CN104940157B - 一种醋氯芬酸肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种醋氯芬酸肠溶片及其制备方法肠溶片包括片芯、隔离层、包衣层，其中片芯含有醋氯芬酸、聚乙二醇、共聚维酮，经过常规实验发现，醋氯芬酸肠溶片的溶出度均在99％以上，加速试验发现，醋氯芬酸适合长期储存，制备工艺简单，易于工业化大生产，较现有技术有明显的优势。

Description

一种醋氯芬酸肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种醋氯芬酸肠溶片及其制备方法。

背景技术

醋氯芬酸英文名Aceclofenac，化学名为2-((2，6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸，是西班牙公司Prodesfarma于1992年首先推向市场的一种新型口服强效非甾体抗炎药物。临床上适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等，也适用于各种疾病引起的疼痛和发热。其作用机理主要是通过抑制环加氧酶活性，从而使前列腺素合成减少。

醋氯芬酸属于难溶物质，水中微溶，临床过程中发现易造成消化不良，腹部不适等不良反应，对胃肠道产生刺激性。关于醋氯芬酸的相关制剂的报道国内外有很多。

中国发明专利申请CN102824312A公布了醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法的现有技术，在该专利申请中，其将醋氯芬酸与相应辅料制备成粒径大约在1.0～1.2mm的丸芯，再包裹包衣材料，但该技术含量的均匀性方面存在问题。

中国发明专利CN201210336203公开了一种醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法，45分钟溶出度均超过75％，生物利用度较好，口感较好，达到92.67％，但药物释放过程中存在突释现象。

中国发明专利CN201410218927.2一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中对用药丸芯、含药层、隔离层、包衣层进行了优选，辅料用量以及种类用量很大，对技术要求也较高。

由以上可以看出，醋氯芬酸微溶于水，溶出度较低、且在使用辅料过程中容易出现突释现象而导致胃部不适，降低了药物本身的疗效。

发明内容

本发明针对上述问题，通过添加增溶剂薄膜包衣等手段将醋氯芬酸制备成肠溶片，释放度良好，有关物质含量稳定，易于大工业化生产。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种醋氯芬酸肠溶片，所述的片芯由醋氯芬酸与药学上可接受的辅料混合均匀而成， 所述的片芯是将醋氯芬酸与聚乙二醇加热熔融，然后在溶于共聚维酮的溶液中，加入辅料制备成片芯，然后在进行包衣最终得到醋氯芬酸肠溶片。

基于以上研究结果，本发明具体的技术方案为：

1)醋氯芬酸与聚乙二醇加热熔融，将此熔融液加入到含有处方量的共聚维酮的95％乙醇溶液中，搅拌均匀，50℃干燥45min，再与填充剂、崩解剂混匀，混合均匀加入适量的粘合剂制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；

2)取醋氯芬酸片芯，于40～50℃条件下，包隔离衣，至增重2％～5％，取出，备用；

3)取包隔离衣的片芯，50℃条件下，包肠衣至增重5-10％取出，即得醋氯芬酸肠溶片。

优选地，如上所述的醋氯芬酸肠溶片的制备工艺，其中醋氯芬酸与聚乙二醇的重量用量比为10：5-20。

进一步优选地，如上所述的醋氯芬酸肠溶片的制备工艺，其中醋氯芬酸与聚乙二醇的重量用量比为10：15。

需要说明的是，在制备如上所述的醋氯芬酸肠溶片的制备工艺中，其中所述的聚乙二醇的规格为聚乙二醇6000。

优选地，如上所述的醋氯芬酸肠溶片的制备工艺，其中醋氯芬酸与共聚维酮的重量用量比为10：30-100。

进一步优选地，如上所述的醋氯芬酸肠溶片的制备工艺，其中醋氯芬酸与共聚维酮的重量用量比为10：50-90，更进一步优选地，醋氯芬酸与共聚维酮的重量用量比为10：50。

如上所述的醋氯芬酸肠溶片的制备工艺，步骤2)隔离层衣液的制备方法为：将12g欧巴代17K69000溶于90％乙醇中，高速分散混匀得隔离层衣液。

如上所述的醋氯芬酸肠溶片的制备工艺，步骤3)肠溶层衣液的制备方法为：将1.3g单硬脂酸甘油酯、80.0g尤特奇L30D-55、0.5g无水亚硫酸钠、2.6g PEG6000溶于100ml双蒸水中，缓慢加入1.5g聚丙烯酸树脂混匀得肠溶层。

粘合剂选自3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液、10％聚维酮K30的水溶液、30％淀粉浆和10％羧甲基纤维素的水溶液的一种或二种的组合物，优选为10％聚维酮K30的水溶液。

润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉、硬脂醇富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶中的一种或几种，其中优选硬脂醇富马酸钠。

崩解剂选自羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠，其中优选醋酸纤维素酞酸酯。

填充剂选自乳糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，其中优选自微晶纤维素，具有崩解剂和填充剂的双重作用。

与现有技术相比，本发明醋氯芬酸肠溶片在聚乙二醇和共聚维酮的作用下能够快速溶出，经过常规实验发现，醋氯芬酸的溶出度均在99％以上，加速试验发现，醋氯芬酸适合长期储存。另外，该制备工艺简单，易于工业化大生产，较现有技术有明显的优势。

具体实施例

实施例1：

片芯处方：

隔离层处方：

欧巴代17K69000 12g

95％乙醇 114mL

肠溶衣层处方：

1)醋氯芬酸与聚乙二醇6000，100℃下加热熔融，将此熔融液加入到含有共聚维酮、磷酸氢二钾的95％乙醇溶液中，搅拌均匀，50℃干燥45min，过30目筛后与填充剂、崩解剂混匀，与适量10％聚维酮K30的水溶液混合制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入润滑剂，混合均匀，压片；

2)取醋氯芬酸片芯，于40～50℃条件下，包隔离衣，至增重5％，取出，室温条件下晾干，备用；

3)取包隔离衣的片芯，50℃条件下，包肠衣至增重8％取出，于室温条件下晾干，即得醋氯芬酸肠溶片。

实施例2：

片芯处方：

粘合剂选自3％羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液，隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

实施例3：

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

实施例4：

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

实施例5：

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

实施例6：

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

对比实施例1

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

对比实施例2

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

对比实施例3

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

制备方法同实施例1。

对比实施例4

片芯处方：

1)醋氯芬酸152℃下加热熔融，将此熔融液加入到含有共聚维酮、磷酸氢二钾的95％乙醇溶液中，搅拌均匀，50℃干燥45min，过30目筛后与填充剂、崩解剂混匀，与适量10％聚维酮K30的水溶液混合制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入润滑剂，混合均匀，压片；隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

对比实施例5

片芯处方：

隔离层处方、肠溶层处方同实施例1。

1)醋氯芬酸、聚乙二醇6000、共聚维酮、磷酸氢二钾的95％乙醇溶液中，搅拌均匀，50℃干燥45min，过30目筛后与填充剂、崩解剂混匀，与适量10％聚维酮K30的水溶液混合制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入润滑剂，混合均匀，压片；

2)取醋氯芬酸片芯，于40～50℃条件下，包隔离衣，至增重5％，取出，室温条件下晾干，备用；

3)取包隔离衣的片芯，50℃条件下，包肠衣至增重8％取出，于室温条件下晾干，即得醋氯芬酸肠溶片。

对比实施例6

片芯的处方：

1)将醋氯芬酸、羟丙基甲基纤维素、卡波普分别过100目筛，并混合均匀，用14％PVPK-30水溶液湿润制备软材，16目筛制粒，于60-80℃干燥，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

2)取醋氯芬酸片芯，于40℃条件下，包隔离衣，至增重5％，取出，室温条件下晾干，备用；

3)取包隔离衣的片芯，50℃条件下，包肠衣至增重8％取出，于室温条件下晾干，即得醋氯芬酸肠溶片。

对比实施例7

空包丸芯处方：

蔗糖 35mg

微晶纤维素 35mg

主要层：

隔离层

微粉硅胶 12mg

羟丙甲纤维素E5 3mg

肠溶衣层：

制备方法：

(1)空白丸芯制备：配制50％蔗糖水溶液作为粘合剂，以称取处方量的淀粉和/或微晶纤维素制备空白丸芯，备用；

(2)包裹主药层：称取处方量的乳化剂，配制成5％的乳化剂水溶液，于温度为20℃、搅拌速度为400～1200rad/min条件下，加入处方量的崩解剂，预乳化0.5h，得混合乳化剂溶液；称取处方量的醋氯芬酸、稀释剂充分混合后得粉末，将混合乳化剂溶液、含药粉末通过离心方式包裹在步骤(1)所得的空白丸芯上，得包裹主药层的载药微丸，备用；

(3)包裹隔离层：配制5％粘合剂水溶液，称取处方量的润滑剂与粘合剂水溶液混合均匀后，通过离心方式将步骤(2)所得的载药微丸包裹隔离层，所得隔离微丸备用；

(4)包裹肠溶层：称取处方量肠溶包衣材料、增塑剂、稳定剂、抗粘剂，配制获得肠溶包衣液，将步骤(3)所得的隔离微丸离心包裹肠溶包衣液，制得肠溶微丸，备用；

(5)步骤(4)所得肠溶微丸按规格量装胶囊，即得本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊。

验证实施例：

有关物质：取本品10片，除去包衣，研细，称取适量细粉，加流动相制成每1ml中含醋氯芬酸2mg溶液，作为供试品溶液。另取双氯芬酸适量，加流动相制成每1ml中含4μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定，以丁烷基键合硅胶为填充剂，粒度5μm；乙腈-四氢呋喃-水[1.2ml冰醋酸-1000ml水中，用氢氧化钠溶液(0.1mol/L)调pH至3.5](225：225：550)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按醋氯芬酸峰计算，应不低于4000。醋氯芬酸与双氯芬酸分离度应大于8。吸取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪进行预试，调节灵敏度，使双氯芬酸的峰高(1)为记录满标度的10％以上。再吸取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至醋氯芬酸峰(2)保留时间的2倍，供试品溶液的色谱中除醋氯芬酸主峰外，其它峰面积不得大于对照液主峰(1)的面积(0.2％)，峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积2.5倍(0.5％)。测定结果如表2。

缓冲液释放度：取本品，照释放度测定法[中国药典2010年版二部附录X D第二法(2)]，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，立即将转篮升出液面，供试片均不得有裂缝或崩解等现象。随即将转篮浸入磷酸盐缓冲液(pH7.8～8.0)1000ml的溶剂中，转速不变，继续依法操作， 经45分钟后，取溶液滤过，续滤液作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA),在273nm波长处测定吸收度，按C16H13O4CL2N的吸收系数(Е1cm1﹪)为275计算出每片的释放量。限度为标示量的70％，应符合规定。

测定结果如表1。

耐酸力测定：参照美国药典释放度Method B中迟释制剂实验方法，采用桨法装置，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为100rpm，依法操作，经2小时，立即弃去杯中释放介质，取出供试片，用水洗去残余酸液，供试片均不得有裂片或崩解等现象。分别取上述供试片，测定片子中剩余药物含量，不应少于标示量的90％。测定结果如表2。

表1各组不同时间在缓冲盐中的释放度

缓冲盐中的释放度(％)

表2各组检测项目结果

有关物质(％)

实施例各组的溶出效果、有关物质的含量明显优于现有技术。

对比实施例1中的促溶剂含量不够，因此醋氯芬酸的溶出受到限制。

对比实施例2中的促溶剂含量过高压片过程容易出现粘冲问题。

对比实施例3磷酸氢二钾的含量，对比实施例8使用酸性磷酸盐，没有达到本发明的技术效果。

对比实施例4没有聚乙二醇6000，有关物质以及溶出度均低于本发明。

对比实施例6、7采用不同处方以及制备方法，也达不到本发明的技术效果。

加速试验：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，6个月末取样检测各组在缓冲盐中的释放度，如表3，性状、酸中释放度、有关物质的各组数据如表4。

表3各组不同时间段在缓冲盐中的释放度

缓冲盐中的释放度(％)

表4各组检测项目结果

有关物质(％)

加速试验之后，实施例组的溶出度、稳定性基本没有发生变化，对比实施例组中各项指标均明显下降，尤其是对比实施例1、3、4的溶出度，没有达到中国药典的相关标准要求。

上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种醋氯芬酸肠溶片，其特征在于，所述的肠溶片包括片芯、隔离层、包衣层，其中所述的片芯由醋氯芬酸、聚乙二醇、共聚维酮以及药学上可接受的辅料组成，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂；所述片芯由如下方法制备：醋氯芬酸与聚乙二醇加热熔融，将此熔融液加入到含有处方量的共聚维酮的磷酸氢二钾的95％乙醇溶液中，搅拌均匀，50℃干燥45min，再与填充剂、崩解剂混匀，混合均匀加入适量的粘合剂制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；

所述的醋氯芬酸、聚乙二醇和共聚维酮的重量用量比为10：5-20：30-100。

2.根据权利要求1所述的醋氯芬酸肠溶片，其特征在于，所述的醋氯芬酸、聚乙二醇和共聚维酮的重量用量比为10：5-15：50-90。

3.根据权利要求2所述的醋氯芬酸肠溶片，其特征在于，所述的醋氯芬酸、聚乙二醇和共聚维酮的重量用量比为10：15：50。

4.根据权利要求1-3任一所述的醋氯芬酸肠溶片，其特征在于，所述的聚乙二醇的规格为聚乙二醇6000。

5.根据权利要求1所述的醋氯芬酸肠溶片，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、山梨醇、蔗糖的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂醇富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅的一种或几种；所述的崩解剂选自醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。

6.根据权利要求1所述的醋氯芬酸肠溶片，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素；所述的润滑剂为硬脂醇富马酸钠；所述的崩解剂为醋酸纤维素酞酸酯。

7.一种根据权利要求1所述的醋氯芬酸肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)醋氯芬酸与聚乙二醇加热熔融，并加入至含有处方量的共聚维酮、pH调节剂的95％乙醇溶液中，搅拌均匀，50℃干燥45min，再与填充剂、崩解剂混匀，与适量粘合剂混合制软材，30目筛制粒，50℃干燥45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；

2)取醋氯芬酸片芯，于40～50℃条件下，包隔离衣，至增重2％～5％，取出，备用，其中隔离层衣液的制备方法为：将12g欧巴代17K69000 溶于90％乙醇中，高速分散混匀得隔离层衣液；

3)取包隔离衣的片芯，50℃条件下，包肠衣至增重5-10％取出，即得醋氯芬酸肠溶片，其中肠溶层衣液的制备方法为：将1.3g单硬脂酸甘油酯、80.0g尤特奇L30D-55、0.5g无水亚硫酸钠、2.6g PEG6000溶于100ml双蒸水中，缓慢加入1.5g聚丙烯酸树脂混匀得肠溶层。

8.根据权利要求7所述的醋氯芬酸肠溶片的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂为10％聚维酮K30的水溶液。