CN1383821A - 一种含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明是一种含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂,配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药(左旋咪唑或其盐类化合物、三氯苯哒唑、氯氰碘柳胺或其钠盐、碘醚柳胺、阿维菌素、伊维菌素、爱普瑞菌素、道拉菌素、莫西菌素)组成复方注射剂,具体配方组成为:丙硫苯咪唑亚砜(或其盐类)1－25%(W/V),其它驱虫药0－20%(W/V),抗氧化剂0－1%(V/V),其余为水或植物油或其它液体分散介质。本发明的突出特点是:1.含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂,吸收快,并且其有效成份生物利用度远高于口服制剂;2.注射剂易于制成长效制剂,可减少用药次数,降低使用成本;3.复方制剂驱虫谱更广,增效显著,对抗性寄生虫防治十分有效。

Description

一种含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂

丙硫苯咪唑亚砜(albendazole sulfoxide或albendazole oxide)是一种苯并咪唑类药物，它的前体是丙硫苯咪唑(Albendazole)。丙硫苯咪唑在一定的条件下经氧化后即可转化为丙硫苯咪唑亚砜。丙硫苯咪唑是一种高效、广谱的驱蠕虫药物，它对线虫、吸虫、绦虫均有高度活性，但是该化合物本身驱虫活性很弱，需在肝脏代谢转化为丙硫苯咪唑亚砜才具有高活性，就是说丙硫苯咪唑高活性杀虫作用，是由其氧化产物丙硫苯咪唑亚砜来完成的。由于丙硫苯咪唑须经肝脏代谢为亚砜才能发挥其驱虫活性，为此丙硫苯咪唑仅能制成口服(内服)剂型(片剂、粉剂、悬浮剂和糊剂)，不能制造成非肠道给药剂型(如注射剂、浇泼剂、擦剂等)。丙硫苯咪唑内服剂型持效期短(一般仅为24-36小时)，不易制造出长效制剂，因此，为了达到其驱虫效果，往往需两次或两次以上重复给药。丙硫苯咪唑在体外经化学方法氧化为丙硫苯咪唑亚砜后，即可直接发挥药效，从而可制作成注射剂。经药代动力学研究表明，绵羊口服丙硫苯咪唑口服液或丙硫苯咪唑亚砜口服液后，其血药峰值为400～600ng/ml，持效期为18-24小时；绵羊口服丙硫苯咪唑片剂、粉剂、糊剂或悬浮剂，其血药峰值为200～400ng/ml；而以同样剂量皮下注射丙硫苯咪唑亚砜时其血药峰值为1100～1300ng/ml，并且制成注射用缓释剂时其持效期可在20天以上。大量临床应用表明：丙硫苯咪唑类药物的杀虫效力与接触时间长短有关，口服丙硫苯咪唑多次给药比一次给药更有效(默克兽医手册，第1208页)，为此，积极开发含丙硫苯咪唑亚砜的长效注射剂，具有重要的应用价值。

本发明是含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类化合物(盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐和含2-6个碳的有机酸盐)的兽用注射剂，分为四种类型：一种是以植物油或其它液体分散介质(主要是油脂类的化合物)为基础所配制的油剂注射液，具有速效和长效作用；另一种是以水或其它有机溶剂为分散介质制备的真溶液型注射剂，在疾病的急性期效果很好；第三种是混悬及溶悬型注射剂，是一种长效注射剂，作为治疗与预防用药效果优良；第四种是乳胶型注射剂，是本发明的兽用新剂型，为一种皮下埋植的速效兼长效制剂，给药方便，效果优良，是兽用长效抗寄生虫埋植剂的发展方向，从给药方便性和对组织的刺激性等方面考虑，乳胶型皮下注射埋植剂优于固体埋植剂。该四种类型注射剂配方中均可加入一种或一种以上其它驱虫药，制成复方制剂，其复方制剂杀虫谱更广，具有明显的协同作用(见表1)，对抗寄生虫药物产生单一抗药性的寄生虫尤其有效。

本发明的制剂配方组成是：丙硫苯咪唑亚砜(或其盐类)1-25％(W/V)，其它驱虫药0-20％(W/V)，三氯叔丁醇0-1％(V/V)，抗氧化剂0-1％(W/V)，其余为水或植物油或其它分散介质。

所述的其它驱虫药包括：左旋咪唑(levamisole)或其盐类、三氯苯哒唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其钠盐、碘醚柳胺(rafoxanide)、有机磷类驱虫杀虫药、大环内酯类驱虫药[阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]。

所述的抗氧化剂包括亚甲蓝、硫脲、二丁基苯酚(BHT)、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、季戊四醇邻苯二甲酸酯、没食子酸的酯类化合物，包括：没食子酸乙酯、没食子酸十二酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯。

所述的植物油包括：玉米油、花生油、大豆油、蓖麻油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、杏仁油、桃仁油、椰子油、茶籽油、橄榄油。配方中加入的植物油可单独使用，也可与一种或一种以上的其它分散介质混合使用。

所述的其它分散介质包括：乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、异丁醇、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、油酸、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯，如：甘油单酯类化合物(甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯)、甘油二酯类化合物(如Imwitor，它是辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯)、甘油三酯类化合物(如Miglyol 810、812、818，它是辛酸、癸酸和亚麻酸的甘油三酯)、丙二醇的单和二脂肪酸酯类化合物(丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇辛酸酯、Miglyol 840，它是丙二醇辛酸/癸酸二酯)、脱水山梨醇脂肪酸酯类化合物(脱水山梨糖醇单月桂基酯、脱水山梨糖醇单棕榈基酯、脱水山梨糖酯硬脂酰三酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯)、季戊四醇脂肪酸酯类和聚亚烷基二醇醚类化合物(季戊四醇二油酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、季戊四醇硬酯酸酯、季戊四醇单硬酯酸酯、季戊四醇月桂酸酯、季戊四醇聚乙二醇醚)。以上液体分散介质在配方中可单独使用，也可两种或两种以上的分散介质组成复合介质使用，也可与植物油或水混合使用。

下面进一步用实例来说明本发明中制剂的制备。

实例1

本实例是制备含丙硫苯咪唑亚砜20％的注射剂

盐酸丙硫苯咪唑亚砜                 20％(W/V)

1，2-丙二醇                        20％(V/V)

聚乙二醇-200                       40％(V/V)

水                                 39％(V/V)

三氯叔丁醇                         1％(V/V)

用法用量：羊、牛皮下注射1ml/40kg b.w.。

实例2

本实例是制备含磷酸丙硫苯咪唑亚砜5％、盐酸左旋咪唑7％的注射剂

磷酸丙硫苯咪唑亚砜                 5％(W/V)

盐酸左旋咪唑                       7％(W/V)

1，2-丙二醇                        15％(V/V)

甲醛缩甘油                         15％(V/V)

聚乙二醇-200                       40％(V/V)

苯甲酸苄酯                         30％(V/V)

用法用量：牛、羊皮下注射1ml/10kg b.w.。

实例3

本实例是制备含丙酸丙硫苯咪唑亚砜5％、氯氰碘柳胺钠3％的注射剂

丙酸丙硫苯咪唑亚砜                 5％(W/V)

氯氰碘柳胺钠                       3％(W/V)

二甲基乙酰胺                       20％(V/V)

甲醛缩甘油                         30％(V/V)

聚乙二醇-200                       27％(V/V)

苯甲酸苄酯                         20％(V/V)

苯甲醇                             3％(V/V)

用法用量：牛、羊每10kg体重皮下注射1ml，驱杀体内线虫、绦虫、吸虫、外寄生虫、驱杀率可达95-100％。

实例4

本实例是制备含磷酸丙硫苯咪唑亚砜5％、伊维菌素0.4％的注射剂

磷酸丙硫苯咪唑亚砜                 5％(W/V)

伊维菌素                           0.4％(W/V)

注射用玉米油                       60％(V/V)

苯甲酸苄酯                         30％(V/V)

苯甲醇                             10％(V/V)

用法用量：猪1ml/15-20kg b.w.，皮下注射。

实例5

本实例是制备含乙酸丙硫苯咪唑亚砜6.6％、伊维菌素0.3％、氯氰碘柳胺5％的注射液

乙酸丙硫苯咪唑亚砜                 6.6％(W/V)

伊维菌素                           0.3％(W/V)

氯氰碘柳胺                         5％(W/V)

苯甲醇                             20％(V/V)

苯甲酸苄酯                         30％(V/V)

聚乙二醇-200                       50％(V/V)

用法用量：牛每20kg体重皮下注射1ml，驱杀体内线虫、绦虫、吸虫、外寄生虫、驱杀率可达95-100％。

实例6

本实例是制备含盐酸丙硫咪唑亚砜6％、伊维菌素0.3％的注射液

盐酸丙硫咪唑亚砜                   6％(W/V)

伊维菌素                           0.3％(W/V)

苯甲醇                             20％(V/V)

苯乙醇                             30％(V/V)

苯甲酸苄酯                         50％(V/V)

实例7

本实例是制备含乙酸丙硫咪唑亚砜4.5％、阿维菌素0.4％的注射液

乙酸丙硫咪唑亚砜                   4.5％(W/V)

阿维菌素                           0.4％(W/V)

苯甲醇                             20％(V/V)

苯甲酸苄酯                         30％(V/V)

大豆油                             50％(V/V)

实例8

本实例是制备含盐酸丙硫咪唑亚砜10％的油剂

盐酸丙硫咪唑亚砜                   10％(W/V)

异丁醇                             10％(V/V)

苯甲醇                             10％(V/V)

芝麻油                             40％(V/V)

Miglyol 812                        30％(V/V)

实例9

本实例是制备含丁酸丙硫咪唑亚砜2.5％、伊维菌素0.2％、氯氰碘柳胺钠2％的油剂注射液

丁酸丙硫咪唑亚砜                   2.5％(W/V)

伊维菌素                           0.2％(W/V)

氯氰碘柳胺钠                       2％(W/V)

1，2-丙二醇                        10％(V/V)

蓖麻油                             40％(V/V)

Miglyol 840                        35％(V/V)

亚丙基碳酸酯                       10％(V/V)

苯甲醇                             5％(V/V)

用法用量：绵羊每10kg体重皮下注射1ml，驱杀体内线虫、绦虫、吸虫、外寄生虫、驱杀率可达95-100％。

Claims (7)

1、一种含丙硫苯咪唑亚砜或其盐类化合物的兽用抗寄生虫新制剂，其特征在于将丙硫苯咪唑亚砜配制成速效或长效注射剂，注射剂配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药，组成复方注射剂。

2、含活性成份为丙硫苯咪唑亚砜的兽用抗寄生虫注射剂，其特征在于配方组成为：丙硫苯咪唑亚砜或其盐类1-25％(W/V)，其它驱虫药0-20％(W/V)，必要时配方中应加入0.01-1％(W/V)的抗氧化剂和0.1-10％(W/V)的助悬剂，其余为分散介质。

3、按权利要求1-2所述的复方注射剂，其特征在于配方中加入的其它驱虫药包括：左旋咪唑(levamisole)或其盐类、三氯苯哒唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其钠盐、碘醚柳胺(rafoxanide)、有机磷类驱虫杀虫药、大环内酯类驱虫药[阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]。

4、按权利要求1-3所述的注射剂，其特征在于配方是以植物油为主要分散介质，配制成具有速效和长效作用的油剂注射液，所述的植物油包括：玉米油、花生油、大豆油、蓖麻油、菜籽油、芝麻油、棉籽油、杏仁油、桃仁油、椰子油、茶籽油、橄榄油。配方中加入的植物油可与其它分散介质组成共溶剂使用。

5、按权利要求1-2所述的注射剂，其特征在于组成配方的分散介质包括：水、乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、异丁醇、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、氮酮、吡咯烷酮类化合物、液体石蜡油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、油酸、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯。以上分散介质在配方中可两种或两种以上组成共溶剂或复合分散媒，也可与植物油组成复合介质使用。

6、按权利要求1-2所述的含丙硫苯咪唑亚砜等成份的注射剂，其制备方法是：将活性成份先用一定量的溶剂或共溶剂溶解，之后，加入水或植物油或其它分散介质至终体积得真溶液型注射剂；或将溶解的丙硫苯咪唑亚砜盐类化合物用表面活性剂包裹，加入分散介质得乳胶型长效注射剂；或将活性成份分散于含有助悬剂的特定介质中，之后加入水或植物油或其它分散介质至终体积，得混悬或溶悬注射剂。

7、按权利要求1-2所述，其特征在于本发明的注射剂尚可作为口服制剂，内服给药，在驱杀胃肠道寄生虫时效果很好。