CN103768014A - 含泰拉霉素/泊洛沙姆407的油质注射剂 - Google Patents
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Abstract
将泰拉霉素与泊洛沙姆407组合，制备成载药微粒；进一步将载药微粒分散于油性介质中，经研磨，制备成含泰拉霉素/泊洛沙姆407载药微粒的油质长效注射剂。该注射剂制备工艺简单；缓释效果好；生物相容性好，对注射部位的组织无不可逆损伤。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将泰拉霉素和泊洛沙姆407制备成载药微粒，将载药微粒悬浮于油性介质中，制备含泰拉霉素载药微粒的长效注射剂。
背景技术
泰拉霉素(Tulathromycin)是一种动物专用的大环内酯类半合成抗生素，在兽医临床主要用于放线菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛呼吸系统疾病的防治，具有高效广谱、一次给药、低残留等优点。泰拉霉素经口给药生物利用度低，市售产品以注射剂为主，目前市售的泰拉霉素注射剂虽然生物利用度高但刺激性较大，“时常会引起注射部位出现暂短性的疼痛反应和局部肿胀，并可持续长达30天。”为了改善现有泰拉霉素注射剂之不足，有将泰拉霉素制备成混悬剂或纳米乳剂的报导。由于泰拉霉素水溶性差，因此，如混悬剂组方不当，会造成生物利用度低，易堵针头等缺陷；将泰拉霉素制备成纳米乳剂可以克服刺激性大等缺点，但是难以制备出高浓度泰拉霉素注射剂(一般仅能制备出最高不超过7％浓度的纳米乳剂)，这样会带来给药体积大的缺点，尤其是用于大动物(如牛)，需多点注射，很不方便。
泊洛沙姆407(P407)是一种具有很高的安全性、毒性低、无刺激过敏性、生物相容性好、水溶性好的非离子表面活性剂，多是被用于制备乳剂、乳膏剂、水性栓剂、滴丸剂等；P407的水溶液具有“随温度升高由溶胶向凝胶转化的特性”，一定浓度的P407水溶液一般在26℃以上即发生胶凝，据此特性，P407也被用于缓释注射剂的制备，该制剂被称之为原位胶凝制剂。P407也被作为难溶药物(水溶性很差的药物)的分散载体，用于制备固溶体，已公开的用P407制备的固溶体，多是用于内服制剂或外用制剂的制备。
本发明制剂不同于已公开的泰拉霉素注射剂和含P407的原位胶凝注射剂，本发明是将泰拉霉素与P407组成固溶体或其它形式的载药微粒(如附聚体)，并用油性介质(十四烷酸异丙酯，以下简称IPM；注射用植物油)替代水来制备含P407的油质注射剂。本制剂具有以下特点：(1)将泰拉霉素与P407组合成载药微粒并分散于油性介质中，克服了泰拉霉素易氧化、易降解，不稳定的缺陷；(2)制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于P407“吸水粘聚”在一起，在注射部位形成粘稠的乳状团块，药物被包裹在团块中，从而有效的延长了释药时间，因此，本制剂有很好的缓释作用；(3)将泰拉霉素/P407载药微粒分散于生物相容性好、可降解的IPM中或植物油中，部分的克服了已市售注射剂易造成注射部位肿胀、注射过程具有疼痛反应等缺点；(4)将泰拉霉素与P407组合并分散于油性介质中，可制备成含高浓度的泰拉霉素注射剂，因此可减少注射体积，使用更方便；(5)将泰拉霉素与P407组合应用，并分散于油性介质中，可制备成通针性良好、生物利用度高的油质注射剂，优于以水为介质制备的混悬剂或单纯以油为介质制备的传统油剂。
发明内容
将泰拉霉素与P407组合制备成载药微粒，并将载药微粒分散于油性介质中，经研磨制备成含泰拉霉素/P407的油质长效注射剂，这是本制剂的主要特征。
本制剂每升含泰拉霉素100-200g、P407 50-100g、油性介质加至1升。
所述的油性介质为IPM或注射用大豆油、玉米油、茶籽油、麻油中的一种。
在每升制剂中还可加入0.2-2g抗氧剂，抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)中的一种或一种以上任何比例的混合物。
在每升制剂中还可加入5-10g司盘-80。
在每升制剂中还可加入0.5-1g卵磷脂。
在每升制剂中还可加入5-6g三氯叔丁醇。
本制剂制备方法归纳起来主要有两种。
制备方法一：在加热(55-70℃)条件下，将泰拉霉素与P407用低沸点有机溶剂(甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，适宜加入量为泰拉霉素的0.8-1.5倍，重量/体积比)溶解，冷却固化后，常压或减压除去溶剂，得泰拉霉素/P407固溶体；将固溶体粉碎、过30-40目筛，得载药微粒；将载药微粒分散于部分油性介质中，用高剪切均质机或胶体磨研磨至粒径小于200μm，再用砂磨机研磨至粒径小于10μm，加入剩余成份至终体积，用高剪切均质机进一步均质化即得本制剂。
制备方法二：将药物和P407分散于部分油性介质中，用高剪切均质机或胶体磨研磨至粒径小于200μm，再用砂磨机研磨至粒径小于10μm，加入剩余成份至终体积，用高剪切均质机进一步均质化即得本制剂。
制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过35℃，制剂中固体微粒的粒径应小于20μm，以小于10μm较合适。
具体实施方式
实施例1、制备10％泰拉霉素注射剂
制剂组成：泰拉霉素100g、P407 100g、BHT0.2g、BHA0.1g、IPM加至1升。
制备方法：(1)在65-75℃将P407融化，然后加入泰拉霉素和等量的乙酸乙酯，充分混合，待泰拉霉素完全溶解后，除去溶媒，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得泰拉霉素/P407载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的IPM中，用高剪切均质机剪切至粒径约200μm，在用砂磨机进一步研磨至粒径小于10μm，然后加入剩余成份，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得10％泰拉霉素注射剂。
实施例2、制备14％泰拉霉素注射剂
制剂组成：每升含泰拉霉素140g、P407 70g、司盘-80 8ml、卵磷脂0.7g、BHT0.2g、BHA0.1g、PG0.1g，注射用大豆油加至终体积。
制备方法：将泰拉霉素和P407与大豆油混合，用高剪切均质机均质化后，用砂磨机进一步研磨至粒径小于5μm，然后加入剩余成份，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得14％泰拉霉素注射剂。
实施例3、制备18％泰拉霉素注射剂
制剂组成：泰拉霉素180g、P407 80g、BHT0.2g、BHA0.1g、PG0.1g，注射用麻油加至1升。
制备方法：(1)将P407、泰拉霉素和相当于泰拉霉素2倍量的丙酮，在60-70℃回流溶解，充分混合，冷却并减压，除去丙酮，制得固溶体，将固溶体粉碎，过30目筛，得泰拉霉素/P407载药微粒。(2)将载药微粒分散于麻油中，用胶体磨研磨至粒径约100μm，用砂磨机进一步研磨至粒径小于10μm，然后加入剩余成份，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得18％泰拉霉素注射剂。
实施例4、制备16％泰拉霉素注射剂
制剂组成：泰拉霉素160g、P407 80g、司盘-80 8ml、卵磷脂1g、三氯叔丁醇5.5g、BHT0.2g、BHA0.1g、PG0.1g，IPM加至1升。
制备方法：(1)将泰拉霉素分散于已融化的P407中，加入相当于泰拉霉素2倍量的甲醇，在约70℃回流溶解，充分混合，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过30目筛，得泰拉霉素/P407载药微粒。(2)将载药微粒分散于IPM中，用胶体磨研磨至粒径约100μm，用砂磨机进一步研磨至粒径小于6μm，然后加入剩余成份，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得16％泰拉霉素注射剂。
实施例5、牛注射实施例4制剂和对比制剂后血药浓度检测
对比制剂：市售10％泰拉霉素霉素注射液(瑞可新)
试验方法：选体重为180-220公斤健康黄牛6头，分A、B两组，每组3头，采用交叉试验，两次试验间隔为45天；分别皮下注射实施例4制剂和对比制剂，给药剂量为5mg/kg b.w.(对比制剂分2个注射位点给药，每个注射位点给药约5ml；实施例4制剂在1个注射位点给药，给药体积为6-7ml)，按时采血，离心分离血浆，将同一试验组同一时间的血浆样品等量混合后提取，经离心分离、过滤等过程，制得检测样品，采用高压液相色谱法(C18柱)测定血浆中泰拉霉素浓度(ng/ml)，实验结果如下表所示。
表中血药浓度值为每组3头牛的平均检测值。从表中数值可见，在注射后360小时，实施例4制剂的血药浓度高于对比制剂一倍左右，说明本发明制剂缓释效果优于对比制剂。
试验过程观察到：注射对比制剂疼痛反应较强，注射部位肿胀，肿块3-5cm，在注射后12-17天肿块消失。注射实施例4制剂，在注射时疼痛反应不明显，在注射后第2天出现肿块，肿块约1.5-2.5cm，在注射后6-10天消失。
Claims (6)
1.一种含泰拉霉素/泊洛沙姆407载药微粒的油质注射剂。
2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下组份：
泰拉霉素 100-200g
泊洛沙姆407 50-100g
油性介质 加至1升
所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油、麻油中的一种。
3.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于所述的每升注射剂中还可加入抗氧剂0.2-2g，抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
4.按权利要求2-3任意一项所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中还可加入5-10g司盘-80。
5.按权利要求2-3任意一项所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中还可加入0.5-1g卵磷脂。
6.按权利要求2-3任意一项所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中还可加入5-6g三氯叔丁醇。
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