CN1241404A - 一种含阿维菌素或伊维菌素的注射用缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是一种含阿维菌素或伊维菌素的注射用缓释制剂,可分为粘稠水溶液型、水混悬液型、油混悬液型和乳剂型四种类型,其中阿维菌素或伊维菌素的含量范围为0.1—10%。

Description

一种含阿维菌素或伊维菌素的注射用缓释制剂

本发明涉及一种含阿维菌素或伊维菌素的注射用缓释制剂，属于动物抗寄生虫药。

八十年代初美国Merck公司成功地将阿维菌素或伊维菌素开发成兽用抗寄生虫药，用于驱杀动物的体内线虫和体外螨、虱、蝇蛆等寄生虫，主要剂型为注射液和粉剂、片剂等口服制剂，这些剂型持效期短，在治疗外寄生虫病时常需多次使用，这样费力费时而且使用成本高。为此，我们开发出一种含阿维菌素或伊维菌素的注射用缓释制剂，它持效期长，不需反复使用，使使用成本大大降低。

本发明的注射用缓释制剂可分为粘稠水溶液型、水混悬液型、油混悬液型和乳剂型四种类型，主要组成含量为：

粘稠水溶液型：含阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，溶剂2-80％，稳定剂0.1-10％，其余为水。

水混悬液型：含阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，溶剂1-20％，稳定剂0.1-5％，其余为水。

油混悬液型：含阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，溶剂1-20％，其余为植物油、矿物油或羊毛脂。

乳剂液：含阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，溶剂2-80％，表面活性剂0.1-60％，其余为水。

所述的阿维菌素是阿佛曼链霉菌Streptomyces avermitilis的发酵产物，是由八个结构十分相似的同系物组成的混合物，即Avermectin A_1a、A_1b、A_2a、A_2b、B_1a、B_1b、B_2a、B_2b，一般多用B_1a和B_1b的混合物，称之为“Abamectin”(WillianC.Campbell，“Ivermectin and Abamectin”，Springer-Verlag，New York Inc，1989，P_{1 -23})。

所述的伊维菌素是阿维菌素的双氢还原产物(Willian C.Campbell，“Ivermectin and Abamectin”，Springer-Verlag，New York Inc，1989，P_1-23)

所述的溶剂或助溶剂包括乙醇、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、异丙醇、1，2一丙二醇、丁醇、异丁醇、正己醇、丙酮，这些溶剂可单独使用，也可以两种或两种以上混合使用。

所述的稳定剂包括白明胶、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、十六醇、十八醇、软脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸、羊毛脂酸，凡士林等。

所述的植物油包括豆油、花生油、芝麻油、玉米油、菜子油、棉子油、蓖麻油、葵花子油、杏仁油。

所述的表面活性剂为医药上可用的所有的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和两性表面活性剂，特殊表面活性剂等，从成本和稳定性考虑，多用非离子型表面活性剂中的吐温系列，如吐温-80，吐温-40和司盘系列如司盘-80，司盘-20等。

所述的水混悬液型和油混悬液型制剂，阿维菌素或伊维菌素有以溶解状态存在的，也有以非溶解的悬浮颗粒状态存在的，阿维菌素或伊维菌素的最佳含量为2-4％，其中溶解状态占1％，非溶解状态占1-3％。

本发明的注射用缓释制剂制备方法如下：

粘稠水溶液型：将阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解后，加入含稳定剂的水溶液，均匀混合。

水混悬液型：将部分阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解，另一部分阿维菌素或伊维菌素粉碎至0.1-30μm后加入到含稳定剂的水溶液中，将以上两部分混匀。

油混悬液型：将部分阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解；另一部分阿维菌素或伊维菌素粉碎至0.1-30μm后加入到植物油(或矿物油)中，再加入稳定剂，混匀；将这两部分混匀，即可。

乳剂型：将阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解后加入表面活性剂，然后加水混匀。

本发明的制剂的优点：持效期长，不需重复使用，使使用成本大大降低。

下面进一步用实例描述本发明的特点：

实例1：

本实例是制备含阿维菌素0.2％的注射用缓释制剂。

取阿维菌素0.22公斤(纯度为90％)置于200升配制罐中，加入2升二甲基乙酰胺溶解后，再加入10升1，2一丙二醇和3升Tween-80混匀，然后加入5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液至100升，混匀。

用法与用量：兔按每5公斤体重皮下注射1ml本制剂，可驱杀其体内线虫和体外螨、虱、蝇蛆等。

实例2：

本实例是制备含伊维菌素10％的注射用缓释制剂。

取伊维菌素10.5kg(纯度为95％)置于200升配制罐中，加入20升二甲基乙酰胺溶解后，加入10升Tween-80，然后再加入0.2％黄原胶溶液至100升混匀。

用法与用量：牛按每250公斤体重皮下注射1ml本制剂，可驱杀其体内线虫和体外螨、虱、蝇蛆等。

实例3：

本实例是制备含阿维菌素0.5％的注射用缓释制剂。

取阿维菌素0.54公斤(纯度为92％)，将其中0.22公斤置于200升配制罐中用5升乙醇溶解，另0.32公斤阿维菌素加入适量的0.3％的阿拉伯胶水溶液磨碎至0.1-20μm，也转入配制罐中混匀，然后加0.3％阿拉伯胶溶液至100升。

用法与用量：羊按每25公斤体重皮下注射2ml本制剂，可驱杀其体内线虫和体外螨、虱、蝇蛆等。

实例4：

本实例是制备含伊维菌素9.5％的注射用缓释制剂。

取伊维菌素9.8公斤(纯度为93％)，将其中3.9公斤置于200升配制罐中以20升异丙醇溶解，再向其中加入3公斤吐温-80；另5.9公斤伊维菌素用超微粉碎机磨至0.1-20μm后加入到10升2％的羧甲基纤维素钠水溶液中，将两部分混匀，然后加1％的羧甲基纤维素钠水溶液至100升。

实例5：

本实例是制备含阿维菌素2％的注射用缓释制剂。

取阿维菌素2.2公斤(纯度为90％)，将其中0.8公斤阿维菌素用4升二甲基乙酰胺溶解，另1.4公斤阿维菌素磨碎至0.1-20μm后，加入至180升芝麻油中，将两部分混匀，再加芝麻油至100升。

实例6：

本实例制备含伊维菌素10％的注射用缓释制剂。

取伊维菌素10.8公斤(纯度为92％)，将其中4.3公斤用20升乙醇溶解，并加入EL-20 2公斤混均，另6.5公斤伊维菌素加入到20升矿物油(白油)中磨碎至0.1-20μm，将两部分混匀，加矿物油至100升。

实例7：

本实例是制备含阿维菌素0.4％的注射用缓释制剂。

取阿维菌素0.42公斤(纯度为95％)，用5升丙酮溶解后加入60升吐温-80混匀，加水至100升。

实例8：

本实例是制备含伊维菌素9.6％的注射用缓释制剂。

取伊维菌素10.4公斤(纯度为92％)于200升配制罐中，加入20升乙醇完全溶解后加入2升表面活性剂混匀，然后加水至100升。

实例9：

本实例是制备含阿维菌素2.5％的注射用油悬缓释制剂。

取含量为95％的阿维菌素1.05公斤，加入7升二甲基乙酰胺溶解，再加入1升苯甲醇，混匀得溶液A。另取已经超微粉碎的阿维菌素粉(1～20μm)1.6公斤，加入90升含有硬脂酸铝1.5公斤的注射用油(已灭菌)混匀，得悬液B。将溶液A加入悬液B中，用高速剪刀混合机剪切混匀，即得2.5％油悬剂。注意全部操作过程应在无菌条件下进行。

实例10：

本实例是制备含阿维菌素1％(溶解态存在)、伊维菌素1.5％(非溶解态存在)的注射用油悬剂。

(1)溶液A的制备：同实例9中溶液A的制备。

(2)悬液B的制备：取已经超微粉碎的伊维菌素(1～20μm)1.6公斤，加入90升含有硬脂酸铝1.5公斤的注射用油(已灭菌)，混匀，即得悬液B。

将A、B混匀(条件同实例9)，即得2.5％阿维菌素和伊维菌素混配油悬剂。

实例11：

本实例是对本发明的注射用缓释制剂与普通阿维菌素或伊维菌素注射液作杀虫活性的比较，结果见表1。

选取自然感染线虫的同群绵羊随机分为5组，各组羊均按其体重注射Abamectin 0.4mg/kg的注射用缓释制剂和普通注射液，各组动物均于试验前后分别计数粪便中虫卵数，并按常规方法计算驱虫率。

表1：阿维菌素注射用缓释制剂和普通阿维菌素口服液

对绵羊各类线虫虫卵(幼虫)的驱虫效果

剂型	剂量(mg/kg)	驱虫率
					捻转血柔线虫	蚝形毛圆线虫	绵羊毛首药虫
		实例1中的制剂	0.4	100				100	93.7
实例7中的制剂	0.4				100	100	91.8
		实例9中的制剂	0.4	100				100	92.8
实例10中的制剂	0.4				100	100	93.1
		普通阿维菌素注射液	0.4	100				100	92.5

注：普通阿维菌素注射液为市售含阿维菌素1％的普通注射液。

由表1可知，本发明的注射用缓释制剂与普通阿维菌素注射液的驱虫效果一致。而且据临床观察，动物使用推荐剂量(0.4mg/kg)后无不良反应，说明注射用缓释制剂对动物是安全的。

实例12：

本实例对发明中的注射用缓释制剂与普通阿维菌素注射液作血药动力学方面的比较。

以绵羊为实验动物，每组6只，分2组；1组注射实例9中的阿维菌素缓释注射液，2组注射市售阿维菌素注射液，各组均于药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、10、14、20、30、40天分别取血样，测定血药浓度，并给出药物浓度一时间曲线，并计算有关药代动力学参数。结果表明，实例9中的制剂与普通阿维菌素注射液达峰时间接近，高峰血药浓度为：实例9中制剂的Cmax平均约为32μg/l，普通阿维菌素注射液平均为30μg/l，实例9中制剂的药效持续时间为30-35天(血药浓度为11μg/l)，普通阿维菌素注射液于第14天血药浓度已降至4μg/l，30天时为0.8-1μg/l。可见，实例9的药效持效时间显著高于普通注射液。

综上所述，本发明中的阿维菌素或伊维菌素注射用缓释制剂与普通阿维菌素或伊维菌素注射液驱虫效果一致，但缓释制剂持续时间明显比普通注射液长。为此，阿维菌素或伊维菌素注射用缓释制剂具有广阔的开发前景。

Claims (10)

1、一种含阿维菌素或伊维菌素的动物注射用缓释制剂，其特征在于该制剂为粘稠水溶液型，具体组成含量如下(重量百分数，下同)：阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，溶剂2-80％，稳定剂0.1-10％，其余为水。

2、一种含阿维菌素或伊维菌素的动物注射缓释制剂，其特征在于该制剂为水混悬液型，具体组成含量为：阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，溶剂1-20％，稳定剂0.1-30％，其余为水。

3、一种含阿维菌素或伊维菌素的动物注射用缓释制剂，其特征在于该制剂为油混悬液型，具体组成含量为：阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，稳定剂或溶剂1-30％，其余为植物油或矿物油或羊毛脂或其它高级脂肪醇或脂肪酸。

4、一种含阿维菌素或伊维菌素的动物注射用缓释制剂，其特征在于该制剂为乳剂型，具体组成含量如下：阿维菌素或伊维菌素0.1-10％，溶剂2-80％，表面活性剂0.1-60％，其余为水。

5、根据权利要求1、2、3、4所述的注射用缓释制剂，其特征在于所述的溶剂包括乙醇、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、异丙醇，1，2-丙二醇、丁醇、异丁醇、丙酮，正己醇等，这些溶剂可单独使用，也可以两种或两种以上混合使用。

6、根据权利要求1、2、3所述的注射用缓释制剂，其特征在于所述的稳定剂包括白明胶、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、十六醇、十八醇、软脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸、羊毛脂酸，凡士林等。

7、根据权利要求2或3所述的注射用缓释制剂，其特征在于悬浮剂型中，阿维菌素或伊维菌素有以溶解状态存在的，也有以非溶解的悬浮颗粒状态存在的，以溶解状态存在的阿维菌素或伊维菌素含量为0.1～5％，以非溶解状态存在的阿维菌素或伊维菌素含量为0.5～10％。阿维菌素或伊维菌素的最佳含量范围为2-4％，其中以溶解状态存在的占1％，非溶解状态占1-3％。

8、根据权利要求3所述的注射用缓释制剂，其特征在于所述的植物油包括豆油、花生油、芝麻油、玉米油、菜子油、棉子油、蓖麻油、葵花子油、杏仁油。

9、根据权利要求4所述的注射用缓释制剂，其特征在于所述的表面活性制剂为医药上可用的所有的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂和两性表面活性剂，特殊表面活性剂。

10、根据权利要求1、2、3、4所述的注射用缓释制剂，其特征在于制备方法为：

粘稠水溶液型：将阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解后，加入含稳定剂或增稠剂的水溶液混匀即可。

水混悬液型：将部分阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解；另一部分阿维菌素或伊维菌素粉碎至0.1-20μm后加入含稳定剂的水溶液中；将两部分混匀，即可。

油混悬液型：将部分阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解，另一分部阿维菌素或伊维菌素粉碎至0.1-20μm后加入到植物油(或矿物油)中，再加入稳定剂；将以上两部分均匀混合即得。

乳剂型：将阿维菌素或伊维菌素用溶剂溶解后加入表面活性剂，然后加水混匀。