CN104127381A - 泰拉霉素油质注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用共溶剂制备泰拉霉素油质注射剂，共溶剂为甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯/油性介质，油性介质包括油酸乙酯、十四烷酸异丙酯；制剂中还包含氢化蓖麻油和大豆卵磷脂。利用共溶剂还可制备泰拉霉素和乳酸甲氧苄啶的复方制剂。本制剂稳定性好、生理耐受性好、载药量高，是一种缓释/速释兼备的动物用油质注射剂。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，涉及将泰拉霉素与适量的助溶剂组合，溶于油性介质中，制备泰拉霉素油质注射剂。
背景技术
泰拉霉素(Tulathromycin)是一种动物专用的半含成抗生素，具有抗菌谱广、活性高、临床用量少、低毒、低残留、不致畸、一次给药即可完成整个治疗过程等众多优点。因此，泰拉霉素自上市以来，引起了世界各国普遍重视。已市售的泰拉霉素产品为注射液，它是一种可与水互溶的溶液型注射剂。专利公开的技术多数是用有机溶剂/水共溶剂和酸性条件制备泰拉霉素注射剂(CN1429232A、CN101422479A、CN102048747A、CN101416977A)。目前市售的泰拉霉素注射剂和以上专利公开的制剂，共同不足是刺激性大，注射时常常会引起暂短性的疼痛和注射部位肿胀。
为了克服上述制剂不足，专利CN102657672A公开了一种利用纳米乳技术将泰拉霉素和甲氧苄啶制备成纳米乳注射剂。纳米乳剂具有起效快，吸收好，生物利用度高，注射部位药物残留少等特点。但由于稳定性等因素的制约，一般来讲，利用纳米乳技术不易制备出高载药量的制剂。载药量低的制剂，临床应用于大动物时，需注射较多体积的药液，会给使用带来不方便，并且注射过多体积的药液，诱发疼痛和应激反应的倾向提高。另外，相对而言纳米乳剂的缓释作用有限。
多数药物分散在油性介质中都可制备出稳定的、高载药量的油质注射剂。但含疏水性药物的油质注射剂，一般起效较慢，不利于急性重症感染动物的治疗。在油剂中加入适量的亲水性溶剂和水溶性好的表面活性剂可明显的提高油剂的速释效果，并且加入量合适时，制剂仍可保留油剂的长效作用。因此，应用油性介质与亲水性溶剂和非离子表面活性剂组合，制备的含抗菌药物的注射液，更适用于重症感染动物的治疗。
发明内容
本发明采用油性共溶剂与适量的甲醛缩甘油、吐温-80、氢化蓖麻油(HCO)组合，来制备含泰拉霉素的油质注射剂。该油质注射剂具有载药量高、稳定好、生物相容性好等优点，它不同于已公开的含泰拉霉素的注射剂及制备技术。现将油性共溶剂的筛选、本发明油剂的组成、制备及技术特点等阐述如下：
1、油性共溶剂的筛选
(1)组成共溶剂的助溶剂
通过溶解度实验，结果显示，泰拉霉素在乙醇、1，2丙二醇、甲醛缩甘油、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、苯甲酸苄酯这些溶剂中的溶解度均大于20％，从溶剂的毒性、生理耐受性、对制剂释药速率的影响和粘度等方面综合考虑，选择甲醛缩甘油和苯甲酸苄酯作为油剂的助溶剂。
(2)组成共溶剂的油性介质
在注射剂中常用的油性介质有植物油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯(IPM)、辛/癸酸三甘油酯、三乙酸甘油酯等，从毒性、生理耐受性、粘度和价格等方面综合考虑，选择IPM、油酸乙酯作为本油剂的油性介质。实验显示，IPM或油酸乙酯与甲醛缩甘油不互溶，但苯甲酸苄酯既与甲醛缩甘油互溶，也与IPM或油酸乙酯互溶，并且苯甲酸苄酯对泰拉霉素有很好的溶解能力，用苯甲酸苄酯作为搭桥溶剂可使甲醛缩甘油与IPM或油酸乙酯互溶。现将溶剂的互溶性试验及结果示于下表。
(3)泰拉霉素在油性共溶剂中的溶解性试验，
试验及结果如下表所示：
2、油剂遇水后的稳定性问题
在油剂中加入适量的亲水性溶剂，可使药物易于突破油相，有助于提高油剂的速释效果，这对于处在急性感染期病畜的治疗很重要，因此，在本剂中加入了亲水性溶剂甲醛缩甘油，这就有必要考察油剂遇水后的稳定性问题，既油剂遇体液后是否会因为亲水性溶剂的优先释放而导致疏水性药物部分析晶，并沉积于注射部位，这样不但使药物的生物利用度降低，还会造成药物在注射部位长时间残留。试验方法为：将油剂4ml加入到刻度准确的25ml具塞试管中，加入8ml水，往复振荡数次，使之混合，然后静置48小时，观察是否有物质析出。试验结果见下表：
试验结果告诉我们，油剂1-油剂4与水混合后静置，部分药物从油相转入水相而析出；甲醛缩甘油加入量增加，析出量有随之增加的趋势。
为了克服制剂遇水析出问题，在制剂中加入了吐温-80，试验结果显示，吐温-80的加入，同时提高苯甲酸苄酯含量，可有效的阻止制剂遇水析晶。试验结果见下表。
3、油剂组成：
在每100ml制剂中包含12.5-25g泰拉霉素、0.2-1g HCO、0.2-1.2g大豆卵磷脂、0.5-2g吐温-80、0.03-0.05g抗氧剂、1-1.5ml苯甲醇、4-15ml甲醛缩甘油、12-55ml苯甲酸苄酯、油酸乙酯或十四烷酸异丙酯加至100ml。
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯(PG)中的一种或一种以上任何比例的混合物。
在每100ml制剂中还包含2-5g乳酸甲氧苄啶(乳酸TMP)，乳酸TMP的适宜含量为泰拉霉素重量的1/3-1/5。
在每100ml制剂中泰拉霉素适宜含量为14-20g。
4、本发明油剂的制备方法
将泰拉霉素溶于甲醛缩甘油/苯甲酸苄酯/油性介质共溶剂中，之后加入HCO微粉、大豆卵磷脂、抗氧剂等剩余成份，用高速剪切机处理，使之均质化，即得。
5、本制剂及技术特点：
(1)制备工艺简单。
(2)用生理耐受性好的油性介质为主要溶媒，可明显的减弱注射时引起的疼痛反应。
(3)可制备出20-25％高载药量的稳定性好的制剂，与市售制剂比较，按同样剂量给药，本制剂给药体积可减少1倍多，从而克服了已有制剂载药量低，需多点注射(如牛、马、骆驼等大动用)和诱发注射部位肿胀等问题，使给药更方便。
(4)通过调整甲醛缩甘油、吐温-80和HCO在制剂中的含量，可使制剂缓释和速释效果处于理想的水平。
具体实施方式
实施例1、用油酸乙酯制备不同浓度泰拉霉素注射剂
制剂组成：见下表。
| 编号 | 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 | 制剂5 | 制剂6 |
| 泰拉霉素 (g) | 12.5 | 15 | 17.5 | 20 | 22.5 | 25 |
| HCO (g) | 0.9 | 0.8 | 0.7 | 0.8 | 0.5 | 0.3 |
| 大豆卵磷脂 (g) | - | - | 0.7 | 0.2 | 0.6 | 0.4 |
| 抗氧剂 (g) | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 |
| 苯甲醇 (ml) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 甲醛缩甘油 (ml) | 4 | 6 | 6 | 8 | 8 | 10 |
| 吐温-80 (ml) | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 苯甲酸苄酯 (ml) | 15 | 20 | 30 | 35 | 40 | 45 |
| 油酸乙酯 (ml) | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 |
制备方法：将甲醛缩甘油、苯甲酸苄酯、吐温-80、苯甲醇和30ml油酸乙酯混匀，加入泰拉霉素，搅拌使之溶解，之后加入HCO微粉、大豆卵磷脂、抗氧剂(BHT0.02g、BHA0.01g、PG0.005g)和剩余量的油酸乙酯，用高速分散机(剪切式)均质化处理后即得本制剂。
实施例2、用IPM制备不同浓度泰拉霉素注射剂
制剂组成：见下表。
| 编号 | 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 | 制剂5 | 制剂6 |
| 泰拉霉素 (g) | 12.5 | 15 | 17.5 | 20 | 22.5 | 25 |
| HCO (g) | 0.6 | 0.5 | 0.45 | 0.4 | 0.3 | 0.2 |
| 大豆卵磷脂 (g) | - | - | 0.6 | 0.3 | 0.45 | 0.3 |
| 抗氧剂 (g) | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 |
| 苯甲醇 (ml) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 甲醛缩甘油 (ml) | 4 | 6 | 6 | 8 | 8 | 10 |
| 吐温-80 (ml) | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 苯甲酸苄酯 (ml) | 15 | 20 | 30 | 35 | 40 | 45 |
| IPM (ml) | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 |
制备方法：将甲醛缩甘油、苯甲酸苄酯、吐温-80、苯甲醇和30ml IPM混匀，加入泰拉霉素，搅拌使之溶解，之后加入HCO微粉、大豆卵磷脂、抗氧剂(BHT0.02g、BHA0.01g、PG0.005g)和剩余量的IPM，用高速分散机(剪切式)均质化处理后即得本制剂。
实施例3、泰拉霉素、乳酸甲氧苄啶复方制剂的制备
制剂组成：见下表。
| 编号 | 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 |
| 泰拉霉素 (g) | 12.5 | 15 | 17.5 | 20 |
| 乳酸TMP (g) | 2.5 | 3 | 4.4 | 5 |
| HCO (g) | 0.4 | 0.5 | 0.45 | 0.35 |
| 大豆卵磷脂 (g) | 0.3 | 0.3 | 0.45 | 0.3 |
| 抗氧剂 (g) | 0.035 | 0.035 | 0.035 | 0.035 |
| 苯甲醇 (ml) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 甲醛缩甘油 (ml) | 4 | 6 | 6 | 8 |
| 吐温-80 (ml) | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 苯甲酸苄酯 (ml) | 15 | 20 | 30 | 35 |
| IPM (ml) | 至100 | 至100 | 至100 | 至100 |
制备方法：将甲醛缩甘油、苯甲酸苄酯、吐温-80、苯甲醇和30ml IPM混匀，加入泰拉霉素，搅拌使之溶解，之后加入乳酸甲氧苄啶、HCO微粉、大豆卵磷脂、抗氧剂(BHT0.02g、BHA0.01g、PG0.005g)和剩余量的IPM，用胶体磨研磨和砂磨机研磨至固体颗粒小于5μm，即得本制剂。
实施例4、制备20％泰拉霉素注射剂
将90ml甲醛缩甘油、400ml苯甲酸苄酯、5ml吐温-80、10ml苯甲醇和150ml油酸乙酯混匀，加入泰拉霉素202g，搅拌使之溶解，之后加入HCO微粉4.5g、大豆卵磷脂2g、BHT0.2g、BHA0.1g、PG0.05g和剩余量的油酸乙酯，用高速分散机(剪切式)均质化处理后即得本制剂。
实施例5、对牛的刺激性试验
试验动物为黄牛，试验药品为实施例4制剂，颈部皮下注射，在一个注射位点给药，每头牛具体给药量和注射部位的变化情况见下表：
| 试验牛编号 | 体重(kg) | 注射量(ml) | 疼痛反应 | 局部肿块 |
| 1 | 216 | 3.3 | 无 | 无 |
| 2 | 189 | 3.0 | 轻微 | 有 |
| 3 | 224 | 3.4 | 无 | 无 |
| 4 | 193 | 3.0 | 无 | 无 |
| 5 | 175 | 2.5 | 轻微 | 无 |
| 6 | 231 | 3.5 | 无 | 无 |
其中一头牛在注射后第2天在注射部位触摸到1cm大小的肿块，在第5天消失。
实施例6、稳定性实验
将实施例4制剂于室温(25-35℃)暗处放置12个月，物理性状无变化，HPLC分析，泰拉霉素含量为19.82-20.05％，无新的杂质峰出现，说明本制剂稳定。
实施例7、对比制剂与实施例4制剂血药浓度测定
选择健康、体重接近(180-220公斤)的黄牛9头，分3组，每组3头。分别颈部皮下注射实施例4制剂、对比制剂1(市售10％泰拉霉素注射液)和对比制剂2(不加甲醛缩甘油和吐温-80，其它同实施例4)，给药剂量为4.6mg/kg b.w.，按时采血，每次采血约10ml，于含肝素的离心管中，5000r/min离心10分钟，分离血浆，将同一试验组同一时间的血浆样品等量混合，于-18℃保存，集中进行血浆样品预处理和检测。预处理和测定方法为：将-18℃保存的血浆样品于室温自然解冻，摇匀，每份血浆样品准确取1ml，于20ml离心管中，加入1ml乙腈，在漩涡振荡器上振荡混合约1分钟，离心10分钟(15000r/min)，上清液过已活化和平衡好的C18SPE小柱，用适量水淋洗后，用4％氨化甲醇洗脱，洗脱液用氮气吹干(在45℃条件下)，然后加入1ml乙腈溶解(高浓度样品稀释至线性范围内)，过0.22μm滤膜，用高效液相色谱-串联质谱仪分析样品中泰拉霉素含量(检测方法参照刘勇军等，高效液相色谱-串联质谱法测定猪肉中泰拉霉素残留，分析化学，第37卷，第10期，第1489-1493页)。血浆中泰拉霉素含量(ng/ml)的测定结果见下表。
| 时间h | 对比制剂1 | 对比制剂2 | 实施例4制剂 |
| 1 | 812 | 523 | 658 |
| 3 | 627 | 470 | 769 |
| 6 | 368 | 503 | 678 |
| 12 | 194 | 617 | 392 |
| 24 | 164 | 366 | 289 |
| 96 | 83 | 141 | 134 |
| 168 | 53 | 82 | 88 |
从血药浓度检测结果可见，(1)泰拉霉素油剂比用亲水性有机溶剂/水共溶剂制备的泰拉霉素注射液(对比制剂1)缓释效果好；(2)在制剂中加入吐温-80和甲醛缩甘油(实施例4)，1-6小时血药浓度高于普通油剂(对比制剂2)，接近于用亲水性有机溶剂/水共溶剂制备的注射液(对比制剂1)；(3)实施例4制剂与对比制剂2在24小时以后释药平稳，血药浓度接近，均高于对比制剂1。由此可见，实施例4制剂明显的表现出了缓/速释兼备的特点。这对于重症急性期病畜的治疗更实用。
Claims (5)
1.一种泰拉霉素油质注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下各组分：
油酸乙酯或十四烷酸异丙酯加至1000ml。
2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于所述的抗氧剂包括叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
3.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还包含2-12g大豆卵磷脂。
4.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于在所述的注射剂中还包含乳酸甲氧苄啶，乳酸甲氧苄啶的含量为泰拉霉素重量的1/3-1/5。
5.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还包含10-15g苯甲醇。
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