CN1565470A - 含道拉菌素类抗寄生虫药物的长效注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明是一种兽用抗寄生虫长效注射剂，组成制剂的活性成分为阿维菌素、道拉菌素等，分散介质为1，2－丙二醇，也可加入少量的水或水/丙三醇组合物，也可加入缓释载体材料和助悬剂及局部止痛剂。本剂特点是：1.活性成分以微粉状态或以活性成分/氢化蓖麻油固体分散体微粒状态分散于1，2－丙二醇中。2.本剂用于动物寄生虫病防治，皮下注射，一次用药，药效期可达30～50天或更长。

Description

含道拉菌素类抗寄生虫药物的长效注射剂

技术领域

本发明是一种兽用抗寄生虫长效注射剂，组成制剂的活性成份为阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素，分散介质主要是1，2-丙二醇或丙三醇和水；制剂中还可加入其它驱虫药组成复方长效注射剂，本剂用于动物蠕虫病、外寄生虫病防治，皮下注射或肌肉注射，一次用药，药效维持时间可达30～50天或更长。

背景技术

1、阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、道拉菌素(doramectin)或莫西菌素(moxidectin)是一种大环内酯类抗寄生虫药物，对寄生于动物的体内线虫、外寄生虫有很高的驱杀活性，是现阶段抗寄生虫药物中活性最高的药物，以0.2mg/kgb.w.用药即可达到95％以上的驱虫效果。其如此高的活性是制备长效注射剂的重要生物学基础。

2、阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素对线虫或外寄生虫的虫卵几乎无驱杀活性，并且对幼虫的驱杀活性不如成虫，因此，含阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素的制剂，其一次用药后的药效维持时间如不能长于寄生虫的发育周期，则往往需二次或多次用药，才可能达到理想的驱杀效果；动物(如牛、羊)生长的环境也往往使动物反复感染寄生虫。因此，将阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素类抗寄生虫药物制备成长效制剂是十分有意义的。

3、阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素是一种水溶性很低的抗寄生虫药物，它们在20℃水中的溶解度为8ppm左右，如此低的疏水性是其适于制备长效注射剂的重要化学基础。

4、药代动力学和临床试验表明，阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素抗寄生虫的有效血药浓度或组织浓度为0.5～1μg/L，比其在水中的溶解度低几千倍，这同样是阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素适于制备长效注射剂的重要药学基础。

5、基于以上几点可见，由于实际需要及阿维菌素、道拉菌素、莫西菌素本身的生物学及化学方面的特性，人们对制备含阿维菌素类药物(包括：阿维菌素、伊维菌素、道拉菌素等)的长效制剂进行了广泛的研究，并已有产品问世，如浇泼剂，其药效维持时间可达20天左右；含PVP的注射剂，其药效维持时间可达14～18天左右；含氢化蓖麻油的注射剂，其药效维持时间可达50天左右，还有用乙交酯/丙交酯共聚物为载体制备的长效注射剂，其药效维持时间最长可达100天左右；用蓖麻油为主体制备的油剂注射剂药效维持时间可达30天以上；用明胶或聚乳酸等载体材料为包埋介质制备的含阿维菌素类的脉冲式释放的注射剂，一次用药，药物在体内可多次间断性释放，防治期可达120天或更长。

6、本发明的长效注射剂是在中国专利0310458.5、02153425.X、0313064101、03138019.0、02117212.9和CN1421199A等专利的基础上，进一步的详细描述了以1，2-丙二醇为主要介质来制备含阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素的长效注射剂，本制剂特点在于：(1)、它是一种混悬剂；(2)、优化的制备方法为微粉结晶法；(3)、可加入PVP、PEG、HCO等缓释载体材料，或将活性成份与氢化蓖麻油组合成固体分散体后再分散(悬浮)于制剂介质中，使之缓释效果更优秀；(4)、该缓释制剂持效期可达30～50天，特别适用于育肥猪、育肥牛和育肥羊的驱虫。(5)、该制剂易制备，生产设备十分简单，生产成本低。稳定性好，生物相容性好。

发明内容

本发明制剂组成及制备方法如下：

(1)、制剂组成：

a、道拉菌素类抗寄生虫药物  0.5～20％(W/V)

b、缓释载体材料            0～15％(W/V)

c、其它驱虫药              0～30％(W/V)

d、局部止痛剂              0～2％(W/V)

e、1，2-丙二醇             至100％(V/V)

f、还可加入少量的注射用水或丙三醇和水

g、还可加入适量的助悬剂

(2)、制备方法：

方法a：将道拉菌素类抗寄生虫药物和缓释载体材料(也可不加)用低沸点的有机溶剂和1，2-丙二醇(也可不加)溶解，之后在搅拌条件下冷却，加或不加1，2-丙二醇，减压或常压条件下，除去低沸点有机溶剂，之后加入1，2-丙二醇至终体积。必要时可加少量的水或丙三醇和水。

方法b：将道拉菌素类抗寄生虫药物与缓释载体材料组合，制备成固体分散体微粉，再将该固体分散体微粉分散于1，2-丙二醇中，必要时可加入少量的水或丙三醇和水。

方法c：将已微粉化(细度＜70μm)的道拉菌素类抗寄生虫药物分散于含或不含缓释载体材料或助悬剂的1，2-丙二醇介质中。均质化，即得。必要时可加入少量的丙三醇和水。

方法d：将道拉菌素类抗寄生虫药物与疏水性缓释载体材料一起用亲水性溶剂溶解或熔化(在加热或不加热条件下)，之后与水混合，待活性成份与疏水性缓释载体材料(如氢化蓖麻油或乙基纤维素)凝聚成固体分散体后，离心或过滤，取固体物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固体分散体细度＜80μm时，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水至终体积。

所述的缓释载体材料和助悬剂包括：甘油脂肪酸酯类、松香酯类、纤维素衍生物、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮。优选的缓释载体材料和助悬剂包括：氢化蓖麻油(HCO)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)，在制剂中它们可一种以上一起使用。

所述的其它驱虫药包括：盐酸左旋咪唑、丙硫咪唑亚砜、奥芬哒唑、环丙胺嗪、除虫脲、杀铃脲、吡虫啉、氟虫腈、氯氢碘柳胺或氯氢碘柳胺纳、碘醚柳胺。有机磷类驱虫药。

所述的低沸点有机溶剂包括：乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷。

所述的局部止痛剂包括：苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因。

优选的制剂组成、制备方法和使用方法如下：

制剂(1)：

制剂组成：

a、阿维菌素或道拉菌素  1～10％(W/V)

b、HCO                 1～5％(W/V)

c、1，2-丙二醇         至100％(V/V)

d、必要时可加入10～30％的水和丙三醇

制备方法：取活性成份和HCO，在加热条件下，用4倍量(W/V)左右的乙醇或其它溶剂，溶解活性成份和熔化HCO，之后在35℃以下条件下搅拌，优选采用磁力搅拌，加入部分1，2-丙二醇，继续搅拌，在减压或常压条件下除去乙醇，之后加入1，2-丙二醇至终体积，即得。

使用方法：本剂适用于动物寄生虫病防治，可肌肉注射或皮下注射，给药剂量为0.2～3mg/kg b.w.。适宜的给药剂量为0.4～1mg/kg b.w.，最适剂量为0.6～0.8mg/kg b.w。一次用药药效持续时间可达40～50天。

制剂(2)：

制剂组成：

a、阿维菌素或道拉菌素  1～10％(W/V)

b、1，2-丙二醇         至100％(V/V)

c、必要时加入10～30％(V/V)水和丙三醇

制备方法：将活性成份在加热条件下用乙醇或其它助溶剂溶解，之后冷却并搅拌，加入1，2-丙二醇，继续搅拌，除去乙醇，之后加入剩余介质至终体积。

使用方法：本剂适用于动物寄生虫病防治，可肌肉注射或皮下注射，给药剂量为0.2～3mg/kg b.w.。适宜的给药剂量为0.4～1mg/kg b.w.，最适剂量为0.6～0.8mg/kg b.w。一次用药，药效持续时间可达30～45天。

制剂(3)：

制剂组成：

a、阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素  1～10％(W/V)

b、HCO或EC或EC/HCO               1～5％(W/V)

c、1，2-丙二醇或/和水/丙三醇组合物至100％(V/V)

制备方法：在加热条件下，将活性成份与HCO或与EC或与HCO/EC用亲水性溶剂(如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮或乙醇等)溶解或熔化，之后与水混合，待活性成份与疏水性缓释载体材料凝聚成固体分散体后，离心或过滤，取固体物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固体分散体细度＜80μm时，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水或丙三醇/水/1，2-丙二醇至终体积。

上述制剂(1)、制剂(2)和制剂(3)中还可加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑、5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑和5～20％(W/V)的丙硫咪唑亚砜微粉、10～20％(W/V)的丙硫咪唑亚砜微粉、5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑和奥芬哒唑微粉、8～20％(W/V)的氯氢碘柳胺微粉、10～20％(W/V)的杀铃脲微粉或除虫脲微粉或氟虫腈或环丙胺嗪或敌克珠利微粉、10～30％(W/V)的有机磷类驱虫药；优选的有机磷类驱虫药包括：蝇毒磷、倍硫磷、辛硫磷、马拉硫磷、哈乐松、萘磷、敌百虫、敌敌畏、毒死卑。

具体实施方式

下面用实例说明本发明制剂，但实例不限制本发明的权利要求范围，即本发明的权利要求范围不仅限于实例。

实例1：含道拉菌素3.2％的注射剂

取细度小于75μm的道拉菌素/HCO(1∶0.6)固体分散体微粉5g，加入1，2-丙二醇10ml浸润，之后加水/丙三醇(1∶1)30ml，混匀后加入1，2-丙二醇至100ml，即得。本剂用于猪、牛、羊等动物寄生虫病防治，皮下或肌肉注射1～1.2ml/40～60公斤体重。

实例2、含阿维菌素3.5％的注射剂

取阿维菌素1g，HCO 0.3g，加入5ml左右的乙醇，于90℃左右，使阿维菌素基本溶解和HCO完全熔化，于室温条件下磁力搅拌，并加入1，2-丙二醇(最好是冷的1，2-丙二醇)5～7ml，待乙醇除去后，加入1，2-丙二醇至终体积。

实例3、含阿维菌素5％的注射剂

取2g阿维菌素/HCO(1∶1)固体分散体微粉(细度＜150μm)，加5升1，2-丙二醇，浸润后过胶体磨，研磨，使之细度小于80μm，加入1，2-丙二醇至终体积。

实例4、含阿维菌素1.5％、盐酸左旋咪唑14％的注射剂

取15g阿维菌素、15g HCO，在加热条件下加乙醇溶解，之后于室温条件下搅拌，加入500ml冷的(0℃左右)1，2-丙二醇，继续搅拌，3-5分钟后，加入140g盐酸左旋咪唑，继续搅拌，并除去乙醇，再加入1，2-丙二醇至1000ml，均质化，即得。

本剂用于动物寄生虫病防治，20公斤体重皮下或肌肉注射本剂0.8～1ml。

实例5、含阿维菌素1.5％、丙硫咪唑亚砜20％的注射剂

取1.5g阿维菌素，用乙醇溶解，加入冷的1，2-丙二醇搅拌，除去乙醇，加入20g丙硫咪唑亚砜微粉(细度＜35μm)，均质化后加入1，2-丙二醇至终体积。

本剂用于动物寄生虫病防治，皮下注射1ml/20～25公斤体重。

实例6、含阿维菌素2.5％、奥芬哒唑20％的注射剂

取2.5g阿维菌素，用乙醇溶解，加入冷的1，2-丙二醇搅拌，除去乙醇，加入20g奥芬哒唑微粉(细度＜35μm)，均质化后加入1，2-丙二醇至终体积。

本剂用于动物寄生虫病防治，20～40公斤体重注射1ml。

实例7、含道拉菌素1.8％、奥芬哒唑20％的注射剂

取道拉菌素/HCO(1∶0.4)固体分散体微粉(细度＜70μm)26g，奥芬哒唑微粉200g，加1，2-丙二醇至1000ml，均质化，即得。

实例8、含阿维菌素1.8％、盐酸左旋咪唑14％、丙硫咪唑亚砜20％的注射剂

取阿维菌素微粉18g、PVP 40g、丙硫咪唑亚砜微粉200g、盐酸左旋咪唑140g，加入1，2-丙二醇400ml，均质化，加入水/丙三醇至终体积。

本剂用于动物寄生虫病防治，20～30公斤体重皮下注射本剂1ml。

实例9、本实例是实例3制剂在绵羊体内的血药浓度测定

(1)、实验动物分组及用药情况：选健康绵羊，随机分三组，每组5只羊。第一组：皮下注射实例3制剂，给药剂量为1mg/kg b.w.；第二组：为对照组A，皮下注射市售1％阿维菌素注射液(中国农业大学新技术开发总公司生产批号991221)，按通常剂量给药，即0.2mg/kg b.w.；第三组：为对照组B，皮下注射市售1％阿维菌素注射液(批号991221，中国农业大学新技术开发总公司生产)，以1mg/kg b.w.剂量给药。

(2)、血药浓度分析：定时静脉采血分离血浆，用甲醇沉淀蛋白和萃取活性成份，用C₁₈相柱纯化样品，经荧光衍生化后进行荧光高效液相色谱分析，给药后不同时间血药浓度(μg/ml)见下表：

采血时间(天)	1      2      3      5      10    16    21    30    40    50
		第一组	9.1    22.3   19.7   14.3   9.8   6.6   5.4   3.7   2.9   0.8
第二组	11.6   34.3   20.1   10.6   3.1   0.3   0     -     -     -
		第三组	18.4   88.6   46.7   23.2   3.6   1.2   0.7   0.1    0     0

注：表中血药浓度值为每组5只羊的平均测定值

Claims (10)

1、一种兽用抗寄生虫长效注射剂，其特征在于组成制剂的活性成份：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin，制剂组成及制备方法如下：

(1)、制剂组成：a、活性成份      0.5～20％(W/V)

b、缓释载体材料                 0～15％(W/V)

c、其它驱虫药                   0～30％(W/V)

d、局部止痛剂                   0～2％(W/V)

e、1，2-丙二醇                  至100％(V/V)

f、还可加入少量的注射用水或丙三醇和水

g、还可加入适量的助悬剂

(2)、制备方法：

方法a：将活性成份和缓释载体材料(也可不加)用低沸点的有机溶剂和1，2-丙二醇(也可不加)溶解，之后在搅拌条件下冷却，加或不加1，2-丙二醇，减压或常压条件下，除去低沸点有机溶剂，之后加入1，2-丙二醇至终体积。必要时可加少量的水或丙三醇和水。

方法b：将活性成份与缓释载体材料组合，制备成固体分散体微粉，再将该固体分散体微粉分散于1，2-丙二醇中，必要时可加入少量的水或丙三醇和水。

方法c：将已微粉化(细度＜70μm)的活性成份分散于含或不含缓释载体材料或助悬剂的1，2-丙二醇介质中。均质化，即得。必要时可加入少量的丙三醇和水。

方法d：将活性成份与疏水性缓释载体材料一起用亲水性溶剂溶解或熔化(在加热或不加热条件下)，之后与水混合，待活性成份与疏水性缓释载体材料凝聚成固体分散体后，离心或过滤，取固体物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固体分散体细度＜80μm时，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水至终体积。

2、按权利要求1所述，其特征在于：

(1)、所述的缓释载体材料和助悬剂包括：丙三醇脂肪酸酯类、松香酯类、纤维素衍生物、分子量大于1000的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮。

(2)、所述的其它驱虫药包括：盐酸左旋咪唑、丙硫咪唑亚砜、奥芬哒唑、环丙胺嗪、除虫脲、杀铃脲、吡虫啉、氟虫腈、氯氢碘柳胺或氯氢碘柳胺纳、碘醚柳胺：有机磷类驱虫药物。

(3)、所述的低沸点有机溶剂或亲水性溶剂包括：乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜。

(4)、所述的局部止痛剂包括：苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因。

3、按权利要求2所述，其特征在于优选的缓释载体材料和助悬剂包括：氢化蓖麻油(HCO)、乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)，在制剂中它们可一种或一种以上一起使用。

4、、按权利要求1～3所述，其特征在于优选的制剂组成与制备方法如下：

(1)、制剂组成：a、活性成份                         1～10％(W/V)

               b、HCO或HCO/EC                      1～5％(W/V)

               c、1，2-丙二醇或/和水/丙三醇组合物至100％(V/V)

(2)、制备方法：取活性成份和HCO或HCO和EC，在加热条件下，用4倍量(W/V)左右的乙醇或其它低沸点溶剂溶解活性成份和熔化HCO和/或EC，之后在35℃以下条件下搅拌，优选采用磁力搅拌，加入部分1，2-丙二醇，继续搅拌，在减压或常压条件下除去乙醇或其它低沸点溶剂，之后加入1，2-丙二醇或/和水/丙三醇组合物至终体积，即得。

5、按权利要求1～3所述，其特征在于优选的制剂组成与制备方法如下：

(1)、制剂组成：a、活性成份      1～10％(W/V)

               b、1，2-丙二醇至 100％(W/V)

               c、必要时加入10～30％(V/V)水和丙三醇

(2)、制备方法：将活性成份在加热条件下用乙醇或其它低沸点溶剂溶解，之后冷却并搅拌，加入1，2-丙二醇，继续搅拌，除去乙醇或其它低沸点溶剂，之后加入剩余介质至终体积。

6、按权利要求1～3所述，其特征在于优选的制剂组成与制备方法如下：

(1)、制剂组成：a、活性成份                         1～10％(W/V)

               b、HCO或EC或EC/HCO                  1～5％(W/V)

               c、1，2-丙二醇或/和水/丙三醇组合物至100％(V/V)

(2)、制备方法：在加热条件下，将活性成份与HCO或与EC或与HCO/EC用亲水性溶剂(如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮或乙醇等)溶解或熔化，之后与水混合，待活性成份与疏水性缓释载体材料凝聚成固体分散体后，离心或过滤，取固体物，加入1，2-丙二醇或丙三醇，研磨至固体分散体细度＜80μm时，加入1，2-丙二醇或丙三醇和水或丙三醇/水/1，2-丙二醇至终体积。

7、按权利要求4～6所述的制剂，其特征在于所述的活性成份包括：阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin。

8、按权利要求4～6所述的制剂，其特征在于制剂中阿维菌素或道拉菌素或莫西菌素(活性成份)的适宜含量为2～6％(W/V)，最适含量为3～4％(W/V)；HCO的适宜含量为1.2～2.5％(W/V)，最适含量为1.4～1.8％(W/V)。

9、按权利要求4～6所述，其特征在于所述的制剂适用于动物寄生虫病防治，可肌肉注射或皮下注射，也可经口给药，优选皮下注射给药，给药剂量为0.2～3mg/kg b.w.；适宜给药剂量为0.4～1mg/kg b.w.，最适给药剂量为0.6～0.8mg/kg b.w.；一次用药的药效持续时间可达30～50天或更长。

10、按权利要求4～6所述，其特征在于：

(1)、制剂中还可加入5～16％(W/V)的盐酸左旋咪唑，或5～16％的盐酸左旋咪唑和5～16％的丙硫咪唑亚砜微粉或奥芬哒唑微粉。

(2)、制剂中还可加入10～20％(W/V)的丙硫咪唑亚砜微粉或奥芬哒唑微粉或氯氢碘柳胺微粉。

(3)、制剂中还可加入10～20％(W/V)的杀铃脲微粉或除虫脲微粉或氟虫腈或环丙胺嗪或敌克珠利微粉。

(4)、制剂中还可加入10～30％(W/V)的有机磷类驱虫药，优选的有机磷类驱虫药包括：蝇毒磷、倍硫磷、辛硫磷、马拉硫磷、哈乐松、萘磷、敌百虫、敌敌畏、毒死卑。