80                              2-26％(V/V)

e、PVP                                   3-5％(W/V)

f、水                                    加至100％(V/V)

6、按权利要求1的缓释注射剂，其特征在于制剂组成为：

a、地克珠利                                     0.5-10％(W/V)

b、HCO                                          0.5-6％(W/V)

c、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮                0-60％(V/V)

d、甘油三乙酸酯                                 20-60％(V/V)

e、水或其它液体介质或联合应用                   加至100％(V/V)

7、按权利要求6所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为：

配方(1)：

a、地克珠利                                    2.5％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮               26％(V/V)

c、HCO                                         2.5-5％(W/V)

d、甘油三乙酸酯                                30-60％(V/V)

e、水或1，2-丙二醇或二者联合使用               加至100％(V/V)

f、必要时，可加入少量非离子表面活性剂。

配方(2)：

a、地克珠利                                       2.5％(W/V)

b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮                  26％(V/V)

c、HCO                                            2.5-5％(W/V)

d、甘油三乙酸酯                                   30-40％(V/V)

e、1，2-丙二醇                                    加至100％(V/V)

8、一种含地克珠利或三嗪类化合物的缓释注射剂，其特征在于制剂组成为：

a、地克珠利                                      1-5％(W/V)

b、乙基纤维素                                    0.2-10％(W/V)

c、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮                 10-50％(V/V)

d、局部疼痛减轻剂                                0.5-2％(V/V)

e、苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或联合应用            加至100％(V/V)

9、按权利要求1-8所述的制剂，其特征在于配方中还可加入其它活性成份，组成复方制剂，其它活性成份包括大环内酯类驱虫药(如阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin)、非甾体抗炎药物(吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、双氯酚酸diclofenac、吡罗昔康piroxican)、磺胺类药物，它们在配方中的含量范围为0.2-20％(W/V)。

10、按权利要求1-9所述的制剂，其特征在于该制剂即可肌肉注射，又可皮下注射，优选皮下注射，地克珠利的注射量为0.1-20mg/kg b.w.，适宜注射量为0.5-2mg/kg b.w.，大环内酯类驱虫药的注射量为0.2-2mg/kg b.w.，非甾体类抗炎药(如双氯芬酸或酮洛芬)的注射剂量为1-20mg/kg b.w.。