CN101134018B - 非诺贝特微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是将难溶性药物非诺贝特在液相中制备成微丸的新方法。将非诺贝特和高分子材料溶解在溶剂中形成药物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均匀混悬于药物—高分子材料溶液中，加入不良溶剂，以药物—高分子材料溶液为内相，以不良溶剂为外相形成亚稳定态的乳剂，随着乳滴中良溶剂的不断扩散，在乳滴内药物与高分子材料同时析出并沉淀在分散剂内外表面，在液体架桥剂的架桥作用与搅拌下一步完成球形颗粒。本发明采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成固体分散体速释微丸，在制剂中以无定形分散，微丸中均匀散布孔道，释药迅速；缓释微丸比较坚实，释药速度恒定，制备的微丸可直接装入胶囊，大大简化生产工序，方法简单可靠，重现性好，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及非诺贝特固体分散微丸，确切地说它是一种非诺贝特固体分散微丸和采用球型结聚技术将难溶性药物非诺贝特制成微丸的新方法新工艺。
背景技术
动脉粥样硬化是心血管疾病的重要危险因素，血脂增高是动脉粥样硬化的主要诱因。高脂血症可通过损伤血管内膜，改变巨噬细胞功能，促进血小板聚集脂质沉积及泡沫细胞形成等环节促进动脉粥样硬化。降低血脂对于预防冠心病的发生，减少心脑血管疾病的死亡率具有十分重要的意义。贝特类有明确的降低血清胆固醇和甘油三酯作用，是一个理想的降脂药物，非诺贝特可作为第一线降脂药物在临床上推广使用。
非诺贝特由法国Fournier公司开发，1981年在法国首次上市，先后在德、比利时、瑞士、希腊上市。1992年在我国注册，本品降低血清胆固醇和甘油三酯作用显著，副作用少而轻。
非诺贝特现有剂型有片、胶囊、缓释胶囊、缓释小丸、咀嚼片、分散片、颗粒，另外还有非诺贝特微粉片剂、非诺贝特固体分散片，国外已有非诺贝特固体分散体、包合物、脂质体毫微粒等剂型。非诺贝特几乎不溶于水，属难溶性药物，因此制备它们的片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂应解决其制剂溶出低的问题。
目前常用微粉化与固体分散技术解决溶出度低的问题。如制成非诺贝特微粉片剂、非诺贝特固体分散片等。采用微粉化一般制成的原料容易聚集，制备口服制剂需要制粒，装胶囊或与其它辅料制粒后压片等一些步骤。采用固体分散技术制备口服制剂一般需要以下一些步骤：首先采用适当的方法(熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、表面分散法等)制备药物的固体分散体，然后粉碎，过筛，整粒，装胶囊或与其它辅料制粒后压片，若想制备控缓释制剂还需进一步包衣等。因为制备工序多，往往需要严格控制好每一环节，才能确保制剂具有良好的重现性，所以开发一种较为简单的制备工艺，是保证难溶性药物固体分散体制剂质量的有效手段。
发明内容
为克服上述问题，本发明的目的在于提供一种非诺贝特固体分散体的微丸、缓释微丸及其在液相中制备的新方法，采用本方法制备非诺贝特固体分散体微丸，药物在制剂中以无定形分散，微丸中均匀散布孔道，释药速度恒定。
尽管球形结聚技术自用于药剂学领域的20多年以来得到了长足的发展，但在以往研究中，选用的模型药物多为水微溶性药物或水溶性药物，而对水极难溶性药物的研究几乎没有。主要是因为难溶性药物球晶颗粒的溶出速度小，直接影响制剂的相对生物利用度。为此，我们将固体分散技术与球形结聚技术结合起来，并将固体分散技术中的溶剂沉积法成功运用到球形结聚技术中，在一步操作中完成了难溶性药物在固体分散体载体上分散和微丸的制备，省去了制备难溶性药物缓释制剂时所采用的传统单元操作，在药物与固体分散体载体共沉析出形成微丸的同时，使药物得到高度分散，提高其溶出速度，保证难溶性药物制剂具有较高的相对生物利用度。并为了延长药物在体内的作用时间，设计制备了缓释微丸。
本发明采用球型结聚技术，在液相中一步制成非诺贝特微丸，可直接装入胶囊，大大简化生产工序。
本发明的非诺贝特微丸，其原料的重量组成为：非诺贝特50-300，高分子材料100-1200，不溶性材料50-1800。所述的高分子材料选自丙烯酸树脂Eudragit和/或纤维素衍生物，所述的不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种，优选微粉硅胶。
本发明的目的是通过如下方案实现的：
微丸的制备：将非诺贝特与高分子材料加入良溶剂和液体架桥剂的混合液中溶解，待药物和高分子材料完全溶解后再加入微粉硅胶等不溶性材料均匀混悬。
其中良溶剂为水溶性有机溶剂，选择乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇等的单溶剂或混合溶剂，优选乙醇、丙酮；不良溶剂为蒸馏水以及其水性介质；液体架桥剂为水不溶性有机溶剂，选择二氯甲烷、氯仿、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，优选氯仿、二氯甲烷；表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸钠(SLS)、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它们的混合物等；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种。制备微丸时各种溶剂的比例是：良溶剂∶液体架桥剂∶不良溶剂＝(2.5～15)∶(1～15)∶(100～300)。表面活性剂在不良溶剂中的含量范围是0.05％～0.15％，增塑剂在溶剂中的含量范围是3％～20％左右。
其中高分子材料选用丙烯酸树脂类或/和纤维素衍生物类；其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂、醋酸纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
本研究采用上述高分子材料作为固体分散体的理由是：这些高分子材料与药物具有类似的疏水性，可以找到共同的液体架桥剂、良溶剂和不良溶剂系统，即药物与上述高分子材料溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合液中形成溶液，说明药物与高分子材料以分子状态混合，高分子材料的比例越大固化时不利于药物结晶的成长，而有利于药物晶核的高度分散；上述高分子材料可溶解于胃液，当微丸中分散载体溶解在胃液时，分散在其中的药物暴露，提供极大的表面积而提高溶出速率。
在药物-高分子材料溶液中加入多孔型微粉硅胶的目的是：使乳滴中析出的药物与高分子材料沉积在微粉硅胶的内外空隙表面，有助于药物的进一步分散而且有效地防止半固状乳滴的粘连和粘壁等。当分散载体(高分子材料与硅胶的总量)与药物的比例大于4时，药物结晶峰消失，说明固体分散体形成。根据药物的性质以及所需释放速度选择适当比例。
通过实验发现药物的载药量(药物的重量/原辅料的重量)为5-60％，有机相中聚合物浓度比为10～40％，有机相与水相比为1～10％。
液相中制备微丸时溶剂系统的选择是关键，本研究需要三个溶剂系统，即良溶剂——能溶解药物和高分子材料载体，并能与不良溶剂互溶；不良溶剂——能析出药物和高分子材料；液体架桥剂——对药物和高分子材料具有亲和性，使其聚结成粒。本研究根据药物高分子材料的性质以及毒性选择了适宜的溶剂系统。药物与本研究选择的胃溶、肠溶、阻滞剂等高分子材料能共同溶解与优选的良溶剂与液体架桥剂的混合溶剂中。“药物溶液”在不良溶剂(水)中形成乳滴时，良溶剂可扩散到不良溶剂中，残留的液体架桥剂(处于游离状态)聚结析出的药物与高分子材料、微粉硅胶等固体成分，在搅拌的作用下形成球性颗粒。
制备装置：带有推进式搅拌的反应器，反应器可以是圆状，也可以是柱状，只要搅拌均匀，搅拌速度稳定、可以调节即可。使用柱状反应器时，在器壁上装有数个挡板以增强纵向运动，即边径向运动边纵向旋转，提高颗粒的球形度。搅拌速度在600～800rpm时，多数微丸的粒度范围的20～60目。
微丸的制备温度：温度太高时，高分子材料发粘不易固化，易成大团，温度太低时，高分子材料固化过快，颗粒形状各异，不成球形。在本发明的处方范围内制备微丸时应适当选择0～40℃中的温度，优选20～25℃，即可形成球形颗粒。
本发明的优点是：与现有的微丸技术相比，本发明制备设备简单，可在一步操作中完成难溶性药物在固体分散体载体上分散和微丸的制备，省去了制备难溶性药物缓释制剂时所采用的传统单元操作。如传统工艺制备得到的固体分散体还需进一步进行过筛、混合、造粒、压片或装胶囊等，工艺操作比较麻烦。大大简化生产工序，方法简单可靠，重现性好，收率高。
下面结合附图和实例对本发明做详细描述。
附图说明
图1 非诺贝特微丸的X射线衍射图。
图2 非诺贝特微丸的结构特征。
图3 实施例2，3，4制备的非诺贝特缓释微丸体外释放曲线。
具体实施方式
实施例1 非诺贝特微丸的制备
非诺贝特2.5g，丙烯酸树脂Euragit 5.0g，微粉硅胶2.5g。
将非诺贝特(2.5g)，Eu RS(5.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml，置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶，均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RS、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重，粒度在20～60目间的微丸收率达为80.5-92.4％。药物在制剂中以无定形分散(见图1)，非诺贝特微丸的结构特征见图2，图中释药孔道在微丸中均匀散布。将微丸按非诺贝特250mg装入硬胶囊中。
取本品，按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经1，4与7小时时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂10ml；精密量取续滤液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在288nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取非诺贝特对照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液2ml，加乙醇稀释至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1，4，7小时时的释放量应分别为标示量的10～30％，50～75％和75％。
实施例2 非诺贝特缓释微丸的制备
非诺贝特3.0g，丙烯酸树脂Euragit 6.0g，微粉硅胶3.0g。
将非诺贝特(3.0g)，Eu RL(6.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml，置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶，均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加含0.5％十二烷基硫酸钠作表面活性剂的100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RL、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率为70.6～89.2％。将微丸按非诺贝特300mg装入胶囊。
取本品，按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经1，4与7小时时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂10ml；精密量取续滤液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在288nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取非诺贝特对照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液2ml，加乙醇稀释至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1，4，7小时时的释放量应分别为标示量的10～30％，50～75％和75％。
实施例3 非诺贝特缓释微丸的制备
非诺贝特2.0g，乙基纤维素4.0g，微粉硅胶2.0g。
将非诺贝特2.0g，乙基纤维素4.0g置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶，均匀混悬，制成“药物溶液”，将120～200ml蒸馏水置于柱形反应器中(内装有挡板)，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”。
将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加含0.5％Tween 80作表面活性剂的100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、乙基纤维素、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率为67.5～90.8％，将微丸按非诺贝特200mg装入胶囊。
取本品，按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经1，4与7小时时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂10ml；精密量取续滤液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在288nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取非诺贝特对照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液2ml，加乙醇稀释至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1，4，7小时时的释放量应分别为标示量的10～30％，50～75％和75％。
实施例4 非诺贝特缓释微丸的制备
非诺贝特0.67g，丙烯酸树脂Euragit 2.0g，微粉硅胶3.0g。
将非诺贝特(0.67g)，Eu RS(2.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇10～60ml和氯仿或二氯甲烷10～60ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶(分别4.0g～12.0g)均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RS、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率达为90.3％。将微丸按非诺贝特67mg装入硬胶囊中。
取本品，按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经1，4与7小时时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂10ml；精密量取续滤液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在288nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取非诺贝特对照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液2ml，加乙醇稀释至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1，4，7小时时的释放量应分别为标示量的10～30％，50～75％和75％。
实施例5 非诺贝特缓释微丸的制备
非诺贝特0.5g，丙烯酸树脂Euragit 4.0g，微粉硅胶3.0g。
将非诺贝特(0.5g)，Eu RS(4.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml，置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶，均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RS、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率达为84.5％。将微丸按非诺贝特50mg装入硬胶囊中。
取本品，按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经1，4与7小时时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂10ml；精密量取续滤液2ml置50ml量瓶中；加乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在288nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取非诺贝特对照品25mg，置100ml量瓶中；加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L十二烷基硫酸钠溶液2ml，加乙醇稀释至刻度，摇匀，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1，4，7小时时的释放量应分别为标示量的10～30％，50～75％和75％。
Claims (6)
1.一种非诺贝特微丸，其原料的重量组成为：非诺贝特50-300，丙烯酸树脂Eudragit和/或乙基纤维素100-1200，微粉硅胶50-1800。
2.根据权利要求1所述的微丸，其特征是：其原料的重量组成为非诺贝特250，丙烯酸树脂Euragit 500，微粉硅胶250。
3.一种权利要求1所述的微丸的制备方法，其特征是：采用带有推进式搅拌的反应器，将非诺贝特和丙烯酸树脂Eudragit和/或乙基纤维素溶解在良溶剂和液体架桥剂混合溶剂中形成药物高分子材料溶液，再把微粉硅胶均匀混悬于药物高分子材料溶液中，加入不良溶剂，一步完成非诺贝特球形颗粒的成形，所采用的制备微丸的温度为20～25℃，其中良溶剂是丙酮、乙醇或甲醇，液体架桥剂是氯仿或二氯甲烷，不良溶剂是蒸馏水或含有一定量的表面活性剂水溶液，其中良溶剂：液体架桥剂：不良溶剂的比例是2.5～15∶1～15∶100～300。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是：为了改善微丸的成丸效果加入增塑剂，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种。
5.根据权利要求3所述的方法，丙烯酸树脂Eudragit选自Eudragit E100、EudragitRS100、Eudragit RL100中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：不良溶剂中含有表面活性剂，表面活性剂为十二烷基硫酸钠、Tween 80或泊洛沙姆，表面活性剂在不良溶剂中的含量范围是0.05％～0.15％。
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