CN1376467A - 含奥芬哒唑的兽用新制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是一种含奥芬哒唑或其碘络合物或其盐类的兽用注射剂。配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药组成复方注射剂。本发明制剂的突出特点是:吸收好,有效成份生物利用度高;可制成长效制剂,从而可减少用药次数,降低使用成本;复方制剂驱虫谱更广,增效显著,对抗性寄生虫的防治十分有效。本制剂尤其适用于牛寄生虫防治。

Description

含奥芬哒唑的兽用新制剂

奥芬哒唑(Oxfendazole，简称OFZ)是一种高效、广谱的驱蠕虫药物，它对线虫、绦虫和某些吸虫都有很好的驱杀活性。OFZ为水不溶性化合物，并且，在许多有机溶剂中溶解性也十分差。为此，OFZ至今仅有非水溶性的口服(内服)剂型(片剂、粉剂、悬浮剂和糊剂)，没有非肠道给药剂型(如注射剂、擦剂等)。绵羊口服OFZ片剂、粉剂、糊剂或悬浮剂(制剂中奥芬哒唑呈微粒状态存在)，其血药峰值为0.5～0.8μg/ml；本发明实验表明，以同样剂量皮下注射溶液型OFZ时，其血药峰值为1.2～1.5μg/ml，并且制成注射用缓释剂时其持效期可在20天以上。临床应用表明：OFZ、芬苯达唑和丙硫苯咪唑等苯并咪唑类药物的杀虫效力与接触时间长短有关，口服苯并咪唑类药物，多次给药比一次给药更有效(默克兽医手册中译本，第七版，中国农业大学出版社，1997年，第1208页)。综上可见，积极开发含苯并咪唑类药物的速效型注射剂，可减少用药剂量；开发长效注射剂，可减少用药次数。注射剂用药方便，剂量准确，越来越被人们所接受。

本发明的突出特征就是进一步开发了OFZ的应用价值，将OFZ制备成注射剂使用，降低用药剂量，使之具有速效兼长效作用，其复方制剂拓宽了杀虫谱(见表1)，并可有效的控制抗性寄生虫。

本发明是含OFZ或碘络合的OFZ化合物或其盐类化合物(盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐和含1-7个碳的有机酸盐)的兽用注射剂，有以下几种：一种是以植物油或其它油酯类的化合物为基础所配制的油剂注射液，具有速效和长效作用；另一种是以水或其它有机溶剂为分散介质制备的真溶液型注射剂，在疾病的急性期效果很好；第三种是混悬及溶悬型注射剂，是一种长效注射剂，作为治疗与预防用药效果优良；第四种是乳胶型或乳剂或微乳剂注射剂。乳剂和微乳剂是近年来药物制剂广泛、深入研发的剂型，其突出特点是生物利用度高，对组织刺激性小；乳胶型半固体注射剂为一种皮下埋植的速效兼长效制剂，给药方便，效果优良，是兽用长效抗寄生虫埋植剂的发展方向，从给药方便性和对组织的刺激性等方面考虑，乳胶型皮下注射埋植剂优于固体埋植剂。以上几种类型注射剂配方中均可加入一种或一种以上其它驱虫药，制成复方制剂，其复方制剂杀虫谱更广，具有明显的协同作用(见表1)，对抗寄生虫药物产生单一抗药性的寄生虫尤其有效。

本发明的含奥芬哒唑或其碘络合物或其盐类化合物的兽用抗寄生虫制剂，其特征在于将奥芬哒唑配制成速效或长效注射剂，注射剂配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药，组成复方注射剂。

本发明制剂配方组成为：奥芬哒唑或其盐类或其碘络合物1-25％(W/V)，其它驱虫药0-20％(W/V)，必要时配方中应加入0.01-1％(W/V)的抗氧化剂和0.1-10％(W/V)的助悬剂或其它助剂(如表面活性剂、助溶剂等)，其余为分散介质。

所述的其它驱虫药包括：左旋咪唑(levamisole)或其盐类、三氯苯哒唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其钠盐、碘醚柳胺(rafoxanide)、有机磷类驱虫杀虫药、大环内酯类驱虫药[阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]、N-苯基吡唑类驱虫药[氟虫腈(fipronil)]。

组成配方的分散介质包括：水、植物油、矿物油及其它有机液体分散介质；优选的其它有机液体分散介质为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、异丁醇、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、氮酮、吡咯烷酮类化合物、液体石蜡油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、油酸、甘油三乙酸酯或其它由甘油形成的酯类化合物、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯。以上分散介质在配方中可两种或两种以上组成共溶剂或复合分散媒使用。

本发明的奥芬哒唑或其盐类或其碘络合物的注射剂，其制备方法是：将活性成份用一定量的溶剂或共溶剂溶解，之后，加入水或植物油或其它分散介质至终体积得真溶液型注射剂；或将溶解的活性成份用或不用表面活性剂包裹，之后调pH至4-6.5，加入分散介质得混悬型或乳胶型长效注射剂；或将活性成份微粒分散于含有或不含助悬剂的特定介质中，之后加入水或植物油或其它分散介质至终体积，得混悬或溶悬型长效注射剂；或将活性成份溶解，之后加入表面活性剂，再加入分散介质至终体积，得乳剂或微乳剂或浓可溶剂。

本发明的优选的制剂组成及制备方法为：

                   表1奥芬哒唑和几种驱虫药的杀虫谱

	线虫							吸虫	绦虫	外寄生虫
																	胃		小肠		大肠		肺	皮蝇	狂蝇	螨	蜱	虱子
	血矛线虫	奥毛斯圆特线线虫虫	古类细柏圆颈线线颈虫虫虫	仰口线虫	食夏道柏口特线线虫虫	毛首线虫	网原毛尾圆细线线肺虫虫虫			片形吸虫	吸血虱	咬虱
								伊维菌素					100％		＞80％		100％	＜50％	100％			100％	100％					100％	＞80％	100％	＜50％
氯氰碘柳胺	100％	＜50％	＜50％	100％	100％	＜50％			＞90％		100％	100％												50-80％	100％
								奥芬哒唑					100％		＞80％		＞80％		100％		＞90％
左旋咪唑	100％		＞80％		＞80％		100％
								三氯苯哒唑												100％
伊维菌素+奥芬哒唑	100％		100％		100％		100％			＞90％	100％	100％												100％	＞80％	100％	＜50％
								奥芬哒唑+左旋咪唑					100％		＞95％		100％		100％		＞90％
氯氰碘柳胺+奥芬哒唑	100％		＞95％		100％		100％		＞90％	＞90％	100％	100％												50-80％	100％
								三氯苯哒唑+奥芬哒唑					100％		＞80％		80％		100％	100％	＞90％
三氯苯哒唑+奥芬哒唑+伊维菌素	100％		100％		100％		100％		100％	＞90％	100％	100％												100％	＞80％	100％	＜50％

制剂A：

(1)制剂组成：

奥芬哒唑与碘形成的络合物                     5-20％(W/V)

阿维菌素或伊维菌素                           0-5％(W/V)

1，2-丙二醇                                  40-80％(V/V)

氢化蓖麻油                                   0-1％(W/V)

甘油三乙酸酯或聚乙二醇或甲醛缩甘油           加至100％(V/V)

(2)制备方法：将奥芬哒唑溶于盐酸溶液中，加入碘液，反应过夜，次日过滤，水洗沉淀物至中性，过滤，取样测定活性化合物含量；定量取活性成份与碘的络合物，用1，2-丙二醇溶解，之后加入含或不含阿维菌素或伊维菌素的甘油三乙酸酯溶液或聚乙二醇溶液或甲醛缩甘油溶液(它们可两种或两种以上联合使用)混合均匀，即得本发明制剂。

制剂B：

奥芬哒唑或乳酸盐或乙酸盐或盐酸盐             5-15％(W/V)

阿维菌素或伊维菌素                           1-5％(W/V)

乙醇/水或乙醇                                10-25％(V/V)

氢化蓖麻油                                   0.1-1％(W/V)

甘油三乙酸酯或聚乙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇或它们联合使用加至100％(V/V)

该制剂的pH范围为3.5-7.0，优选的pH范围为4.8-5.5。

制剂C：

奥芬哒唑盐酸盐或乳酸盐或乙酸盐5-20％(W/V)；

其它驱虫药0-20％(W/V)；

表面活性剂0-35％(V/V)；

1，2-丙二醇或聚乙二醇或甘油三乙酸酯或甲醛缩甘油或它们联合使用加至100％(V/V)；必要时加入少量的水制成微乳剂或乳剂。

本发明注射剂中的溶液型制剂或乳剂或微乳剂或浓可溶剂(遇体液或水即转化为乳剂或微乳剂)还可作为口服制剂内服给药，在驱杀胃肠道寄生虫时效果优良。

下面进一步用实例来说明本发明中制剂的制备。

实例1

本实例是制备含乳酸奥芬哒唑10％的注射剂。

乳酸奥芬哒唑                              10％(W/V)

1，2-丙二醇                               50％(V/V)

Tween-80                                  10％(V/V)

聚乙二醇-200                              40％(V/V)

三氯叔丁醇                                1％(V/V)

水加至                                    100％(V/V)

用法用量：羊、牛皮下注射1ml/40kg b.w.。

实例2

本实例是制备含乙酸奥芬哒唑5％、盐酸左旋咪唑7％的注射剂。

乙酸奥芬哒唑                                 5％(W/V)

盐酸左旋咪唑                                 7％(W/V)

1，2-丙二醇                                  15％(V/V)

甲醛缩甘油                                   15％(V/V)

聚乙二醇-200                                 40％(V/V)

苯甲酸苄酯加至                               100％(V/V)

用法用量：牛、羊皮下注射1ml/15kgb.w.。

实例3

本实例是制备含10％奥芬哒唑碘络合物的注射剂

(1)奥芬哒唑碘络合物的制备：定量取奥芬哒唑溶于盐酸溶液中，加入碘液，反应过夜，次日过滤，沉淀，用水洗数次，过滤，取样测定产物中奥芬哒唑含量，备用。

(2)取以上奥芬哒唑-碘络合物折成奥芬哒唑量为10g，用60ml 1，2-丙二醇溶解，之后加入PEG-200/水(1∶1)溶液至100％(V/V)，即得。

本制剂应用于猪、牛、羊寄生虫防治，每25kg体重注射本品1ml，驱虫率达100％。实例4本实例是制备含奥芬哒唑15％和伊维菌素0.6％的注射剂。奥芬哒唑                                       15％(W/V)伊维菌素                                       0.6％(W/V)硬脂酸铝                                       1.5(W/V)苯甲酸苄酯                                     20％(V/V)苯甲醇                                         5％(V/V)注射用玉米油加至                               100％(V/V)用法用量：猪1ml/15kg b.w.，皮下注射。实例5本实例是制备含盐酸奥芬哒唑6％和伊维菌素0.3％的注射液。盐酸奥芬哒唑                                      6％(W/V)阿维菌素                                          0.3％(W/V)氢化蓖麻油                                        0.2％(W/V)乙醇/水或1，2-丙二醇                              25％(V/V)甘油三乙酸酯加至                                  100％(V/V)注：pH调至5-6.5。实例6本实例是制备含乳酸奥芬哒唑10％的浓可溶剂。乳酸奥芬哒唑                                      10％(W/V)1，2-丙二醇                                       60％(V/V)OP-4                                              5％(V/V)OP-10                                             5％(V/V)甲醛缩甘油                                        加至100％(V/V)

以上说明书中内容和实例仅对本发明做一简要说明，它不限制本发明的权利要求范围，本发明权利要求范围应以权利要求书的内容而定。本发明实例和说明书其它内容对本行业所熟悉的知识并没有作详尽的描述。

Claims (10)

1、一种含奥芬哒唑(oxfendazole)或其与碘形成的络合物或其盐类化合物的兽用抗寄生虫新制剂，其特征在于将奥芬哒唑原型或其碘络合物或其盐类配制成速效或长效注射剂，注射剂配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药，组成复方注射剂。

2、按权利要求1所述的制剂，其特征在于制剂配方组成为：奥芬哒唑或其盐类或其碘络合物1-25％(W/V)，其它驱虫药0-20％(W/V)，必要时配方中应加入0.01-1％(W/V)的抗氧化剂和0.1-10％(W/V)的助悬剂以及其它助剂(如表面活性剂或助溶剂等)，其余为分散介质。

3、按权利要求1-2所述的复方注射剂，其特征在于配方中加入的其它驱虫药包括：左旋咪唑(levamisole)或其盐类、三氯苯哒唑(triclabendazole)、氯氰碘柳胺(closantel)或其钠盐、碘醚柳胺(rafoxanide)、有机磷类驱虫杀虫药、大环内酯类驱虫药[阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、爱普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)]、N-苯基吡唑类驱虫药[氟虫腈(fipronil)]。

4、按权利要求1-2所述的注射剂，其特征在于组成配方的分散介质包括：水、植物油、矿物油及其它有机液体分散介质；优选的其它有机液体分散介质为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、异丁醇、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、氮酮、吡咯烷酮类化合物、液体石蜡油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、油酸、甘油三乙酸酯或其它由甘油形成的酯类化合物、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯。以上分散介质在配方中可两种或两种以上组成共溶剂或复合分散媒使用。

5、按权利要求1-2所述的奥芬哒唑或其盐类或其碘络合物的注射剂，其制备方法是：将活性成份用一定量的溶剂或共溶剂溶解，之后，加入分散介质至终体积得真溶液型注射剂；或将溶解的活性成份用或不用表面活性剂包裹，之后调pH至4-6.5，加入分散介质得混悬型或乳胶型长效注射剂；或将活性成份微粒分散于含有或不含助悬剂的特定介质中，之后加入水或植物油或其它分散介质至终体积，得混悬或溶悬型长效注射剂；或将活性成份用部分溶剂溶解之后加入表面活性剂，再加入分散介质至终体积，得乳剂或微乳剂或浓可溶剂。

6、按权利要求1-3所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成及制备方法为：

(1)制剂组成：

奥芬哒唑与碘形成的络合物                     5-20％(W/V)

阿维菌素或伊维菌素                           0-5％(W/V)

1，2-丙二醇                                  40-80％(V/V)

氢化蓖麻油                                   0-1％(W/V)

甘油三乙酸酯或聚乙二醇或甲醛缩甘油           加至100％(V/V)

(2)制备方法：将奥芬哒唑溶于盐酸溶液中，加入碘液，反应过夜，次日过滤，水洗沉淀物至中性，过滤，取样测定活性化合物含量；定量取活性成份与碘的络合物，用1，2-丙二醇溶解，之后与含或不含阿维菌素或伊维菌素的甘油三乙酸酯溶液或聚乙二醇溶液或甲醛缩甘油溶液混合均匀，即得本发明制剂。

7、按权利要求1-3所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为：

奥芬哒唑或其乳酸盐或乙酸盐或盐酸盐            5-15％(W/V)

阿维菌素或伊维菌素                           1-5％(W/V)

乙醇/水或乙醇                                10-25％(V/V)

氢化蓖麻油                                   0.1-1％(W/V)

甘油三乙酸酯或聚乙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇或它们联合使用，加至100％(V/V)

制剂的pH范围为3.5-7.0，优选的pH范围为4.8-5.5。

8、按权利要求1-3所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为：

奥芬哒唑盐酸盐或乳酸盐或乙酸盐5-20％(W/V)；

其它驱虫药0-20％(W/V)；

表面活性剂0-35％(V/V)；

1，2-丙二醇或聚乙二醇或甘油三乙酸酯或甲醛缩甘油或它们联合使用，加至100％(V/V)；必要时加入少量的水制成微乳剂或乳剂。

9、按权利要求2、5和8所述的制剂，其特征在于所述的表面活性剂为医药上可用的表面活性剂，包括：阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和两性表面活性剂；优选的表面活性剂为非离子型表面活性剂，包括：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚乙烯醚类；特别优选烷基酚聚氧乙烯醚类，其在制剂中的含量为5-40％(V/V)，最适含量为5-20％(V/V)；组成制剂的表面活性剂可以是一种，也可两种或两种以上混合使用。

10、按权利要求1和2所述的含奥芬哒唑或其盐类或其与碘形成的络合物的注射剂，其特征在于本发明注射剂中的溶液型制剂或乳剂或微乳剂或浓可溶剂还可作为口服制剂内服给药，在驱杀胃肠道寄生虫时效果优良。