CN1572302A - 含阿维菌素类抗寄生虫药物固体分散体的应用 - Google Patents

Abstract

本发明的含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体具有以下用途：1.用于制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的混悬剂，该混悬剂适用于动物寄生虫病防治，经口给药或注射给药，药效持续时间可达30～100天；2.用于制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体制剂，如粉剂(包括粉针剂)、片剂或颗粒剂，制剂中还可加入其它驱虫药组成复方固体制剂；这些固体制剂，适用于动物寄生虫病防治，使用时兑入液体分散介质，制备成液体后，经口给药或注射给药；3.可与含其它驱虫药物的制剂混用，即在使用时，将含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体或由含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体制备的制剂(液体制剂或半固体制剂或固体制剂)，与含其它驱虫药的液体制剂或固体制剂混合一起，兑水分散或不兑水分散，之后经口给药，或注射给药。

Description

含阿维菌素类抗寄生虫药物固体分散体的应用

发明领域

本发明描述了含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体的应用，具体的说，本发明描述了用含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体制备兽用抗寄生虫制剂。

背景技术

阿维菌素类抗寄生虫药物包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素及其它阿维菌素衍生物，它们对寄生于动物体内的线虫和外寄生虫有高效的驱杀作用。由于阿维菌素类抗寄生虫药物不稳定，易氧化、易光解，因此，将阿维菌素类抗寄生虫药物和抗氧化剂及载体材料组合，制成固体分散体后，在制备成固体制剂，可有效的阻碍其光解和氧化，从而提高制剂的稳定性。含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体兑水或二甲基硅油所制备的混悬液，注射给药，具有很好的缓释作用。含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体还可与盐酸丙硫咪唑亚砜组合，制备成稳定的复方固体制剂，该固体制剂兑注射用水后，可经皮下注射给药，也可经口给药，注射给药时，阿维菌素类药物具有很好的缓释作用。

含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体是由水溶性载体材料或疏水性载体材料与阿维菌素类抗寄生虫药物组合而成，其制备方法在专利03119162.2和专利02153425.X中已有描述。

本发明主题是提供含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体在动物寄生虫病防治方面的应用。

发明内容

含阿维菌素类抗寄生虫药物固体分散体具有以下用途：

1、含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体可用于制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的混悬剂，制备方法是：将含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体与适量的水或其它生物相容性好的有机液体及助剂混合，浸润后，加入剩余介质及助剂(如局部止痛剂和抗氧化剂)至终体积，即得含阿维菌素类抗寄生虫药物的混悬剂。该混悬剂可口服，也可注射；用于动物寄生虫病防治，优选皮下注射，使用剂量为0.3～3mg/公斤体重，一次用药防治期为30～120天或更长，在该用药剂量范围内，给药剂量越大，防治期越长。

2、含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体可与盐酸丙硫咪唑亚砜组合，制备成复方固体制剂，如粉剂、片剂、颗粒剂。该复方固体制剂可给动物直接喂服，可拌在饲料中喂服，也可兑水制备成混悬液后喂服，还可兑注射用水，制备成混悬液，注射给药，采用注射法给药时，阿维菌素类抗寄生虫药物可表现出缓释效果，药效持续期可达35～60天或更长。

3、含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体可制备成水悬剂，该混悬剂可与丙硫咪唑亚砜混用，用法是：在使用时，将水悬剂与盐酸丙硫咪唑亚砜微粉混合或与含盐酸丙硫咪唑亚砜的溶液混合，摇匀后，用于动物寄生虫病防治，可经口给药，也可注射给药。

4、含阿维菌素类抗寄生虫药物固体分散体可制备成固体颗粒剂(包括粉针剂)或片剂，该制剂可与盐酸丙硫咪唑亚砜混用，用法是：使用时，与盐酸丙硫咪唑亚砜微粉和水混合或与含盐酸丙硫咪唑亚砜的溶液混合，制备成混悬液，用于动物寄生虫病的防治，可口服使用，也可注射使用。

5、含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体可用于制备成固体制剂，如粉剂(包括粉针剂)、片剂或颗粒剂，该固体制剂可直接喂服，也可拌在饲料中喂服，可兑水制备成混悬液后使用(喂服或拌在饲料中饲喂)，也可兑注射用水，制备成混悬注射液，采用注射方式给药，采用注射方法给药时，阿维菌素类药物具有很好的缓释作用。

所述的固体分散体是由阿维菌素类抗寄生虫药物和水溶性载体或疏水性载体材料组成，固体分散体中还可加入其它填充剂及助剂(如抗氧化剂)。

所述的阿维菌素类抗寄生虫药物包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素及其它阿维菌素衍生物，它们在固体分散体中的含量为10～90％(W/W)，其余为水溶性载体材料或疏水性载体材料。

所述的水溶性载体材料包括：糖类、糖醇类、聚乙烯醇、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、在常温下为固体状态的亲水-疏水平衡值(HLB值)大于10的非离子表面活性剂。

所述的疏水性载体材料包括40℃以下为固体状态的脂肪酸酯类，氢化蓖麻油、巴西蜡、乙基纤维素，它们可一种以上一起应用。

含阿维菌素类驱虫药物的固体分散体还可以和丙硫咪唑亚砜、盐酸丙硫咪唑亚砜、奥芬哒唑、盐酸奥芬哒唑、氯氢碘柳胺钠、盐酸左旋咪唑等驱虫药组成复方制剂。

本发明选择的用阿维菌素类抗寄生虫药物固体分散体制备的制剂如下：

(1)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体制备可注射也可口服的水悬剂；该水悬剂尚可与含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂或粉剂混用，即在使用时，将含阿维菌素类药物和PEG或PVP的水悬剂与含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂或粉剂混合，制备成混悬液，经口给药或注射给药，用于动物寄生蠕虫和外寄生虫病防治，给药剂量为：阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.，盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg/kg b.w.；

(2)用由阿维菌素类驱虫药物与氢化蓖麻油组成的固体分散体和二甲基硅油组合，制备油悬注射剂；该油悬剂用于动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为0.4～3mg/kg b.w.，一次用药，药效维持时间可达40～150天，给药剂量越大，药效维持时间越长；

(3)用含阿维菌素类驱虫药物和PEG或PVP的固体分散体制备成经口给药的粉剂或注射给药的粉针剂，该粉剂或粉针剂的使用方法为：在使用时，兑水或注射用水，制备成混悬液，经口灌服或注射给药，经口给药剂量为0.2～0.6mg/kgb.w.，注射给药时剂量为0.2～2.5mg/kg b.w.；

(4)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体和盐酸丙硫咪唑亚砜组合，制备复方粉针剂；该剂在使用时兑注射用水制备成混悬液，经皮下或肌肉注射给药；给药剂量为：阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.，盐酸丙硫咪唑亚砜5～20mg/kg b.w.；

(5)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体和盐酸丙硫咪唑亚砜组合，制备复方粉剂；使用时兑水灌服；给药剂量为：阿维菌素类药物0.2～0.6mg/kg b.w.，盐酸丙硫咪唑亚砜5～30mg/kg b.w.；

(6)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体和盐酸奥芬哒唑组合，制备复方粉针剂；使用时，用1，2-丙二醇或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油或甲醛缩甘油/三乙酸甘油酯或甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯溶解或分散，经皮下注射给药。

由含阿维菌素类药物的固体分散体制备的制剂中还可加入局部止痛剂，包括：三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因。

由含阿维菌素类药物的固体分散体制备的制剂中还可加入抗氧化剂，包括含硫元素的抗氧化剂、油溶性抗氧化剂、水溶性抗氧化剂。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例1、制备含7.7％伊维菌素的注射液

取含伊维菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固体分散体9g，加三氯叔丁醇0.25g，加30ml注射用水搅拌1～2小时，即得；本剂用于牛、羊、猪寄生虫病防治，皮下注射伊维菌素0.6mg/kg b.w.，防效期达45天，注射1mg/kg b.w.，持效期达65～75天。

实例2、制备含3.3％伊维菌素的注射液

取含伊维菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固体分散体10g，山梨醇5g，加注射用水至100ml，搅拌1～2小时，即得。

实例3、制备含3.3％伊维菌素的注射液

取含伊维菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固体分散体10g，丙三醇10ml，加注射用水至100ml，搅拌1～2小时，即得。

实例4、制备含伊维菌素/盐酸丙硫咪唑亚砜的复方粉针注射剂

取含伊维菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固体分散体微粉10g，盐酸丙硫咪唑亚砜微粉12g，混匀即得。本剂用于动物寄生虫病防治，使用时，加含2％(W/V)盐酸普鲁卡因的注射用水至60ml，皮下注射1ml/30～50kg体重。

实例5、制备含伊维菌素/盐酸丙硫咪唑亚砜的复方粉剂

取含伊维菌素/PEG10000(1∶2，W/W)的固体分散体微粉0.9g，盐酸丙硫咪唑亚砜微粉10g，混匀即得。本剂用于动物寄生虫病防治，使用时，加水至100ml，经口灌服1ml/7～10kg体重。

实例6、含伊维菌素/PEG10000混悬液与盐酸丙硫咪唑亚砜微粉的混用方法

用于动物寄生虫病防治，使用时，将实例1制剂40ml与10g盐酸丙硫咪唑亚砜微粉混合，摇匀，待盐酸丙硫咪唑亚砜微粉基本溶解时，皮下注射本液体1ml/50～80kg体重。

实例7、含伊维菌素/PEG10000混悬液与盐酸丙硫咪唑亚砜微粉的混用方法

用于动物寄生虫病防治，使用时，将含伊维菌素0.3％、PEG10000 3％的水悬剂90ml与10g盐酸丙硫咪唑亚砜微粉混合，摇匀，待盐酸丙硫咪唑亚砜微粉基本溶解时，口服本液体1ml/10kg体重。

实例8、含伊维菌素20％的长效混悬注射剂

取含伊维菌素71.4％(W/W)、氢化蓖麻油28.6％(W/W)的固体分散体微粉(细度小于200μm)14kg，加入二甲基硅油20L左右，混匀，过胶体磨，研磨至固体分散体细度小于100μm后，再加入二甲基硅油至终体积，混匀，即得。本剂用于牛、羊寄生虫病防治，按2～2.5mg(活性成份)/kg b.w.皮下注射，一次用药，药效维持时间可达100天以上。

实例9、含伊维菌素10％的长效混悬注射剂

取含伊维菌素30％(W/W)、氢化蓖麻油70％(W/W)的固体分散体微粉(细度小于200μm)10kg，加入二甲基硅油10公斤，混匀，过胶体磨，研磨，之后加10公斤二甲基硅油，混匀，分装于注射器中。使用时，采用20号注射针头，将注射器中的伊维菌素注入动物皮下，给药剂量为2～4mg/kg b.w.，防效可达136～180天。

实例10、含33％伊维菌素的粉针剂

制剂组成为：伊维菌素33％(W/W)/PVP 67％(W/W)的固体分散体粉；使用时，将粉针剂兑注射用水制备成含伊维菌素3％的水悬液，皮下或肌肉注射，给药剂量为0.4～1mg/kg b.w.，防治期可达30～77天。

Claims (10)

1、一种含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体，其特征在于该固体分散体具有以下用途：

(1)、用于制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的混悬剂，该混悬剂适用于动物寄生虫病防治，可口服给药，也可注射给药，采用皮下注射给药时，一次用药，药效维持时间可达30～120天或更长；该混悬剂中还可加入其它驱虫药组成复方制剂；

(2)用于制备含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体制剂，如粉剂(包括粉针剂)、片剂、或颗粒剂，制剂中还可加入其它驱虫药组成复方固体制剂；这些固体制剂，适用于动物寄生虫病防治，可直接经口给药，也可在使用时用液体分散介质分散，制备成混悬液或溶液或乳液后，经口给药或注射给药；

(3)可与含其它驱虫药物的制剂混用，即在使用时，将含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体或由含阿维菌素类抗寄生虫药物的固体分散体制备的制剂(液体制剂或半固体制剂或固体制剂)，与含其它驱虫药的液体制剂或固体制剂混合一起，兑水分散或不兑水分散，口服或注射给药。

2、按权利要求1所述的固体分散体，其特征在于固体分散体是由阿维菌素类抗寄生虫药物和水溶性载体材料或疏水性载体材料组成，固体分散体中还可加入其它填充剂或助剂。

3、按权利要求1和2所述，其特征在于所述的阿维菌素类抗寄生虫药物包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、4″-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素及其它阿维菌素衍生物，它们在固体分散体中的含量为10～90％(W/W)，其余为水溶性载体材料或疏水性载体材料及助剂。

4、按权利要求2和3所述的组成固体分散体的水溶性载体材料包括：糖类、糖醇类、聚乙烯醇、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、木质素磺酸盐、在常温下为固体状态的亲水-疏水平衡值(HLB值)大于10的非离子表面活性剂。

5、按权利要求2和3所述的疏水性载体材料包括氢化蓖麻油、巴西蜡、乙基纤维素、40℃以下为固体状态的脂肪酸酯类、聚乙烯缩丁醛、聚酯类、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物，它们可一种以上一起应用，也可以和水溶性载体材料一起使用。

6、按权利要求1所述，其特征在于所述的其它驱虫药包括：丙硫咪唑亚砜、盐酸丙硫咪唑亚砜、奥芬哒唑、盐酸奥芬哒唑、氯氢碘柳胺钠、盐酸左旋咪唑。

7、按权利要求1～6所述，其特征在于用含阿维菌素类驱虫药物的固体分散体来制备动物用抗寄生虫制剂，选择用于制备以下制剂：

(1)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体制备可注射也可口服的水悬剂；该水悬剂尚可与含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂或粉剂混用，即在使用时，将含阿维菌素类药物和PEG或PVP的水悬剂与含盐酸丙硫咪唑亚砜的粉针剂或粉剂混合，制备成混悬液，经口给药或注射给药，用于动物寄生蠕虫和外寄生虫病防治，给药剂量为：阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.，盐酸丙硫咪唑亚砜2.5～20mg/kg b.w.；

(2)用由阿维菌素类驱虫药物与氢化蓖麻油组成的固体分散体和二甲基硅油组合，制备油悬注射剂；该油悬剂用于动物寄生虫病防治，皮下注射，给药剂量为0.4～3mg/kg b.w.，一次用药，药效维持时间可达40～150天；

(3)用含阿维菌素类驱虫药物和PEG或PVP的固体分散体制备成经口给药的粉剂或注射给药的粉针剂，该粉剂或粉针剂的使用方法为：在使用时，兑入水或注射用水，制备成混悬液，经口灌服或注射给药，经口给药剂量为0.2～0.6mg/kgb.w.，注射给药时剂量为0.2～2.5mg/kg b.w.；

(4)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体和盐酸丙硫咪唑亚砜组合，制备复方粉针剂；该剂在使用时兑注射用水制备成混悬液，经皮下或肌肉注射给药；给药剂量为：阿维菌素类药物0.2～2mg/kg b.w.，盐酸丙硫咪唑亚砜5～20mg/kg b.w.；

(5)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体和盐酸丙硫咪唑亚砜组合，制备复方粉剂；使用时兑水灌服；给药剂量为：阿维菌素类药物0.2～0.6mg/kg b.w.，盐酸丙硫咪唑亚砜5～30mg/kg b.w.；

(6)用由阿维菌素类驱虫药物与PEG或PVP组合的固体分散体和盐酸奥芬哒唑组合，制备复方粉针剂；使用时，用1，2-丙二醇或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油或甲醛缩甘油/三乙酸甘油酯或甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯溶解或分散，经皮下注射给药。

8、按权利要求1和7所述，其特征在于所述的由含阿维菌素类药物的固体分散体制备的制剂中还可加入局部止痛剂、抗氧化剂。

9、按权利要求8所述的局部止痛剂包括：三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因。

10、按权利要求8所述的抗氧化剂包括：含硫元素的抗氧化剂，油溶性抗氧化剂，水溶性抗氧化剂。