CN103705451A - 含吡喹酮/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将吡喹酮与氢化蓖麻油组成载药微粒，并将载药微粒悬浮在18—22％的泊洛沙姆407水溶液中，制备成含吡喹酮／氢化蓖麻油载药微粒的原位胶凝注射剂。该注射剂制备工艺简单、释药均匀、生物相容性好、对注射部位的组织无不可逆损伤、所用的缓释载体可降解和排泄。

Description

含吡喹酮/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将吡喹酮与氢化蓖麻油(简称HCO)组合，制备成载药微粒，将载药微粒悬浮于含泊洛沙姆407的水溶液中，制备成含吡喹酮／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。 

背景技术

吡喹酮是一种广谱抗寄生虫药物，主要用于防治人和动物(猪、牛、羊、犬、猫等)的绦虫病和血吸虫病；最近也有报道，吡喹酮用于抗病毒疫苗制剂的制备，具有佐剂作用。含吡喹酮的产品，在兽医临床已应用的剂型有片剂和溶液型注射剂。由于吡喹酮水溶性很差，因此，用于制备注射剂的溶媒主要是有机溶剂，常用的有机溶剂有乙醇、1，2-丙二醇、甘油缩甲醛、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡咯烷酮类化合物、分子量小于400的PEG等，不同厂家生产的产品，所用的溶媒会有一定差异，但不外乎是以上所述溶媒中的一种或一种以上的组合物。 

专利公开的含吡喹酮的制剂有透皮给药制剂(CN201210415509)、脂质体冻干制剂(CN201210213800)、植入皮下的固体埋植剂(CN200910046684)、乳剂(CN201310406762)、纳米制剂(CN201210132570)、油质注射剂(CN201210150256、CN101703776A、CN1406584A等)和含吡喹酮固体分散体的多种制剂(CN1522706A)。 

泊洛沙姆为聚氧乙烯-聚氧丙烯醚类共聚物，此类聚合物有多种规格，其中泊洛沙姆407(简称P407)的水溶液具有“随温度升高由溶胶向凝胶转化的特性”，一定浓度的P407水溶液一般在28℃以上即发生胶凝，据此特性，P407被用于缓释注射剂的制备，该制剂被称之为原位胶凝制剂。含P407的原位胶凝注射剂注入体内后，在体温的作用下，一般在1分钟左右，即由溶胶转变为凝胶(半固体)，药物被包裹在凝胶中，从而减缓了释药速率，使药效维持时间延长。在制剂中加入一定量的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、高取代羟丙基纤维素(H—HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)等阻滞剂，可增强缓释作用。 

本制剂与市售制剂和专利公开的制剂及制备技术不同，本制剂是将吡喹酮与HCO组合成固体分散体颗粒，而后将固体分散体颗粒分散于含P407的水溶液中，经研磨制备成含吡喹酮／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。本剂注入动物皮下或肌内，在体温的作用下，P407由溶胶转变为凝胶，将载药微粒包裹在凝胶中，药物需随凝胶的缓慢溶解和HCO的缓慢水解(在酯酶作用下)才能完成释药过程，因此，本剂具有很好的缓释效果，释药均匀，一次注射给药，药效维持时间可达20天或更长，随着给药剂量增加，可延长释药时间。本剂生物相容性好，对注射部位无组织损伤，所用的缓释载体可排泄(P407)和降解(HCO)，无残留。临床试验表明，对靶动物安全、疗效确切。 

发明内容

制剂组成： 

本制剂包括吡喹酮、P407、HCO和水；HCO和吡喹酮被制备成载药微粒，以载药微粒状态悬浮于P407水溶液中，制备成原位胶凝注射剂。 

在每升注射剂中含吡喹酮／HCO载药微粒100—300g、P407180—220g，注射用水加至1升；在载药微粒中吡喹酮与HCO的重量比为1∶0.5—1。 

在以上所述的每升注射剂中还可以加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)15-40g。 

在以上所述的每升注射剂中还可以加入5-20g泊洛沙姆188(P188)。 

制备方法： 

1.将HCO和吡喹酮于甲醇或乙醇中，加热回流待完全溶解，在不停搅拌下，减压除去溶剂，得固体物，将固体物粉碎，过40目筛，得吡喹酮／HCO载药微粒。 

2.将约为载药微粒重量1.5-2倍的P407水溶液(含P407约10％，重量／体积比)或HPMC水溶液与载药微粒混合，过高剪切均质机(15000—17000rpm)均质化，之后用胶体磨研磨至粒径小于80μm，再用砂磨机研磨至粒径小于30μm，加入剩余成份，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06—0.08mpa条件下脱气，得含吡喹酮／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。 

具体实施方式

实施例1、制备15％吡喹酮原位胶凝注射剂 

制剂组成：每升制剂含吡喹酮／HCO(重量比为1∶0.5)载药微粒225g、P407200g、注射用水加至1升。 

制备方法：(1)将氢化蓖麻油于90-95℃融化，降温至70℃左右，加入吡喹酮和相当于吡喹酮3倍量的乙醇，回流使吡喹酮完全溶解，之后在搅拌条件下降温至40-55℃，减压蒸馏，除净乙醇，得固体物，粉碎，过40目筛，得吡喹酮／HCO载药微粒。(2)将载药微粒与适量(约为载药微粒量的1.5—2倍)的10％P407水溶液混合，过高剪切均质机剪切3-5遍，之后用胶体磨研磨至粒径小于80μm，再用砂磨机研磨至粒径小于20μm，得浓稠的混悬液。(3)向混悬液中加入剩余的P407水溶液，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06-0.08mpa条件下脱气，得含吡喹酮／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。 

实施例2、制备10％吡喹酮原位胶凝注射剂 

吡喹酮／HCO(重量比为1∶1)载药微粒200g、利多卡因20g、P407180g、P18813g、HPMC30g，注射用水加至1升。 

制备方法：(1)将氢化蓖麻油于90—95℃融化，降温至70℃左右，加入吡喹酮和相当吡喹酮3倍量的乙醇，回流使吡喹酮完全溶解，之后在搅拌条件下降温至40—55℃，减压蒸馏，除净乙醇，得固体物，粉碎，过40目筛，得吡喹酮／HCO载药微粒。(2)将载药微粒与适量(约为载药微粒量的1.5—2倍)的HPMC水溶液混合，过高剪切均质机剪切3—5遍，之后用胶体磨研磨至粒径小于80μm，再用砂磨机研磨至粒径小于20μm，得浓稠的混悬液。(3)向混悬液中加入剩余成份，用均质机均质化后，在5—15℃、负压0.06—0.08mpa条件下脱气，得含吡喹酮／HCO载药微粒的原位胶凝注射剂。 

实施例3、制备8％吡喹酮原位胶凝注射剂 

吡喹酮／HCO(重量比为1∶0.8)载药微粒144g、P407200g、注射用水加至1升。 

实施例4、制备5％吡喹酮原位胶凝注射剂 

吡喹酮／HCO(重量比为1∶1)载药微粒100g、P407180g、P18810g、HPMC22g，注射用水加至1升。 

以上实施例3和实施例4所述的注射剂，制备方法同实施例1和实施例2。 

实施例5、实施例2制剂在绵羊体内的血药浓度检测 

试验动物分组和试验结果：选健康绵羊6只，分成2组，每组3只，耳背部皮下注射实施例2制剂(用16号针头，刺入皮下后，推入少量制剂后，将针头左右剥离出一定腔体后在缓慢推注)，给药剂量分别为A组：10mg／kg b.w.；B组：15mg／kg b.w.。按时采血，离心分离血 浆，将同组同一时间的血浆样品等量混合后用提取液(甲基叔丁基醚／二氯甲烷)提取，提取液用高速离心机离心，取上清液，用氮气吹干，之后用流动相溶解样品，用0.22μm针筒滤膜过滤，滤过液用HPLC(C₁₈柱、紫外检测器)测定吡喹酮含量。检测结果如下表所示： 

以上表中数值是每组3只绵羊血浆药物浓度的平均值。从表中数值可见，绵羊耳背部皮下注射实施例2制剂，按15mg／kg b.w.剂量一次给药，有效血药浓度可维持20天；并且本制剂具有随着给药剂量增加，有效血药浓度延长的特点。 

Claims (5)

1.一种含吡喹酮的兽用注射剂，其特征在于吡喹酮与氢化蓖麻油组合，以载药微粒状态存在于包括泊洛沙姆407的原位胶凝注射剂中。 

2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下各组份： 

重量比为1∶0.5-1的吡喹酮／氢化蓖麻油载药微粒  100-300g 

泊洛沙姆407  180—220g 

注射用水  加至1升。 

3.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于制备方法如下： 

将氢化蓖麻油和吡喹酮于甲醇或乙醇中，加热回流待完全溶解，在不停搅拌下，减压除去溶剂，得固体物，将固体物粉碎，过40目筛，得吡喹酮／氢化蓖麻油载药微粒； 

将约为载药微粒重量1.5—2倍的泊洛沙姆407水溶液或羟丙基甲基纤维素水溶液与载药微粒混合，过高剪切均质机均质化，之后用胶体磨研磨至粒径小于80μm，再用砂磨机研磨至粒径小于30μm，加入剩余成份，用均质机均质化后，在5-15℃、负压0.06-0.08mpa条件下脱气，得含吡喹酮／氢化蓖麻油载药微粒的原位胶凝注射剂。 

4.按权利要求1-2任意一项所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可以加入10-35g羟丙基甲基纤维素。 

5.按权利要求1-2任意一项所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可以加入5—30g泊洛沙姆188。