CN103705456A

CN103705456A - 含延胡索酸泰妙菌素/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂

Info

Publication number: CN103705456A
Application number: CN201410007628.4A
Authority: CN
Inventors: 王玉万; 潘贞德; 戴晓曦; 翁志飞; 任雅楠; 沈力
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-01-08
Filing date: 2014-01-08
Publication date: 2014-04-09

Abstract

将延胡索酸泰妙菌素与固体聚乙二醇组成载药微粒，并将载药微粒悬浮在油性介质中，制备成含延胡索酸泰妙菌素/固体聚乙二醇载药微粒的油质注射剂。制剂中还可加入羟丙基甲基纤维素或高取代羟丙基纤维素；优选分子量大于6000的聚乙二醇用于本制剂的制备；优选十四烷酸异丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的任意一种，用于本制剂的制备。

Description

含延胡索酸泰妙菌素/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将延胡索酸泰妙菌素与固体聚乙二醇组成载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂。

背景技术

延胡索酸泰妙菌素是动物专用的半合成抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用较低、不易产生耐药性、残留低等特点，对革兰氏阳性菌和支原体有特效，在兽医临床，主要用于泰妙菌素敏感菌引起的畜禽腹泻、肺炎和支原体感染疾病的防治，目前市售产品为80％预混剂，加在饲料中给动物喂食，有增加体重的作用。

专利CN103006551A公开了一种泰妙菌素注射液，该制剂是以乙醇或丙二醇或苯甲醇为增溶剂，以芝麻油为溶剂制备的溶液型油质注射液。专利中描述：该制剂具有吸收好，消除半衰期长，生物利用度高，稳定性好等特点。

聚乙二醇(PEG)是一种水溶性聚醚类化合物，分子量小于600的PEG为无色透明液体，分子量大于1000的PEG呈固体状态。PEG在药物制剂中被广泛应用，低分子量(小于600)的PEG被应用于注射剂的制备，主要是起增溶、增粘、助悬等作用，与乳化剂合用有稳定乳剂的作用。固体状态的PEG，常用于栓剂、软膏剂的制备，也常被用于液体制剂(包括注射剂)的制备，主要是作为助悬剂、增粘剂、稳定剂使用。PEG也是常用的薄膜衣增塑剂、至孔剂、打光剂、滴丸基质及片剂的固态粘合剂、润化剂等。

固体PEG的另一用途是与难溶药物组成固体分散体，以提高药物吸收率，从而提高药物的生物利用度。

本发明制剂及技术不同于已公开的含PEG的制剂及技术和已公开的含延胡索酸泰妙菌素的注射剂及制备技术，也不同于传统的油质注射剂。本制剂及技术特点是：将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG组成载药微粒，或将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或延胡索酸泰妙菌素与固体PEG和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)组成载药微粒，将载药微粒悬浮与油性介质中，制备成含延胡索酸泰妙菌素载药微粒的油质长效注射剂。本制剂稳定性好，经过将延胡索酸泰妙菌素与PEG组合成载药微粒并分散于油性介质中，从而克服了延胡索酸泰妙菌素易降解、不稳定等缺陷。本制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于PEG(或PEG和HPMC，或PEG和H-HPC)“吸水(体液)”溶胀，“粘聚”在一起，在注射部位形成高浓度与高粘度的、并具有“生物粘附性”(在HPMC或H-HPC存在的条件下)的半固体团块，药物被包裹在团块中，从而延长了释药时间，因此，本药剂还有很好的缓释作用。

发明内容

将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG或将延胡索酸泰妙菌素与固体PEG和HPMC(或H-HPC)组成载药微粒，以载药微粒状态分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂，这是本制剂的突出特征。

在每升本发明注射剂中，包括延胡索酸泰妙菌素50-120g、固体PEG 25-120g、油性介质加至1升。

所述的固体PEG为分子量大于4000的PEG中的任意一种；优选PEG6000、PEG10000或PEG20000用于本制剂制备。

所述的油性介质为IPM、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。

所述的每升注射剂中还可加入20-60g HPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需与PEG组合成固溶体或与PEG和延胡索酸泰妙菌素一起组成载药微粒，才能用于本制剂的制备。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸点有机溶剂中有很好的溶解性，延胡索酸泰妙菌素在甲醇、乙醇中同样有很好的溶解性，这是H-HPC、PEG、延胡索酸泰妙菌素能够组成一体，制备成载药微粒的重要基础。

H-HPC和HPMC无毒、无药理作用，在生理活性上表现出极端惰性。HPMC、H-HPC或PEG在IPM等油性介质中不溶，因此，将H-HPC或HPMC与PEG组成微粒，即使以较高的浓度分散于油性介质中，也不会使制剂粘度明显升高，但含高浓度H-HPC或HPMC的载药微粒在注射部位能吸水溶胀，形成高粘度的团块，高粘度的团块具有更强的阻滞(减缓)药物释放的作用，因此，在载药微粒中添加H-HPC和HPMC可使释药持续时间延长。

本制剂制备方法归纳起来主要有以下三种。

(1)在加热条件下，将延胡索酸泰妙菌素与PEG、或延胡索酸泰妙菌素与PEG和HPMC、或延胡索酸泰妙菌素与PEG和H-HPC一起用甲醇或乙醇溶解，然后减压除去溶剂，得延胡索酸泰妙菌素/PEG固溶体或延胡索酸泰妙菌素/PEG/HPMC固溶体或延胡索酸泰妙菌素/PEG/H-HPC固溶体；将制备的固溶体粉碎过40目筛，得载药微粒；将载药微粒分散于部分油性介质中，用胶体磨研磨至粒径小于100μm，再用砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余介质至终体积，用高剪切均质机在5000-10000rpm进一步均质化即得本制剂。

(2)将药物和PEG或药物和固溶体(PEG/HPMC或PEG/H-HPC)分散于部分油性介质中，用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余介质，用高剪切均质机均质化即得本制剂。

(3)将药物微粉与已融化的PEG混合均匀，冷却使之固化，粉碎、过筛，得载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中经研磨得本制剂。

PEG/H-HPC或PEG/HPMC固溶体微粒制备：在加热条件下，将HPMC或H-HPC和PEG溶于甲醇或溶于80％乙醇溶液中，混匀，在搅拌下减压除去溶剂，粉碎、过筛即得。

本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中固体微粒的粒径应小于20μm，以小于10μm较合适。

本制剂特点归纳如下：

本药剂释药过程不同于传统的油质注射剂，主要不同之处是：存在载药微粒“突破”油相与体液接触后吸水形成高粘度团块过程。

将适量的H-HPC或HPMC与PEG组成固溶体颗粒，分散于油相中，解决了单纯用H-HPC(或HPMC)包裹药物很难研磨成细微颗粒(小于20μm)的技术难题，同时保留了H-HPC和HPMC具有吸水溶胀，形成高粘度团块的特性。含药“团块”粘附于注射部位组织中，有利于药物更好的吸收，并且保证了一定程度的缓释效果，这是本剂具有生物利用度高，又有长效作用的基础，这也是本制剂与传统的油质注射剂主要不同之处。

具体实施方式

实施例1、制备10％延胡索酸泰妙菌素注射剂

制剂组成：每升含延胡索酸泰妙菌素100g、PEG-10000 50g、H-HPC 30g、IPM加终体积。

制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入延胡索酸泰妙菌素、H-HPC，充分混匀后加入相当于延胡索酸泰妙菌素3倍量的甲醇，充分搅拌，减压蒸馏，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得含延胡索酸泰妙菌素的载药微粒。(2)将载药微粒分散于相当于载药微粒约2倍量的IPM中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于8μm，然后加入剩余的IPM，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得10％延胡索酸泰妙菌素注射剂。

实施例2、制备10％延胡索酸泰妙菌素注射剂

制剂组成：延胡索酸泰妙菌素100g、PEG-10000 50g、IPM加至1升。

制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入延胡索酸泰妙菌素和适量的甲醇，充分搅拌，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得延胡索酸泰妙菌素/PEG载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的IPM中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于8μm，然后加入剩余的IPM，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得10％延胡索酸泰妙菌素注射剂。

实施例3、制备12％延胡索酸泰妙菌素注射剂

制剂组成：延胡索酸泰妙菌素120g、PEG-10000 80g、注射用茶籽油加至1升。

制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入延胡索酸泰妙菌素和适量的甲醇，充分搅拌，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得延胡索酸泰妙菌素/PEG载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的茶籽油中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于10μm，然后加入剩余的茶籽油，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得12％延胡索酸泰妙菌素注射剂。

实施例4、制备6％延胡索酸泰妙菌素注射剂

制剂组成：每升含延胡索酸泰妙菌素60g、PEG-6000 60g、HPMC30g、IPM加至1升。

制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入延胡索酸泰妙菌素、HPMC，充分混匀后加入适量的甲醇，充分搅拌，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得含延胡索酸泰妙菌素的载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的IPM中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于8μm，然后加入剩余的IPM，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得6％延胡索酸泰妙菌素注射剂。

实施例5、制备8％延胡索酸泰妙菌素注射剂

制剂组成：延胡索酸泰妙菌素80g、PEG-10000 80g、大豆油加至1升。

制备方法：将延胡索酸泰妙菌素分散于已融化的PEG中，冷却固化后粉碎，将粉碎物分散于约2倍量的大豆油中，用胶体磨研磨至粒径小于100μm，再用砂磨机研磨至粒径小于5μm，加入剩余介质，用均质机均质化即得本制剂。

实施例6、制备10％延胡索酸泰妙菌素注射剂

制剂组成：延胡索酸泰妙菌素100g、PEG-4000/HPMC(1∶0.6)固溶体50g，玉米油加至1升。

制备方法：(1)将PEG和HPMC混合均匀，加入4-5倍量的甲醇，70-80℃回流，待HPMC完全溶解后，减压蒸馏，除去甲醇，冷却，得PEG/HPMC固溶体，经粉碎、过筛，得固溶体颗粒。(2)将延胡索酸泰妙菌素和固溶体颗粒分散于部分玉米油中，用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余玉米油，用高剪切均质机均质化即得本制剂。

实施例7、实施例1制剂、实施例2制剂和对比制剂稳定性试验

对比制剂：每100ml含延胡索酸泰妙菌素10g、PEG-10000 6g、无菌水加至终体积。

试验方法：将实施例1制剂、实施例2制剂和对比制剂，于30-35℃恒温箱中密封放置12个月，按时取样，采用高压液相色谱法测定含量，结果如下表所示。

实施例8、实施例1制剂的临床疗效试验

用实施例l制剂治疗已确诊患猪支原体肺炎的病猪58头(累计病例)，肌内注射，给药剂量为15mg/kg b.w.，每隔两天注射一次，共计给药四次，治愈49头，治愈率达84.5％。

Claims

1.一种含延胡索酸泰妙菌素/固体聚乙二醇载药微粒的兽用油质注射剂。

2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下成份：

延胡索酸泰妙菌素 50-120g

固体聚乙二醇 25-120g

油性介质加至1升

所述的固体聚乙二醇为聚乙二醇6000或聚乙二醇10000；

所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。

3.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于延胡索酸泰妙菌素与固体聚乙二醇组成载药微粒，以载药微粒状态悬浮于油性介质中，载药微粒在制剂中的重量/体积百分比含量为7.5-24％，余量为油性介质。

4.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可加入20-60g羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素与固体聚乙二醇组合，以固溶体微粒状态存在于制剂中，或与延胡索酸泰妙菌素和固体聚乙二醇组合，以载药微粒状态存在于制剂中。

5.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可加入20-60g高取代羟丙基纤维素，高取代羟丙基纤维素与固体聚乙二醇组合，以固溶体微粒状态存在于制剂中，或与延胡索酸泰妙菌素和固体聚乙二醇组合，以载药微粒状态存在于制剂中。