CN103705457A - 含盐酸沃尼妙林/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂 - Google Patents
含盐酸沃尼妙林/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂 Download PDFInfo
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Abstract
将盐酸沃尼妙林与固体聚乙二醇组成载药微粒，并将载药微粒悬浮在油性介质中，制备成含盐酸沃尼妙林/固体聚乙二醇载药微粒的油质注射剂。优选分子量大于6000的聚乙二醇用于本制剂的制备；优选十四烷酸异丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的任意一种，用于本制剂的制备。制剂中还可加入羟丙基甲基纤维素或高取代羟丙基纤维素。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将盐酸沃尼妙林与固体聚乙二醇组成载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂。
背景技术
盐酸沃尼妙林是动物专用的半合成抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用较低、不易产生耐药性、残留低等特点，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌的感染。目前市售产品有加在饲料中给动物喂食的预混剂和盐酸沃尼妙林注射液。
专利CN102119919B公开了一种沃尼妙林油性注射剂，该制剂是以乙醇或甘油为助溶剂，以蓖麻油为溶剂制备的溶液型油质注射液。专利CN101756899A公开了一种沃尼妙林纳米乳抗菌药物制剂，该制剂是由沃尼妙林与表面活性剂、水和油组成。专利CN101947203A公开了一种沃尼妙林乳剂，该制剂是由盐酸沃尼妙林与乳化剂、乙醇、注射用油和水组成。专利CN101744799B公开了一种兽用沃尼妙林及其盐的脂质体新剂型，该脂质体是由沃尼妙林与大豆磷脂、胆固醇和表面修饰物组成，以大鼠为实验动物，按每公斤体重10mg注射该制剂，给药后48小时在肺组织中仍能检出沃尼妙林。
聚乙二醇(PEG)是一种水溶性聚醚类化合物，分子量小于600的PEG为无色透明液体，分子量大于1000的PEG呈固体状态。PEG在药物制剂中被广泛应用，低分子量(小于600)的PEG被应用于注射剂的制备，主要是起增溶、增粘、助悬等作用，与乳化剂合用有稳定乳剂的作用。固体状态的PEG，常用于栓剂、软膏剂的制备，也常被用于液体制剂(包括注射剂)的制备，主要是作为助悬剂、增粘剂、稳定剂使用。PEG也是常用的薄膜衣增塑剂、至孔剂、打光剂、滴丸基质及片剂的固态粘合剂、润化剂等。
固体PEG的另一用途是与难溶药物组成固体分散体，以提高药物吸收率，从而提高药物的生物利用度。
本发明制剂及技术不同于已公开的含PEG的制剂及技术和已公开的含盐酸沃尼妙林的注射剂及制备技术，也不同于传统的油质注射剂。本制剂及技术特点是：将盐酸沃尼妙林与固体PEG组成载药微粒，或将盐酸沃尼妙林与固体PEG和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或盐酸沃尼妙林与固体PEG和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)组成载药微粒，将载药微粒悬浮与油性介质中，制备成含沃尼妙林载药微粒的油质长效注射剂。本制剂稳定性好，经过将盐酸沃尼妙林与PEG组合成载药微粒并分散于油性介质中，从而克服了盐酸沃尼妙林易降解、不稳定的缺陷。本制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于PEG(或PEG和HPMC，或PEG和H-HPC)“吸水(体液)”溶胀，“粘聚”在一起，在注射部位形成高浓度与高粘度的、并具有“生物粘附性”(在HPMC或H-HPC存在的条件下)的半固体团块，药物被包裹在团块中，从而延长了释药时间，因此，本药剂还有很好的缓释作用。
发明内容
将盐酸沃尼妙林与固体PEG或将盐酸沃尼妙林与固体PEG和HPMC(或H-HPC)组成载药微粒，以载药微粒状态分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂，这是本制剂的突出特征。
在每升本发明注射剂中包括盐酸沃尼妙林50-150g、固体PEG25-150g、油性介质加至1升。
所述的油性介质为IPM、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。
所述的固体PEG为分子量大于4000的PEG中的任意一种。优选PEG-6000、PEG-10000、PEG-20000用于本制剂制备。
所述的每升注射剂中还可加入20-60g HPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需与PEG组合成固溶体或与PEG和盐酸沃尼妙林一起组成载药微粒，才能用于本制剂的制备。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸点有机溶剂中有很好的溶解性，盐酸沃尼妙林在这些低沸点有机溶剂中同样有很好的溶解性，这是H-HPC、PEG、盐酸沃尼妙林能够组成一体，制备成载药微粒的重要基础。
H-HPC和HPMC无毒、无药理作用，在生理活性上表现出极端惰性。HPMC、H-HPC或PEG在IPM等油性介质中不溶，因此，将H-HPC或HPMC与PEG组成微粒，即使以较高的浓度分散于油性介质中，也不会使制剂粘度明显升高，但含高浓度H-HPC或HPMC的载药微粒在注射部位能吸水溶胀，形成高粘度的团块，高粘度的团块具有更强的阻滞(减缓)药物释放的作用，因此，在载药微粒中添加H-HPC和HPMC可使释药持续时间延长。
本制剂制备方法归纳起来主要有以下三种。
(1)在加热条件下，将盐酸沃尼妙林与PEG、或盐酸沃尼妙林与PEG和HPMC、或盐酸沃尼妙林与PEG和H-HPC一起用甲醇或乙醇溶解，然后减压除去溶剂，得盐酸沃尼妙林/PEG固溶体或盐酸沃尼妙林/PEG/HPMC固溶体或盐酸沃尼妙林/PEG/H-HPC固溶体；将制备的固溶体粉碎过40目筛，得载药微粒；将载药微粒分散于部分油性介质中，用胶体磨研磨至粒径小于100μm，再用砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余介质至终体积，用高剪切均质机在5000-10000rpm进一步均质化即得本制剂。
(2)将药物和PEG或药物和固溶体(PEG/HPMC或PEG/H-HPC)分散于部分油性介质中，用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余介质，用高剪切均质机均质化即得本制剂。
(3)将药物微粉与已融化的PEG混合均匀，冷却使之固化，粉碎、过筛，得载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中经研磨得本制剂。
PEG/H-HPC或PEG/HPMC固溶体微粒制备：在加热条件下，将HPMC或H-HPC和PEG溶于甲醇或溶于80％乙醇溶液中，混匀，在搅拌下减压除去溶剂，粉碎、过筛即得。
本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中固体微粒的粒径应小于20μm，以小于10μm较合适。
本制剂特点归纳如下：
本药剂释药过程不同于传统的油质注射剂，主要不同之处是：存在载药微粒“突破”油相与体液接触后吸水形成高粘度团块过程。
将适量的H-HPC或HPMC与PEG组成固溶体颗粒，分散于油相中，解决了单纯用H-HPC(或HPMC)包裹药物很难研磨成细微颗粒(小于20μm)的技术难题，同时保留了H-HPC和HPMC具有吸水溶胀，形成高粘度团块的特性。含药“团块”粘附于注射部位组织中，有利于药物更好的吸收，并且保证了一定程度的缓释效果，这是本剂具有生物利用度高，又有长效作用的基础，这也是本制剂与传统的油质注射剂主要不同之处。
具体实施方式
实施例1、制备15％盐酸沃尼妙林注射剂
制剂组成：盐酸沃尼妙林150g、PEG-10000 100g、注射用茶籽油加至1升。
制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入盐酸沃尼妙林和适量的甲醇，充分搅拌，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得盐酸沃尼妙林/PEG载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的茶籽油中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于10μm，然后加入剩余的茶籽油，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得15％盐酸沃尼妙林注射剂。
实施例2、制备10％盐酸沃尼妙林注射剂
制剂组成：每升含盐酸沃尼妙林100g、PEG-6000 60g、HPMC 30g、IPM加至终体积。
制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入盐酸沃尼妙林、HPMC，充分混匀后加入适量的甲醇，充分搅拌，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得含盐酸沃尼妙林的载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的IPM中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于8μm，然后加入剩余的IPM，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得10％盐酸沃尼妙林注射剂。
实施例3、制备7.5％盐酸沃尼妙林注射剂
制剂组成：每升含盐酸沃尼妙林75g、PEG-20000 60g、H-HPC 30g、IPM加至终体积。
制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入盐酸沃尼妙林、H-HPC，充分混匀后加入适量的甲醇，充分搅拌，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得含盐酸沃尼妙林的载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的IPM中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于8μm，然后加入剩余的IPM，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得6.5％盐酸沃尼妙林注射剂。
实施例4、制备7.5％盐酸沃尼妙林注射剂
制剂组成：盐酸沃尼妙林75g、PEG-20000 60g、IPM加至1升。
制备方法：(1)在65-75℃将PEG融化，然后加入盐酸沃尼妙林和适量的甲醇，充分搅拌，冷却并减压，除去甲醇，制得固溶体，将固溶体粉碎，过40目筛，得盐酸沃尼妙林/PEG载药微粒。(2)将载药微粒分散于适量的IPM中，用胶体磨研磨至粒径约100μm时，用砂磨机进一步研磨至粒径小于8μm，然后加入剩余的IPM，用高剪切均质机在5000rpm条件下经多次均质化后，制得6.5％盐酸沃尼妙林注射剂。
实施例5、制备8％盐酸沃尼妙林注射剂
制剂组成：盐酸沃尼妙林80g、PEG-10000 80g、大豆油加至1升。
制备方法：将盐酸沃尼妙林分散于已融化的PEG中，冷却固化后粉碎，将粉碎物分散于约2倍量的大豆油中，用胶体磨研磨至粒径小于100μm，再用砂磨机研磨至粒径小于5μm，加入剩余介质，用均质机均质化即得本制剂。
实施例6、制备10％盐酸沃尼妙林注射剂
制剂组成：盐酸沃尼妙林100g、PEG-4000/HPMC(1∶0.6)固溶体50g，玉米油加至1升。
制备方法：(1)将PEG和HPMC混合均匀，加入适量甲醇，70-80℃回流，待HPMC完全溶解后，减压蒸馏，除去甲醇，冷却，得PEG/HPMC固溶体，经粉碎、过筛，得固溶体颗粒。(2)将盐酸沃尼妙林和固溶体颗粒分散于部分玉米油中，用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余玉米油，用高剪切均质机均质化即得本制剂。
实施例7、实施例3制剂、实施例4制剂和对比制剂稳定性试验
对比制剂：每100ml含盐酸沃尼妙林7.5g、PEG-20000 7.5g、无菌水加至终体积。
试验方法：将实施例3制剂、实施例4制剂和对比制剂，于30-35℃恒温箱中密封放置12个月，按时取样，采用高压液相色谱法测定含量，结果如下表所示。
实施例8、实施例3制剂的临床疗效试验
本制剂用于治疗已确诊感染猪支原体肺炎的病猪27头，给药剂量为15mg/kg b.w.肌内注射，每隔三天注射一次，共计给药三次，治愈25头，治愈率达93％。
Claims (5)
1.一种含盐酸沃尼妙林/固体聚乙二醇载药微粒的兽用油质注射剂。
2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下成份：
盐酸沃尼妙林 50-150g
固体聚乙二醇 25-150g
油性介质 加至1升
所述的固体聚乙二醇为聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000中的任意一种；
所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。
3.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于盐酸沃尼妙林与固体聚乙二醇组成载药微粒，在载药微粒在制剂中的重量/体积百分比含量为7.5-30％，余量为油性介质。
4.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可加入20-60g羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素与固体聚乙二醇组合，以固溶体微粒状态存在于制剂中，或与盐酸沃尼妙林和固体聚乙二醇组合，以载药微粒状态存在于制剂中。
5.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可加入20-60g高取代羟丙基纤维素，高取代羟丙基纤维素与固体聚乙二醇组合，以固溶体微粒状态存在于制剂中，或与盐酸沃尼妙林和固体聚乙二醇组合，以载药微粒状态存在于制剂中。
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| 胡兴平: "盐酸头孢噻呋混悬注射液制备工艺和稳定性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 农业科技辑》, 15 September 2009 (2009-09-15), pages 050 - 235 * |
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