CN111991349B - 一种伊维菌素缓释微球注射剂 - Google Patents

一种伊维菌素缓释微球注射剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗寄生虫药物制剂领域，具体涉及一种伊维菌素缓释微球注射剂，包括二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒、润湿剂、助悬剂、反絮凝剂、注射用水；其中，二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒的制备过程包括以下步骤：(1)将伊维菌素溶解于低沸点有机溶剂中，制成饱和伊维菌素溶液；(2)将二氧化硅气凝胶粉末分散于饱和伊维菌素溶液中，在加热回流下进行搅拌，除去溶剂，获得二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒。本发明将伊维菌素负载到多孔的高比表面积的二氧化硅气凝胶中，载药量大，体外缓释试验所做得的曲线平缓，负载有伊维菌素的二氧化硅气凝胶配成注射液，在动物试验中，给药后，可以达到长效。

Description

一种伊维菌素缓释微球注射剂
技术领域
本发明属于抗寄生虫药物制剂领域，具体涉及一种伊维菌素缓释微球注射剂。
背景技术
动物寄生虫病是我国畜牧业常见疾病，其种类繁多且分布广泛，对畜牧业造成危害极大。在抗寄生虫药物中，伊维菌素是既可驱除体内寄生虫又可驱除体外寄生虫的药物，其能够对体内线虫和体外的节肢动物有良好的驱杀作用。伊维菌素是一种阿维菌素衍生物，属于大环内酯类抗生素，具有高度脂溶性，几乎不溶于水，具有高效、广谱、低毒及无交叉耐药性的特性，对畜禽体内外寄生虫病有良好的预防与治疗作用。伊维菌素临床应用广泛，畜禽内服后2-4小时血药达峰值。现虽然开发了伊维菌素注射剂，但由于其极低的水溶性，在制备时使用了不同的溶剂，使产品质量存在不同的问题。且伊维菌素目前只有普通制剂，每次给药维持时间短，需多次给药，如治疗猪蚧螨，药效只能维持12小时左右，需要每七天注射一次，连续注射三次才能治好不复发，存在使用不便、又耗费人力物力等缺点，迫切需要研究新的产品以适应畜牧业的快速发展。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种伊维菌素缓释微球注射剂。
本发明所采取的技术方案如下：一种伊维菌素缓释微球注射剂，包括二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒、润湿剂、助悬剂、反絮凝剂、注射用水；
其中，二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒的制备过程包括以下步骤：
(1)将伊维菌素溶解于低沸点有机溶剂中，制成饱和伊维菌素溶液；
(2)将二氧化硅气凝胶粉末分散于饱和伊维菌素溶液中，在加热回流下进行搅拌，除去溶剂，获得二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒；
所述低沸点有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、乙醇中的一种或多种。
步骤(1)中，将伊维菌素分别溶解于第一低沸点有机溶剂、第二低沸点有机溶剂中，制成第一饱和伊维菌素溶液、第二饱和伊维菌素溶液，其中伊维菌素在第一低沸点有机溶剂中的溶解度大于伊维菌素在第二低沸点有机溶剂的溶解度；
步骤(2)包括以下步骤：
(2.1)将二氧化硅气凝胶粉末分散于第一饱和伊维菌素溶液中，在加热回流下进行搅拌，除去溶剂，获得一次载药固体；
(2.2)将一次载药固体分散于第二饱和伊维菌素溶液中，在加热回流下进行搅拌，然后降温到常温，再进行搅拌，除去溶剂，获得最终的二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒。
所述第一低沸点有机溶剂为甲醇，所述第二低沸点有机溶剂为乙醇。
所述润湿剂为乙醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、甘油、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、聚乙二醇中的一种或多种。
所述助悬剂为羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
反絮凝剂为柠檬酸钠。
本发明的有益效果如下：本发明将伊维菌素负载到多孔的高比表面积的二氧化硅气凝胶中，载药量大，体外缓释试验所做得的曲线平缓，负载有伊维菌素的二氧化硅气凝胶配成注射液，在动物试验中，给药后，可以达到长效。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1为实施例5-10的体外缓释曲线对比；
图2为实施例9、实施例13、实施例14的体外缓释曲线对比；
图3为实施例18-20的体内缓释曲线对比。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
一、饱和伊维菌素溶液的制备：
将伊维菌素溶解于表1所示的有机溶剂中，制成饱和伊维菌素溶液，测得溶解度如表1所示：
表1伊维菌素在低沸点有机溶剂中的溶解度
Figure RE-GDA0002723305220000041
二、二氧化硅气凝胶微粒的制备：
(a)取正硅酸乙酯加入去离子水中，缓慢加入乙醇至混合液变澄清；
(b)搅拌下加入稀盐酸调pH为3.0～4.0，室温下静止12-24h，加入扩孔剂，制成水相体系；
(c)以正己烷为油相，混合乳化体系并搅拌均匀，制成油相体系，将步骤(b)的水相体系在搅拌下加入到油相体系中，搅拌下加入氨水调pH为7.0～8.0并继续搅拌15min，静置等湿凝胶形成，加入保护液放入密闭容器中老化；
(d)在老化完毕后的湿凝胶中加入正己烷浸泡，进行溶剂交换，并多次更换正己烷；
(e)除去溶剂得到二氧化硅气凝胶粉末；
(f)焙烧去除扩孔剂。
其中，乳化体系采用如下：
乳化体系1：乙二醇脂肪酸:tween 80＝8:2；
乳化体系2：乙二醇脂肪酸:tween 80＝10:1；
乳化体系3：乙二醇脂肪酸:tween 80:甘油＝8:2:0.1；
乳化体系4：乙二醇脂肪酸:tween 80:甘油＝10:1:0.1；
表2所示的为不同的制备条件下得到的二氧化硅气凝胶试样。
表2不同二氧化硅气凝胶试样的制备条件
Figure RE-GDA0002723305220000051
Figure RE-GDA0002723305220000061
试样1-11为采用不同的溶液体系和乳化体系得到的二氧化硅气凝胶微粒，可见溶液体系和乳化体系的添加量对所制备的二氧化硅气凝胶微粒的粒径影响较大，对孔径的影响较小，其中试验9的平均粒径为最小。
二氧化硅气凝胶微粒的孔径大小影响载药量，试样9、试样12-13 为采用不同的扩孔剂得到的二氧化硅气凝胶微粒，试验9、试样15-16 为采用不同扩孔剂的添加量得到的二氧化硅气凝胶微粒，可见扩孔剂的选择和添加量对二氧化硅气凝胶微粒的孔径有影响。
三、二氧化硅气凝胶载药粉末的制备
1.载药颗粒实际载药量的测定通过热重分析法，具体过程如下：通过综合热分析仪器DTG60，在氮气保护下从室温加热到900℃，加热速率为10℃/min。根据载药后的样品和空白样品(即所用的二氧化硅气凝胶试样)失重的差异并按比例扣除空白样品的量，即可求算载药颗粒实际载药量。
2.伊维菌素缓释曲线的建立
精确称取适量伊维菌素标准品，加入质量分数为50％乙醇溶液并稀释制成摩尔浓度为1×10-5mol/L的溶液，紫外-可见吸收光谱仪对伊维菌素溶液进行扫描，找到伊维菌素最大吸收波长。
配制出1×10-5mol/L，2×10-5mol/L，3×10-5mol/L，4×10-5mol/L， 5×10-5mol/L，5种不同浓度的伊维菌素溶液，测量在最大吸收波长处的吸光度，以50％乙醇为空白对照，在最大吸收波长处分别测定吸光度，将吸光度与质量浓度进行线性回归分析，得到伊维菌素标准曲线。
准确称取一定量的伊维菌素(对照组)和制备得到的二氧化硅气凝胶载药粉末，分别置于筒状透析袋中，用透析夹子夹住两端，悬浮于含有一定量缓冲液(50％乙醇溶液)的三孔烧杯中，密封后置于浴槽中，进行恒温水浴震荡(温度37.5℃)，在不同的时间点取透析袋外一定量的缓冲液，同时补充相同体积的新鲜缓冲液。测定吸光度值，获得不同时间溶液中伊维菌素浓度，计算累积释放分数。
实施例1：
将50g试样9加入到500mL伊维菌素-氯仿饱和溶液中，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿多次洗涤，然后干燥至恒重，得到载药颗粒。测得实际载药量为25.39％。
实施例2：
将50g试样9加入到500mL伊维菌素-乙酸乙酯饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为22.95％。
实施例3：
将50g试样9加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为46.38％。
实施例4：
将50g试样9加入到500mL伊维菌素-丙酮饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为35.15％
实施例5：
将50g试样9加入到500mL伊维菌素-乙醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为42.62％。
通过实施例1-5的对比发现，溶剂的选择对二氧化硅气凝胶载药粉末的载药量影响较大，并非溶解度越大，载药量越大，甲醇和乙醇有助于伊维菌素负载在二氧化硅气凝胶上，其中采用甲醇的载药量最大。
实施例6：
将50g试样12加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为44.59％。
实施例7：
将50g试样13加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为71.48％。
实施例8：
将50g试样14加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为37.52％。
实施例9：
将50g试样15加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为58.12％。
实施例10：
将50g试样16加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为67.89％。
通过实施例5-10的对比发现，二氧化硅气凝胶微粒的孔径对载药量影响较大，孔径越大，载药量越大。对实施例5、7、9、10进行缓释测试，得到缓释曲线如图1所示，可以发现，实施例5和实施例 9的缓释曲线相对平缓，而实施例7和实施10虽然载药量大，但是缓释效果相对较差，由此可见，二氧化硅气凝胶微粒的孔径过大，不利于伊维菌素的缓释。
实施例11：
将50g试样17加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样17均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为59.13％。
实施例12：
将50g试样18加入到500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样18均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为61.10％。
由上可知，二氧化硅气凝胶载药粉末的粒径分布对载药量影响较小。对实施例11和实施例12进行缓释测试，其缓释作用与实施例9 相近。
实施例13：
对试样15进行过筛，将粒径小于100μm的50g试样15加入到 500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，旋转蒸发除去大部分的溶剂，然后加入500mL伊维菌素-乙醇饱和溶液，超声波震荡使固体颗粒均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为69.21％。
实施例14：
对试样15进行过筛，将粒径小于100μm的50g试样15加入到 500mL伊维菌素-甲醇饱和溶液，超声波震荡使试样9均匀分布在溶液中，在加热回流下进行搅拌2h，旋转蒸发除去大部分的溶剂，然后加入500mL伊维菌素-乙醇饱和溶液，超声波震荡使固体颗粒均匀分布在溶液中，在室温下、密闭的条件下搅拌12h，过滤，滤饼用乙醇多次洗涤，然后干燥至恒重。测得实际载药量为72.18％。
实施例13和实施例14的载药量相对实施例9的载药量有明显增加，对实施例13和实施例14进行缓释测试，得到缓释曲线，实施例 9、实施例13和实施例14缓释曲线对比如图2所示，实施例14相比实施例9缓释效果更好。
四、伊维菌素缓释微球注射剂的制备及其在动物体内缓释研究
将试样17、试样18采用实施例14的方法获得载药颗粒，混合，过筛，得到粒径范围为0-10μm的载药颗粒A、10μm-50μm的载药颗粒B、50μm-100μm的载药颗粒C、100μm-150μm的载药颗粒D。
实施例18：
一种伊维菌素缓释微球注射剂,其制备过程如下：
(1)原料准备：5.0％载药颗粒A、2.2％润湿剂聚乙二醇-200、 1.0％助悬剂羟甲基纤维素钠、1.5％反絮凝剂柠檬酸钠，其余为注射用水。
(2)将润湿剂加入到2/3的注射用水中，搅拌使混合均匀；
(3)将助悬剂、反絮凝剂溶解于剩下的注射用水中；
(4)将载药颗粒剪切分散到步骤(2)得到的溶液中，剪切20 分钟，加入步骤(3)得到的溶液，剪切20分钟，得到伊维菌素缓释微球注射剂。
实施例19：
(1)原料准备：5.0％载药颗粒B、2.2％润湿剂聚乙二醇-200、 1.0％助悬剂羟甲基纤维素钠、1.5％反絮凝剂柠檬酸钠，其余为注射用水。
(2)将润湿剂加入到2/3的注射用水中，搅拌使混合均匀；
(3)将助悬剂、反絮凝剂溶解于剩下的注射用水中；
(4)将载药颗粒剪切分散到步骤(2)得到的溶液中，剪切20 分钟，加入步骤(3)得到的溶液，剪切20分钟，得到伊维菌素缓释微球注射剂。
实施例20：
(1)原料准备：5.0％载药颗粒C、2.5％润湿剂聚乙二醇-200、 1.2％助悬剂羟甲基纤维素钠、1.5％反絮凝剂柠檬酸钠，其余为注射用水。
(2)将润湿剂加入到2/3的注射用水中，搅拌使混合均匀；
(3)将助悬剂、反絮凝剂溶解于剩下的注射用水中；
(4)将载药颗粒剪切分散到步骤(2)得到的溶液中，剪切20 分钟，加入步骤(3)得到的溶液，剪切20分钟，得到伊维菌素缓释微球注射剂。
实施例21：
(1)原料准备：5.0％载药颗粒D、3.2％润湿剂聚乙二醇-200、 2.0％助悬剂羟甲基纤维素钠、2.5％反絮凝剂柠檬酸钠，其余为注射用水。
(2)将润湿剂加入到2/3的注射用水中，搅拌使混合均匀；
(3)将助悬剂、反絮凝剂溶解于剩下的注射用水中；
(4)将载药颗粒剪切分散到步骤(2)得到的溶液中，剪切20 分钟，加入步骤(3)得到的溶液，剪切20分钟，得到伊维菌素缓释微球注射剂。
以上为通过对载药颗粒A-D分别对比分析不同的助悬体系得到的较优实施例。其中，载药颗粒A-C采用合适的助悬体系就可以实现较好的悬浮，如实施例18-实施例20的3小时沉降体积比分别为97％、 96％、94％，符合药典规定混悬液90％沉降体积为3小时的要求，实施例18-实施例20再次混匀需要上下颠倒筒次数分别为5次(易分散)、 6次(易分散)、6次(易分散)。载药颗粒D则容易沉降，实施例21 的3小时沉降体积比为87％，上下颠倒无法再次混匀，有颗粒沉积。
药代动力学测定方法：5只绵羊，体质量35～40kg，以10mg/kg 颈部皮下注射伊维菌素缓释微球注射剂，分别在给药10、20、30、 60、120、180d后静脉取血10mL，肝素抗凝，以4000r/min离心20min，精密吸取血浆样品2.0mL,加内标溶液20.0μL，旋涡混合2min，再加入2.0mL乙酸乙酯，旋涡混合2min，离心10min，转速为12000r/min，取上层有机相，同上操作共3次(乙酸乙酯用量分别为2.0,1.5， 1.5mL),合并上层液，50℃水浴，氮气吹干，加100.0μL甲醇，涡旋2min，以12000r/min离心10min，取上清液过0.22μm微孔滤膜，通过高效液相色谱检测伊维菌素含量，计算平均血药质量浓度。
实施例18-实施例20分别进行药代动力学测定，如图3所示，实施例19和实施例20注射到绵羊体内可以保持长效。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (4)

1.一种伊维菌素缓释微球注射剂，其特征在于，包括二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒、润湿剂、助悬剂、反絮凝剂、注射用水；
其中，二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒的制备过程包括以下步骤：
(1)将伊维菌素分别溶解于第一低沸点有机溶剂、第二低沸点有机溶剂中，制成第一饱和伊维菌素溶液、第二饱和伊维菌素溶液，其中伊维菌素在第一低沸点有机溶剂中的溶解度大于伊维菌素在第二低沸点有机溶剂的溶解度；
所述第一低沸点有机溶剂为甲醇，所述第二低沸点有机溶剂为乙醇；
(2)包括以下步骤：
(2.1)将二氧化硅气凝胶粉末分散于第一饱和伊维菌素溶液中，在加热回流下进行搅拌，除去溶剂，获得一次载药固体；
(2.2)将一次载药固体分散于第二饱和伊维菌素溶液中，在加热回流下进行搅拌，除去溶剂，获得最终的二氧化硅气凝胶负载的伊维菌素载药颗粒；
所述二氧化硅气凝胶的制备方式包括以下步骤：
(a)取正硅酸乙酯加入去离子水中，缓慢加入乙醇至混合溶液变澄清；
(b)搅拌下加入稀盐酸调pH为3.0～4.0，室温下静置12-24h，加入扩孔剂聚乙二醇，制成水相体系；
(c)以正己烷为油相，混合乳化体系并搅拌均匀，制成油相体系，其中乳化体系为乙二醇脂肪酸∶tween80∶甘油＝8∶2∶0.1；
将步骤(b)的水相体系在搅拌下加入到油相体系中，搅拌下加入氨水调pH为7.0～8.0并继续搅拌15min，静置等湿凝胶形成，加入保护液放入密闭容器中老化；
(d)在老化完毕后的湿凝胶中加入正己烷浸泡，进行溶剂交换，并多次更换正己烷；
(e)除去溶剂得到二氧化硅气凝胶粉末；
(f)焙烧去除扩孔剂。
2.根据权利要求1所述的伊维菌素缓释微球注射剂，其特征在于：所述润湿剂为乙醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、甘油、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、聚乙二醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的伊维菌素缓释微球注射剂，其特征在于：所述助悬剂为羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
4.根据权利要求1所述的伊维菌素缓释微球注射剂，其特征在于：反絮凝剂为柠檬酸钠。
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