CN110200936B - 一种生物粘附性多孔缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种生物粘附性多孔缓释微球及其制备方法，包括以下步骤：（1）配置聚3‑羟基丁酸己酸酯的二氯甲烷溶液；（2）将药物、分散剂、增溶剂加入到致孔剂中搅拌混合，得到混合物A；（3）在搅拌的条件下将步骤（1）制得的溶液加入到混合物A中搅拌混合得到混合物B；（4）将混合物B滴入乳化剂溶液中，磁力搅拌待溶剂充分挥发后，得到含有微球的悬浊液，将悬浊液经过离心分离干燥后得到多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球；（5）将脱乙酰壳多糖通过交联剂交联在微球表面，得到生物粘附性多孔缓释微球。本发明制得的微球具有良好的载药性能、粘附性能和缓释性能，在缓释药物制剂研究中具有重要的应用前景。

Description

一种生物粘附性多孔缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明属于医药材料技术领域，具体涉及一种生物粘附性多孔缓释微球及其制备方法。
背景技术
生物粘附微球是药物与粘附材料分散在载体中或以粘附材料包被含药微球而制成的。这类微球在到达粘膜表面时，其中的粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用，从而在粘膜表面滞留较长时间并持续释放药物，从而达到增加药物吸收、提高药物生物利用度，或提高局部病变组织药物浓度、改善疗效、减轻不良反应等目的的制剂。
近年来国外对生物粘附微球的研究十分广泛，其具有较大的比表面积、较易进入黏液层内部而更好地与黏膜产生较强的粘附作用。同时，通过选用合适的骨架材料，生物粘附微粒给药系统还兼具较好的缓、控释优势，因而有望成为一类开发前景较好的药物新剂型。
然而现有的生物粘附微球只是处于研发阶段，在实际应用转化方面仍存在障碍，微球的整体性能有待进一步提高。
发明内容
为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种生物粘附性多孔缓释微球及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种生物粘附性多孔缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将10-20份聚3-羟基丁酸己酸酯加入到5倍于聚3-羟基丁酸己酸酯重量份的二氯甲烷溶液中搅拌溶解；
（2）将5-15份药物、0.5-2份分散剂、0.1-1份增溶剂加入到10-30份致孔剂中搅拌混合，得到混合物A；
（3）在搅拌的条件下将步骤（1）制得的溶液加入到混合物A中搅拌混合20-40min，得到混合物B；
（4）将混合物B滴入10-30份乳化剂溶液中，分别在10℃、30℃温度下以50-100r/min的转速磁力搅拌4h，待溶剂充分挥发后，得到含有微球的悬浊液，将悬浊液经过离心分离干燥后得到多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球；
（5）将10-30份脱乙酰壳多糖溶于5倍于脱乙酰壳多糖重量份的水溶液中，得到脱乙酰壳多糖水溶液；将10-60份步骤（4）制得的多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球溶于3倍于微球重量份的水溶液中，超声分散20-40min，然后在搅拌的条件下滴加脱乙酰壳多糖水溶液，于30-40℃的温度下搅拌混合1-2h，再加入1-3份交联剂继续反应1-2h；将反应物离心水洗，得到生物粘附性多孔缓释微球。
进一步的，所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或聚丙烯酸的一种或几种组合。
进一步的，所述增溶剂为吐温80、明胶或月桂酸二乙醇酰胺的一种或几种组合。
进一步的，所述致孔剂为十八醇、正庚烷、环己醇或三氯甲烷的一种或几种组合。
进一步的，所述乳化剂为烷基酚聚氧乙烯醚或/和span-80。
进一步的，所述交联剂为戊二醛、三聚磷酸钠或聚乙二醇二丙烯酸酯。
以上所述的制备方法制得的生物粘附性多孔缓释微球。
有益效果：本发明提供了一种生物粘附性多孔缓释微球及其制备方法，本发明采用乳液挥发法制得多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球，在微球制备的过程中，将分散于分散剂、增溶剂、致孔剂的药物参与微球的制备过程，在乳化剂的乳化作用下形成微乳液，溶剂挥发后即制得多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球，再在多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球的基础上交联粘附材料脱乙酰壳多糖，增加对基体的粘附性能。
聚羟基脂肪酸酯是一种具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料，其作为载药骨架并制成多孔结构，使得微球对胃及小肠黏膜表面的粘附性提供了更多的粘附位点，从而延长药物在胃肠道内的滞留时间。
从测试结果得出，本发明制得的微球的包封率高达88.6%，体外漂浮率高达93.2%，离体粘附率高达98.6%，并且从药物的释放曲线得出，微球的释放以扩散机制为主，药物体外释放符合 Higuchi模型。因此本发明制得的微球具有良好的载药性能、粘附性能和缓释性能，在缓释药物制剂研究中具有重要的应用前景。
附图说明
图1为缓释微球载药后体外释放率曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
一种生物粘附性多孔缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将15份聚3-羟基丁酸己酸酯加入到5倍于聚3-羟基丁酸己酸酯重量份的二氯甲烷溶液中搅拌溶解；
（2）将10份阿昔洛韦、1.2份分散剂聚乙烯吡咯烷酮、0.5份增溶剂吐温80加入到20份致孔剂十八醇中搅拌混合，得到混合物A；
（3）在搅拌的条件下将步骤（1）制得的溶液加入到混合物A中搅拌混合30min，得到混合物B；
（4）将混合物B滴入20份乳化剂烷基酚聚氧乙烯醚溶液中，分别在10℃、30℃温度下以80r/min的转速磁力搅拌4h，待溶剂充分挥发后，得到含有微球的悬浊液，将悬浊液经过离心分离干燥后得到多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球；
（5）将20份脱乙酰壳多糖溶于5倍于脱乙酰壳多糖重量份的水溶液中，得到脱乙酰壳多糖水溶液；将35份步骤（4）制得的多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球溶于3倍于微球重量份的水溶液中，超声分散30min，然后在搅拌的条件下滴加脱乙酰壳多糖水溶液，于35℃的温度下搅拌混合1.5h，再加入2份交联剂戊二醛继续反应1.5h；将反应物离心水洗，得到生物粘附性多孔缓释微球。
实施例2
一种生物粘附性多孔缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将10份聚3-羟基丁酸己酸酯加入到5倍于聚3-羟基丁酸己酸酯重量份的二氯甲烷溶液中搅拌溶解；
（2）将5份阿昔洛韦、0.5份分散剂聚乙二醇400、0.1份增溶剂明胶加入到10份致孔剂正庚烷中搅拌混合，得到混合物A；
（3）在搅拌的条件下将步骤（1）制得的溶液加入到混合物A中搅拌混合20min，得到混合物B；
（4）将混合物B滴入10份乳化剂span-80溶液中，分别在10℃、30℃温度下以50r/min的转速磁力搅拌4h，待溶剂充分挥发后，得到含有微球的悬浊液，将悬浊液经过离心分离干燥后得到多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球；
（5）将10份脱乙酰壳多糖溶于5倍于脱乙酰壳多糖重量份的水溶液中，得到脱乙酰壳多糖水溶液；将10份步骤（4）制得的多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球溶于3倍于微球重量份的水溶液中，超声分散20min，然后在搅拌的条件下滴加脱乙酰壳多糖水溶液，于30℃的温度下搅拌混合1h，再加入1份交联剂三聚磷酸钠继续反应1h；将反应物离心水洗，得到生物粘附性多孔缓释微球。
实施例3
一种生物粘附性多孔缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将12份聚3-羟基丁酸己酸酯加入到5倍于聚3-羟基丁酸己酸酯重量份的二氯甲烷溶液中搅拌溶解；
（2）将8份阿昔洛韦、1份分散剂聚丙烯酸、0.3份增溶剂月桂酸二乙醇酰胺加入到15份致孔剂环己醇中搅拌混合，得到混合物A；
（3）在搅拌的条件下将步骤（1）制得的溶液加入到混合物A中搅拌混合25min，得到混合物B；
（4）将混合物B滴入15份质量比为1:1的烷基酚聚氧乙烯醚和span-80组成的乳化剂溶液中，分别在10℃、30℃温度下以60r/min的转速磁力搅拌4h，待溶剂充分挥发后，得到含有微球的悬浊液，将悬浊液经过离心分离干燥后得到多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球；
（5）将15份脱乙酰壳多糖溶于5倍于脱乙酰壳多糖重量份的水溶液中，得到脱乙酰壳多糖水溶液；将20份步骤（4）制得的多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球溶于3倍于微球重量份的水溶液中，超声分散25min，然后在搅拌的条件下滴加脱乙酰壳多糖水溶液，于32℃的温度下搅拌混合1.2h，再加入1.5份交联剂聚乙二醇二丙烯酸酯继续反应1.3h；将反应物离心水洗，得到生物粘附性多孔缓释微球。
实施例4
一种生物粘附性多孔缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将20份聚3-羟基丁酸己酸酯加入到5倍于聚3-羟基丁酸己酸酯重量份的二氯甲烷溶液中搅拌溶解；
（2）将15份阿昔洛韦、2份质量比为1:1的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇400组成的分散剂、1份增溶剂吐温80加入到10-30份致孔剂三氯甲烷中搅拌混合，得到混合物A；
（3）在搅拌的条件下将步骤（1）制得的溶液加入到混合物A中搅拌混合40min，得到混合物B；
（4）将混合物B滴入30份乳化剂span-80溶液中，分别在10℃、30℃温度下以100r/min的转速磁力搅拌4h，待溶剂充分挥发后，得到含有微球的悬浊液，将悬浊液经过离心分离干燥后得到多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球；
（5）将30份脱乙酰壳多糖溶于5倍于脱乙酰壳多糖重量份的水溶液中，得到脱乙酰壳多糖水溶液；将60份步骤（4）制得的多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球溶于3倍于微球重量份的水溶液中，超声分散40min，然后在搅拌的条件下滴加脱乙酰壳多糖水溶液，于40℃的温度下搅拌混合2h，再加入3份交联剂戊二醛继续反应2h；将反应物离心水洗，得到生物粘附性多孔缓释微球。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，对比例1的步骤（2）中未添加致孔剂。
将实施例1-4和对比例1制得的缓释微球进行以下性能测试：
（1）包封率的测定
将以10mg药物添加量制得的微球于研钵中研成细粉，用无水乙醇超声溶解并定容，摇匀，用 0. 22 μm微孔滤膜过滤，于254nm测定吸光度。
包封率=微球中药物的质量/投入药物质量× 100%。
（2）体外漂浮率
将100mg微球置于900mL模拟胃液（0.1 mol/L盐酸，37℃）中，12h后将漂浮的微球取出干燥至恒重，称质量后计算微球漂浮率。
（3）离体粘附性
取大鼠禁食供水饲养24h后处死，取胃，沿大鼠胃大弯剪开胃组织，用 0.1mol/LHCl溶液清洗胃内壁，将胃黏膜固定于载玻片上，将100粒微球均匀洒在黏膜表面，置20℃相对湿度为 92.5%（硝酸钾饱和溶液）的干燥器中放置20min，使微球充分水化并与胃黏膜发生相互作用，将载玻片倾斜45℃，用0.1 mol/L HCl溶液冲洗胃组织，以输液器控制流速，以22mL/min冲洗5min，计数胃黏膜表面滞留的微球个数，计算微球粘附率。
（4）体外释放率的测定
取约含10mg药物的实施例1的微球，以900 mL模拟胃液为溶出介质，转速为 100r/min，温度为37± 0.5℃，定时取样5mL，并补加37℃相应释放介质，所取样品用0.22μm微孔滤膜过滤，在254 nm 波长下测定吸光度，计算累积释放率。
测试结果如表1所示，从表1中得出，本发明制得的微球的包封率高达88.6%，体外漂浮率高达93.2%，离体粘附率高达98.6%，并且从药物的释放曲线得出，微球的释放以扩散机制为主，药物体外释放符合 Higuchi模型。因此本发明制得的微球具有良好的载药性能、粘附性能和缓释性能，在缓释药物制剂研究中具有重要的应用前景。
表1
Figure 177024DEST_PATH_IMAGE001
。

Claims (1)

1.一种生物粘附性多孔缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将15份聚3-羟基丁酸己酸酯加入到5倍于聚3-羟基丁酸己酸酯重量份的二氯甲烷溶液中搅拌溶解；
（2）将10份阿昔洛韦、1.2份分散剂聚乙烯吡咯烷酮、0.5份增溶剂吐温80加入到20份致孔剂十八醇中搅拌混合，得到混合物A；
（3）在搅拌的条件下将步骤（1）制得的溶液加入到混合物A中搅拌混合30min，得到混合物B；
（4）将混合物B滴入20份乳化剂烷基酚聚氧乙烯醚溶液中，分别在10℃、30℃温度下以80r/min的转速磁力搅拌4h，待溶剂充分挥发后，得到含有微球的悬浊液，将悬浊液经过离心分离干燥后得到多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球；
（5）将20份脱乙酰壳多糖溶于5倍于脱乙酰壳多糖重量份的水溶液中，得到脱乙酰壳多糖水溶液；将35份步骤（4）制得的多孔载药聚羟基脂肪酸酯微球溶于3倍于微球重量份的水溶液中，超声分散30min，然后在搅拌的条件下滴加脱乙酰壳多糖水溶液，于35℃的温度下搅拌混合1.5h，再加入2份交联剂戊二醛继续反应1.5h；将反应物离心水洗，得到生物粘附性多孔缓释微球。
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