CN107019680B - 一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺 - Google Patents

一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN107019680B
CN107019680B CN201710232157.0A CN201710232157A CN107019680B CN 107019680 B CN107019680 B CN 107019680B CN 201710232157 A CN201710232157 A CN 201710232157A CN 107019680 B CN107019680 B CN 107019680B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
rabeprazole
enteric
coated
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710232157.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107019680A (zh
Inventor
谢斌
陈新民
杨冬
朱俊杰
杨刘增
黄俊鹏
王赛倾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710232157.0A priority Critical patent/CN107019680B/zh
Publication of CN107019680A publication Critical patent/CN107019680A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107019680B publication Critical patent/CN107019680B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊生物利用度的制备工艺。本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶胶囊由雷贝拉唑钠肠溶微丸和硬胶囊壳组成，其中，雷贝拉唑钠肠溶微丸包含载药丸芯、隔离层和肠溶层。载药丸由雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙纤维素、高取代羟丙纤维素L、氢氧化钙、氢氧化钠、吐温80组成。隔离层由乙基纤维素、高取代羟丙纤维素L和硬脂酸镁组成。肠溶层由丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。该制备工艺可以提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊的生产效率，生产的雷贝拉唑钠肠溶胶囊质量均一、稳定性好、体外溶出度高，可显著提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊的生物利用度，具有很好的市场前景。

Description

一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺。
背景技术
质子泵抑制剂为苯并咪唑类化合物，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。迄今为止，国外已上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑(Omeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、左旋泮托拉唑(S-pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、右旋雷贝拉唑(Dexrabeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、右旋兰索拉唑(Dexlansoprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)等，国内上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，正在申报注册的有右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等。奥美拉唑于1988年在美国上市，是上市最早的苯并咪唑类质子泵抑制剂。
雷贝拉唑钠(CAS号：117976-90-6)，化学名称：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，为白色至微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水或甲醇中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶。雷贝拉唑钠在酸性条件下极不稳定，极易被破坏或降解；在碱性条件相对比较稳定，特别是pH大于11的条件下稳定；在制剂工艺开发过程中应控制加热温度在40℃左右；在空气中易被氧化，生成雷贝拉唑钠过氧化物和N氧化物；对光不稳定.应密闭保存。从网站http：// www.tsrlinc.net/search.cfm检索得到，雷贝拉唑钠pKa为4.7；Lowest Solubility(mg/ml)为1000.0，属于高溶解性；油水分配系数LogP为0.6，属于低渗透性。在生物药剂学BCS分类中雷贝拉唑钠可以划分为第III类。
雷贝拉唑钠为多晶型化合物。多晶型是指一种化合物具有不同的晶型存在形式，是化合物的基本特性。不同的晶型具有不同的物理性质，主要表现为不同的溶解特性、不同的熔点，以及不同的X-Ray衍射峰。
日本专利2001-39975提到了雷贝拉唑钠的不同晶型形式，后被定名为晶型I和晶型II。晶型I没有通过X-Ray衍射峰等方法进行晶型结构确证，晶体II通过X-Ray衍射峰、红外光谱、差示扫描量热法等方法等进行了晶体结构确证。
Pub.No.US 2005/0234103 A1发现了雷贝拉唑钠的两种新晶型，分别为晶型X和晶型Y。晶型X的吸热-放热温度分别为154.62℃和214.65℃，熔点为140-150℃；晶型Y的吸热-放热温度分别为182.61℃和215.57℃，熔点为160-170℃。Pub.No.US 2004/0180935 A1发明了晶型Z的制备方法，晶型Z的吸热-放热温度分别为106.5℃和228.8℃，熔点为224-230℃。
Pub.No.US 2008/0161359 A1发现了雷贝拉唑钠的两种新的水合物晶型及其制备方法，分别为晶体α(半水合物)和晶体β(倍半水合物)，在室温下稳定。Pub.No.US 2006/0135565 A1发现了雷贝拉唑钠的新的单水合物晶型及其制备方法，即为晶体γ，与晶体α(半水合物)和晶体β(倍半水合物)相比，晶体γ在室温下更加稳定。晶型γ的吸热温度为152℃。
Pub.No.US 2008/0234486 A1发明了一种无定型雷贝拉唑钠的制备方法。雷贝拉唑钠丙酮化物在100-110℃条件下加热，可以转化为无定型雷贝拉唑钠。
我们公司生产的雷贝拉唑钠，经过晶型结构确证，为雷贝拉唑钠无定型晶型，与其它晶型相比，在室温下更稳定，在制剂工艺过程中未发生晶型转化，适用于商业化大生产。
从网站http：//www.tsrlinc.net/search.cfm检索得到，雷贝拉唑钠LowestSolubility(mg/ml)为1000.0，属于高溶解性。在处方工艺一致的情况下，不同粒径的API对药物体外溶出行为没有显著差异。雷贝拉唑钠肠溶胶囊中原料药采用的批号为10006-88815040106，进行制剂处方工艺研究工作。
据Thomson Newport数据库显示：1997年12月31日，Eisai Co Ltd.在日本首次上市了雷贝拉唑钠肠溶片，商品名为PARIET，规格为10mg、20mg。1998年9月30日，卫材在英国上市了雷贝拉唑钠肠溶片，商品名为PARIET，规格为10mg、20mg。1999年8月31日，Eisai CoLtd.在美国上市了20mg雷贝拉唑钠肠溶片，商品名ACIPHEX。2014年12月26日，日本卫材药业有限公司10mg的雷贝拉唑钠肠溶片获得新适应症：用于预防因使用低剂量阿司匹林而引起的胃溃疡或十二直肠溃疡。同时增加5mg规格片剂，与10mg片剂具有相同适应症。
2013年03月26日，FDA批准雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名：ACIPHEX Sprinkle，内容物为肠溶微丸，可直接打开胶囊壳服用)用于1～11岁儿科患者治疗胃食管反流病，有5mg和10mg两种规格，由日本卫材(Eisai)制药株氏会社生产。
申请号200680022749.X的发明专利公开了一种“稳定化的组合物”。该专利意欲提供包含质子泵抑制剂且即使长时间储存也稳定的药物组合物。该发明还意欲提供药物组合物，其含有对酸敏感的质子泵抑制剂，且在胃中不溶解，但在小肠中溶解以迅速地释放主要的药物。通过特征在于含有质子泵抑制剂和乙基纤维素的层、含有肠溶性聚合物的层、以及如有必要由一层或多层无药理活性的核心物质上形成的中间层，可以达到该目的。所述的中间层由水不溶性聚合物、水溶性聚合物、润滑剂等组成。
我们从申请号200680022749.X的发明内容可以判断，2013年03月26日FDA批准雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名：ACIPHEX Sprinkle)使用的正是这个专利技术。该专利所述的活性化合物为雷贝拉唑钠，丸芯由甘露醇组成，主成份层由雷贝拉唑钠、乙基纤维素、高取代羟丙纤维素组成，中间层由乙基纤维素、高取代羟丙纤维素L、硬脂酸镁组成，外层由HPMCP-55S、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、二氧化钛组成。包衣完成后，与微粉硅胶、滑石粉总混，填充胶囊。
申请号200680022749.X的发明专利，其载药层采用的是混悬液上药法，基本过程如下：将处方量的雷贝拉唑钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素溶解于适量的无水乙醇中，该溶液使用Wurster-型流化床制粒/包衣机包衣在甘露醇丸芯上，干燥包衣得到主成份层，即载药丸。
与日本卫材R&D管理有限公司申请的专利名称为“稳定化的组合物”(申请号200680022749.X，授权公告号CN101208090B)，其载药丸采取的制备工艺为混悬液上药法，即把雷贝拉唑钠、乙基纤维素、高取代羟丙纤维素L溶解于无水乙醇中，采用Wurster流化床制粒/包衣机包衣在甘露醇丸芯上。这种制备工艺主要依赖于以下两个方面的因素：一是购买甘露醇空白丸芯，日本Freund公司生产的Nonpareil 103、Nonpareil 108，其市场售价约200元/公斤，价格相对较高；二是制备甘露醇丸芯，利用流化床制粒包衣机的侧喷技术制备甘露醇丸芯，也需要消耗大量的时间、物力等。此外，在工业化生产过程中生产一批150～200公斤的雷贝拉唑钠载药丸约需3～5个小时。而采取挤出滚圆工艺制备载药丸仅需1～2个小时。由此看来，相对混悬液上药法载药来说，挤出滚圆工艺的生产效率更高，成本更低。
经过我们长时间的研究发现，目前市场上之所以没有采用挤出滚圆制备工艺制备雷贝拉唑钠肠溶胶囊，是由雷贝拉唑钠的理化性质决定的：
第一，雷贝拉唑钠对热不稳定。雷贝拉唑钠与药物辅料混合湿法制粒后，需经过挤出步骤，挤出过程会产生热量，特别是会造成局部温度过高，雷贝拉唑钠会降解，造成产品质量下降。
第二，雷贝拉唑钠在pH＜11的环境中不稳定，会降解产生雷贝拉唑硫醚。混悬液载药法的最大优势是可以把雷贝拉唑钠溶解在pH值较高的碱性环境中，保持雷贝拉唑钠的稳定性。普通的挤出滚圆工艺，是将API与药用辅料混合后制软材，然后挤出、滚圆。本专利巧妙地将雷贝拉唑钠溶解在碱性的溶剂中，能够保持雷贝拉唑钠始终处于碱性环境中，从而保持产品的稳定性。
第三，挤出滚圆工艺对设备和技术人员的要求相对较高。流化床载药技术相对挤出滚圆的要求相对低一些，小试和中试、生产过程中工艺参数变化不大，但是，挤出滚圆工艺在小试和中试、生产过程中工艺参数变化相对较大，技术转移的难度大很多。
本发明采取的载药丸芯采取挤出滚圆工艺可以提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊的生产效率，降低生产成本，生产的雷贝拉唑钠肠溶胶囊质量均一、稳定性好、体外溶出度高，可显著提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊的生物利用度，具有很好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺。
本发明有效的解决雷贝拉唑钠肠溶胶囊生产周期长，生产效率低、生产成本较高的问题，不仅可以提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊的生产效率，降低生产成本，还可以提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊生物利用度。
本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶胶囊，由雷贝拉唑钠肠溶微丸和硬胶囊壳组成。其中，所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，从内到外依次包含载药丸、隔离层和肠溶层。
本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
将甘露醇、低取代羟丙纤维素、氢氧化钙分别过80目筛，混合均匀，把雷贝拉唑钠、高取代羟丙纤维素L、氢氧化钠、吐温80溶解在一定浓度的乙醇水溶液中，搅拌均匀，配制成含有活性药物成份的粘合剂，备用；把适量的粘合剂加入混合好的物料中，制软材；将制好的软材放入挤出机中，挤成细长条；把细长条放入滚圆设备中甩断、滚圆；干燥后得到载药丸芯；
隔离层的制备工艺：
称取适量的乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素L，加入至适量的乙醇水溶液中，搅拌溶胀至澄清后，再加入适量的硬脂酸镁，过80目筛，备用；将上述制备的雷贝拉唑钠载药丸填入流化床制粒包衣机中，进行包衣操作，直至隔离层的包衣液喷完；
肠溶层的制备工艺：
将柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混悬于适量的纯化水中，搅拌均匀后，倒入丙烯酸树脂聚合物水分散体中，备用，将上述制备的雷贝拉唑钠隔离层丸填入流化床制粒包衣机中，直至肠溶层的包衣液喷完，即得雷贝拉唑钠肠溶层丸；
将上述制备的雷贝拉唑钠肠溶层丸，与适量的微粉硅胶和滑石粉总混，填充合适的胶囊壳中，铝塑，包装，制备成雷贝拉唑钠肠溶胶囊。
本发明所述的载药丸由雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙纤维素、高取代羟丙纤维素L、氢氧化钙、氢氧化钠、吐温80组成，其质量比分别为(50.0～100.0)∶(324.0～848.0)∶(33.5～134.0)∶(27.0～54.0)∶(25.0～200.0)∶(0.5～2.0)∶(0.5～2.0)；
本发明所述的隔离层由乙基纤维素、高取代羟丙纤维素L和硬脂酸镁组成，其质量比分别为(19.0～39.6)∶(38.0～79.2)∶(10.0～20.9)，隔离层的增重约为雷贝拉唑钠载药丸重量的10～12％。
本发明所述的肠溶层由丙烯酸树脂水分散体、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成，其质量比分别为(689.3～1146.2)∶(19.8～34.4)∶(49.4～85.9)，隔离层的增重约为雷贝拉唑钠隔离层丸重量的36～40％。
丙烯酸树脂水分散体选自：L30D-55、L100-55、Kollicoat MAE 30DP、Kollicoat MAE 100P、HPMCP-55、或HPMCP-55S，优选为HPMCP-55S。
优选的，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
载药丸的制备工艺：
(1)按处方设计量依次称取氢氧化钠、雷贝拉唑钠、高取代羟丙纤维素L、吐温80，逐一溶解在乙醇水溶液中，搅拌均匀，配制成含有活性药物成份的粘合剂，备用；
(2)将甘露醇、低取代羟丙纤维素、氢氧化钙分别过80目筛，设置合适的混合时间参数，混合均匀，备用；
(3)把步骤(1)中适量的粘合剂加入步骤(2)混合好的物料中，制软材；
(4)将制好的软材放入挤出机中，设置合适的孔径，挤成细长条；
(5)收集细长条物料放入滚圆设备中，旋转甩断、滚圆；
(6)在不高于40℃的烘箱或流化床设备中干燥；
(7)收集粒径合适的载药丸芯，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；
隔离层的制备工艺：
(1)称取适量的乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素L，加入至适量的乙醇水溶液中，搅拌溶胀至澄清后，再加入适量的硬脂酸镁，过80目筛，备用；
(2)将上述制备的雷贝拉唑钠载药丸填入流化床制粒包衣机中，进行包衣操作，直至隔离层的包衣液喷完；
(3)将已经包上隔离层的雷贝拉唑隔离层丸置于烘箱或流化床中，设置物料温度不高于40℃干燥；
(4)收集合适粒径的雷贝拉唑钠隔离层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；
肠溶层的制备工艺：
(1)将柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混悬于适量的纯化水中，搅拌均匀后，倒入丙烯酸树脂聚合物水分散体中，以合适的转速搅拌不少于2个小时，过80目筛，备用；
(2)将上述制备的雷贝拉唑钠隔离层丸填入流化床制粒包衣机中，直至肠溶层的包衣液喷完；
(3)将已经包上肠溶层的雷贝拉唑钠肠溶层丸置于烘箱或流化床中，设置物料温度不高于40℃干燥，；
(4)收集合适粒径的雷贝拉唑钠肠溶层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；
将上述制备的雷贝拉唑钠肠溶层丸，与适量的微粉硅胶和滑石粉总混，填充合适的胶囊壳中，铝塑，包装，制备成雷贝拉唑钠肠溶胶囊。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
载药丸的制备工艺：
依次称取氢氧化钠、雷贝拉唑钠、高取代羟丙纤维素L、吐温80，逐一溶解在75％的乙醇水溶液中，搅拌均匀，配制成含有活性药物成份的粘合剂，备用；将甘露醇、低取代羟丙纤维素、氢氧化钙分别过80目筛，置湿法制粒机中，设置转速3转/秒，混合5分钟；把适量的粘合剂在不超过3分钟内加入混合好的物料中，搅拌1～3分钟，剪切速度5～10转/秒，剪切1～2分钟，制软材；将制好的软材放入挤出机中，设置筛网孔径为1.2mm，转速为3～5转/秒，挤成条状；收集条状物料放入滚圆设备中，设置转速为500～800转/分钟，滚圆时间控制在1～3分钟；在不高于40℃的流化床设备中干燥，至水分不高于2％。收集粒径在16目和30目之间的载药丸芯，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；
隔离层的制备工艺：
称取适量的乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素L，加入至适量的乙醇水溶液中，搅拌溶胀至澄清后，再加入适量的硬脂酸镁，过80目筛，待用；将上述制备的雷贝拉唑钠载药丸填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～60℃、物料温度30～40℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至隔离层的包衣液喷完，将已经包上隔离层的雷贝拉唑隔离层丸置于流化床包衣机中，设置物料温度不高于40℃干燥，至水分小于2％，收集10～30目的雷贝拉唑钠隔离层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；
肠溶层的制备工艺：
将柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混悬于适量的纯化水中，搅拌均匀后，倒入丙烯酸树脂聚合物水分散体中，以合适的转速搅拌不少于2个小时，过80目筛，备用；将上述制备的雷贝拉唑钠隔离层丸填入流化床制粒包衣机中，设置风机频率20～40Hz、进风温度50～60℃、物料温度30～40℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至肠溶层的包衣液喷完，将已经包上肠溶层的雷贝拉唑钠肠溶层丸置于流化床包衣机中，设置物料温度不高于40℃干燥，至水分小于2％，收集16目和30目之间的雷贝拉唑钠肠溶层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装，
填充胶囊
上述包上肠溶衣的雷贝拉唑肠溶微丸，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合15～30分钟，填充胶囊，
其中，载药丸处方
雷贝拉唑钠50g，甘露醇324g，HPC-L 27g，氢氧化钙200g，氢氧化钠1g，L-HPC 67g，聚山梨酯80 0.5g，
或者，雷贝拉唑钠50g，甘露醇424g，HPC-L 27g，氢氧化钙100g，氢氧化钠0.5g，L-HPC 67g，聚山梨酯80 1g，
或者，雷贝拉唑钠100g，甘露醇648g，HPC-L 54g，氢氧化钙50g，氢氧化钠2g，L-HPC33.5g，聚山梨酯80 1g，
或者，雷贝拉唑钠100g，甘露醇848g，HPC-L 54g，氢氧化钙25g，氢氧化钠1g，L-HPC134g，聚山梨酯80 2g，
其中，隔离层丸处方
雷贝拉唑载药微丸669.5g，乙基纤维素19g，HPC-L 38g，硬脂酸镁10g，
或者，雷贝拉唑载药微丸669.5g，乙基纤维素22.8g，HPC-L 45.6g，硬脂酸镁12g，
或者，雷贝拉唑载药微丸888.5g，乙基纤维素25.2g，HPC-L 50.4g，硬脂酸镁13.3g，
或者，雷贝拉唑载药微丸1164g，乙基纤维素39.6g，HPC-L 79.2g，硬脂酸镁20.9g，
其中，肠溶层处方
隔离层微丸736.5g，EUDRAGIT L30D-55 727.3g，柠檬酸三乙酯21.8g，滑石粉54.6g，
或者，隔离层微丸749.9g，EUDRAGIT L30D-55 659.3g，柠檬酸三乙酯19.8g，滑石粉49.4g，
或者，隔离层微丸977.4g，EUDRAGIT L30D-55 965.2g，柠檬酸三乙酯28.9g，滑石粉72.5g，
或者，隔离层微丸1303.7g，EUDRAGIT L30D-55 1146.2g，柠檬酸三乙酯34.4g，滑石粉85.9g，
其中，填充胶囊处方
雷贝拉唑钠肠溶微丸1031.1g，气相微粉硅胶1g，滑石粉3g，
或者，雷贝拉唑钠肠溶微丸1016.9g，气相微粉硅胶3g，滑石粉1g，
或者，雷贝拉唑钠肠溶微丸1368.4g，气相微粉硅胶1.4g，滑石粉4.2g，
或者，雷贝拉唑钠肠溶微丸1767.9g，气相微粉硅胶5.4g，滑石粉1.8g。
本发明采用挤出滚圆工艺制备的雷贝拉唑钠肠溶胶囊，不仅可以提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊的生产效率，降低生产成本，生产的雷贝拉唑钠肠溶胶囊质量均一、稳定性好、体外溶出度高，还可以显著提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊的生物利用度，具有很好的市场前景。
本发明首次将挤出滚圆制备工艺运用在雷贝拉唑钠肠溶胶囊产品中，在国内外都未见任何研究和报道。此外，采用挤出滚圆制备工艺生产雷贝拉唑钠肠溶胶囊不仅可以显著提升生产效率，还可以提高雷贝拉唑钠肠溶胶囊生物利用度。
附图说明
图1、12名受试者分别空腹口服受试制剂A和参比制剂R后血浆中雷贝拉唑的平均血药浓度-时间曲线
图2、12名受试者分别空腹口服受试制剂A和参比制剂R后血浆中雷贝拉唑的平均血药浓度-时间半对数曲线。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明使用的物料由以下生产企业或供应商提供：雷贝拉唑钠由珠海润都制药股份有限公司生产；甘露醇由德国默克公司生产和供应；低取代羟丙纤维素和高取代羟丙纤维素L均由大连业建药用辅料公司供应；氢氧化钙由上海南威化工有限公司供应；氢氧化钠由湖南尔康制药股份有限公司生产和供应；吐温80由湖南尔康制药股份有限公司供应；乙基纤维素由上海卡乐康包衣技术有限公司供应；硬脂酸镁由湖州展望药用辅料公司生产和供应；丙烯酸树脂水分散体由德国Evonik Rohm GmbH生产和供应；柠檬酸三乙酯由安徽丰原药业公司生产和供应；滑石粉由广西龙胜华美滑石开发有限公司生产和供应；乙醇(95％)由广东顺冠气体溶剂有限公司生产和供应；纯化水由珠海润都制药股份有限公司生产。
实施例1氢氧化钙微粉化的处理
称取过80目筛的氢氯化钙粗粉5.06Kg，置气流粉碎机(型号为QYF-100，密友集团有限公司制造)中微粉化，并通过200目的筛网，得到微粉化的氢氧化钙3.58Kg，收率为70.8％。取微粉化后的氢氧化钙小样，用马尔文激光粒度分析仪(型号为Mastersizer2000，英国马尔文仪器公司制造)检测，D90为59.6um。
实施例2雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备
A.载药丸的制备
按处方设计量依次称取氢氧化钠、雷贝拉唑钠、高取代羟丙纤维素L、吐温80，逐一溶解在75％的乙醇水溶液中，搅拌均匀，配制成含有活性药物成份的粘合剂，备用；将甘露醇、低取代羟丙纤维素、氢氧化钙分别过80目筛，置湿法制粒机(G6实验型多功能湿法混合制粒机，深圳信宜特机械设备有限公司)中，设置转速3转/秒，混合5分钟；把适量的粘合剂在不超过3分钟内加入混合好的物料中，搅拌1～3分钟，剪切速度5～10转/秒，剪切1～2分钟，制软材；将制好的软材放入挤出机(CGC-350多功能制丸包衣机，重庆英格造粒包衣技术有限公司制造)中，设置筛网孔径为1.2mm，转速为3～5转/秒，挤成条状；收集条状物料放入滚圆设备中，设置转速为500～800转/分钟，滚圆时间控制在1～3分钟；在不高于40℃的流化床设备中干燥，至水份不高于2％。收集粒径在16目和30目之间的载药丸芯，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装。
表1雷贝拉唑钠载药丸处方
*溶剂在制备工艺中被去除
B.载药微丸隔离层的制备
称取适量的乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素L，加入至适量的乙醇水溶液中，搅拌溶胀至澄清后，再加入适量的硬脂酸镁，过80目筛，待用；将上述制备的雷贝拉唑钠载药丸填入流化床制粒包衣机(DPL-1，重庆精工制药机械有限责任公司制造)中，风机频率20～40Hz、进风温度50～60℃、物料温度30～40℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至隔离层的包衣液喷完。将已经包上隔离层的雷贝拉唑隔离层丸置于流化床包衣机中，设置物料温度不高于40℃干燥，至水分小于2％。收集10～30目的雷贝拉唑钠隔离层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装。
表2雷贝拉唑钠隔离层丸处方
*溶剂在制备工艺中被去除
C.载药微丸肠溶衣的制备
将柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混悬于适量的纯化水中，搅拌均匀后，倒入丙烯酸树脂聚合物水分散体中，以合适的转速搅拌不少于2个小时，过80目筛，备用；将上述制备的雷贝拉唑钠隔离层丸填入流化床制粒包衣机(DPL-1，重庆精工制药机械有限责任公司制造)中，设置风机频率20～40Hz、进风温度50～60℃、物料温度30～40℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至肠溶层的包衣液喷完。将已经包上肠溶层的雷贝拉唑钠肠溶层丸置于流化床包衣机中，设置物料温度不高于40℃干燥，至水分小于2％。收集16目和30目之间的雷贝拉唑钠肠溶层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装。
表3雷贝拉唑钠肠溶微丸的肠溶层处方
*溶剂在制备工艺中被去除
D.填充胶囊
上述包上肠溶衣的雷贝拉唑肠溶微丸，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合15～30分钟，填充胶囊。
表4雷贝拉唑钠肠溶微丸的填充胶囊处方
实施例3本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶胶囊(处方1、处方2、处方3、处方4)与参比制剂(R)的体外溶出度对比
参比制剂(R)：雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名：ACIPHEX SPRINKLE)。
取实施例2制备的雷贝拉唑肠溶胶囊(处方1、处方2、处方3、处方4)与参比制剂(R)各6粒，按以下方法检测其在pH6.8磷酸盐缓冲液中的体外溶出度。
溶出方法：桨法
(1)酸介质：0.1M盐酸溶液
酸介质体积：750ml
转数：100转/分钟
停止时间：120min
(2)溶出介质：pH6.8缓冲液
介质体积：1000ml
转数：50转/分钟
取样时间：5、10、15、20、30、45、60min。
对照品溶液的配制：精密称取雷贝拉唑钠对照品约20mg，置1000ml量瓶中，用pH6.8缓冲液(称取磷酸二氢钾6.80g，氢氧化钠0.896g，用脱气水溶解并稀释至1000ml，摇匀)溶解并稀释至刻度，于37℃水浴中放置30min，取出溶液适量，放冷至室温，精密量取9ml，精密加入1M盐酸溶液1.2ml，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的配制：依法操作，经5、10、15、20、30、45、60min时，取样品溶液12ml，经滤膜(煮沸60min)滤过，精密量取续滤液9ml，精密加入1M盐酸溶液1.2ml，摇匀，室温下放置30min，离心(转速为4000rpm，离心30min)，取上清液作为供试品溶液。
测定方法：照紫外-可见分光光度法(ChP2015通则0401)，在298nm波长处测定吸光度值。测定结果见表5。
表5雷贝拉唑钠肠溶胶囊A(处方1、处方2、处方3、处方4)和参比制剂R的平均累积溶出度测定结果(n＝6)
由表5结果可知，A和R处方产品在pH1.2的盐酸溶液中2个小时几乎不释放，但是，在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中，溶出度良好，30～45分钟基本上达到溶出平台。
实施例4本发明制备方法制备的雷贝拉唑钠肠溶胶囊(处方4)与参比制剂(R)的加速试验稳定性研究对比
取雷贝拉唑肠溶胶囊A(处方4)和R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表6所示。
表6结果显示：按本发明制备的雷贝拉唑肠溶胶囊A(处方4)在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，有关物质、溶出度及含量测定均未见显著变化，有关物质较参比制剂更低，表明本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶胶囊稳定性好。
实施例5本发明制备方法制备的雷贝拉唑肠溶胶囊(A，处方4)与参比制剂(R)在人体药代动力学研究对比
本试验目的是评价中国男性健康受试者空腹口服雷贝拉唑钠肠溶胶囊受试制剂A(规格：10mg，批号：H20160807，珠海润都制药股份有限公司)和参比制剂(商品名：ACIPHEXSPRINKLE，规格：10mg，批号：006087，EISAI INC)后的药代动力学。
研究采用单中心、开放、随机、单剂量、两周期、双交叉、自身对照设计。选择符合入选标准的健康男性受试者12人，12名受试者随机化分成2组，每组6人。受试者禁食10小时后，试验当天早晨空腹给予受试制剂A或参比制剂R一粒(10mg/人)，240mL温开水送服。受试者服药后2小时内禁止自由饮水，并在4小时后统一进低脂肪餐。
给药前在受试者肘静脉处安放一留置针，每次采血前抽0.3mL弃去，分别于服药前(0小时)及服药后1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、15.0小时(共14点)取肘静脉血3ml，置于事先已经贴好标签的肝素抗凝试管内，于冰水浴中放置，3500rpm离心10min，血浆转移至2mL EP管中，暂放于-20℃冰箱冷冻，待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存。试验过程中对受试者进行临床监护，及时观察和记录不良事件。受试者于试验期间禁食烟、酒、茶以及各种饮料，严禁剧烈运动。
本试验建立了血浆中雷贝拉唑的LC-MS/MS测定方法，血浆中内源性物质不干扰样品的测定，雷贝拉唑的标准曲线定量范围为0.05ng/mL～250ng/mL。
表11雷贝拉唑钠肠溶胶囊A与R的ln Cmax方差分析
SS DF MS F-value P-value
受试者 2.472 11 0.225 2.991 0.048
药物 0.002 1 0.002 0.021 0.887
周期 0.005 1 0.005 0.072 0.793
误差 0.751 10 0.075
总体 3.23 23 0.14
表12ln Cmax等效性分析：1-2α置信区间法(A：R)
表13雷贝拉唑钠肠溶胶囊A与R的ln AUCt方差分析
SS DF MS F-value P-value
受试者 4.295 11 0.39 14.124 0.000
药物 0.251 1 0.251 9.069 0.013
周期 0.01 1 0.01 0.371 0.556
误差 0.276 10 0.028
总体 4.833 23 0.21
表14 ln AUCt等效性分析：1-2α置信区间法(A：R)
表11～14可知，12名健康受试者单次口服受试制剂A：雷贝拉唑钠肠溶胶囊(规格：10mg，批号：H20160807，珠海润都制药股份有限公司)和参比制剂R：雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名：ACIPHEX SPRINKLE，规格：10mg，批号：006087，EISAI INC)后，用LC-MS/MS法同时测定血浆中雷贝拉唑的浓度。采用DAS 3.2.8软件估算的受试制剂A和参比制剂R的雷贝拉唑的AUC0-t分别为(512.13±224.60)ng·h/mL、(432.11±197.99)ng·h/mL；达峰时间Tmax分别为(4.17±0.98)h、(3.37±1.13)h；达峰浓度Cmax分别为(164.56±47.59)ng/mL、(168.567±67.21)ng/mL。分别根据血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t算得个体相对生物用度F，总体相对生物利用度(F)：以AUC0-t计算，A制剂与R制剂比较为122.2％，置信区间为：108％～138.2％。由此可见，受试制剂A与参比制剂R的Cmax生物等效，但是，受试制剂A的生物利用度AUCt显著高于参比制剂R。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
载药丸的制备工艺：
依次称取氢氧化钠、雷贝拉唑钠、高取代羟丙纤维素L、吐温80，逐一溶解在75％的乙醇水溶液中，搅拌均匀，配制成含有活性药物成分 的粘合剂，备用；将甘露醇、低取代羟丙纤维素、氢氧化钙分别过80目筛，置湿法制粒机中，设置转速3转/秒，混合5分钟；把适量的粘合剂在不超过3分钟内加入混合好的物料中，搅拌1～3分钟，剪切速度5～10转/秒，剪切1～2分钟，制软材；将制好的软材放入挤出机中，设置筛网孔径为1.2mm，转速为3～5转/秒，挤成条状；收集条状物料放入滚圆设备中，设置转速为500～800转/分钟，滚圆时间控制在1～3分钟；在不高于40℃的流化床设备中干燥，至水分不高于2％；收集粒径在16目和30目之间的载药丸芯，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；
隔离层的制备工艺：
称取适量的乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素L，加入至适量的乙醇水溶液中，搅拌溶胀至澄清后，再加入适量的硬脂酸镁，过80目筛，待用；将上述制备的雷贝拉唑钠载药丸填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～60℃、物料温度30～40℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至隔离层的包衣液喷完，将已经包上隔离层的雷贝拉唑隔离层丸置于流化床包衣机中，设置物料温度不高于40℃干燥，至水分小于2％，收集10～30目的雷贝拉唑钠隔离层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；
肠溶层的制备工艺：
将柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混悬于适量的纯化水中，搅拌均匀后，倒入丙烯酸树脂聚合物水分散体中，以合适的转速搅拌不少于2个小时，过80目筛，备用；将上述制备的雷贝拉唑钠隔离层丸填入流化床制粒包衣机中，设置风机频率20～40Hz、进风温度50～60℃、物料温度30～40℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至肠溶层的包衣液喷完，将已经包上肠溶层的雷贝拉唑钠肠溶层丸置于流化床包衣机中，设置物料温度不高于40℃干燥，至水分小于2％，收集16目和30目之间的雷贝拉唑钠肠溶层丸，称重，加入适量的干燥剂，用铝箔袋封装；所述丙烯酸树脂聚合物水分散体为EUDRAGITL30D-55；
填充胶囊
上述包上肠溶衣的雷贝拉唑肠溶微丸，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合15～30分钟，填充胶囊；
载药丸处方：
雷贝拉唑钠100g，甘露醇848g，高取代羟丙基纤维素L 54g，氢氧化钙25g，氢氧化钠1g，低取代羟丙纤维素134g，吐温80 2g；
隔离层丸处方:
雷贝拉唑载药微丸1164g，乙基纤维素39.6g，高取代羟丙基纤维素L 79.2g，硬脂酸镁20.9g；
肠溶层处方：
隔离层微丸1303.7g，EUDRAGIT L30D-55 1146.2g，柠檬酸三乙酯34.4g，滑石粉85.9g；
填充胶囊处方：
雷贝拉唑钠肠溶微丸1767.9g，气相微粉硅胶5.4g，滑石粉1.8g。
CN201710232157.0A 2017-04-11 2017-04-11 一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺 Active CN107019680B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710232157.0A CN107019680B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710232157.0A CN107019680B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107019680A CN107019680A (zh) 2017-08-08
CN107019680B true CN107019680B (zh) 2019-03-05

Family

ID=59527890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710232157.0A Active CN107019680B (zh) 2017-04-11 2017-04-11 一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107019680B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110917170A (zh) * 2019-12-20 2020-03-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种含坎地沙坦酯的胶囊制剂及其制备方法
CN114569575B (zh) * 2020-12-02 2023-04-28 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102008451A (zh) * 2010-12-16 2011-04-13 广州中医药大学 一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102008451A (zh) * 2010-12-16 2011-04-13 广州中医药大学 一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
雷贝拉唑钠肠溶胶囊处方研究及稳定性考察;陈丹秋;《安徽医药》;20160630;第20卷(第6期);1061-1064

Also Published As

Publication number Publication date
CN107019680A (zh) 2017-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1886119B (zh) 泮托拉唑多颗粒制剂
TW529951B (en) Pharmaceutical composition comprising a 2- [[(2-pyridinyl) methyl]sulfinyl]benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such pharmaceutical composition
CN101596165B (zh) 泮托拉唑钠肠溶微丸
CN109125282B (zh) 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
EP2046292B1 (en) Formulations for benzimidazolyl pyridyl ethers
EP0103991A2 (en) Analgesic capsule
CN105663064B (zh) 一种甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片及其制备方法
CN103356489B (zh) 一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法
CN103655480B (zh) 一种美托洛尔的缓释药物及其制备方法
CN111150714A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂及其制备方法
CN104352441B (zh) 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法
CN107260700A (zh) 一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法
JP2009543791A (ja) 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物
CN107019680B (zh) 一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备工艺
CN106619520A (zh) 一种右兰索拉唑钠的干混悬剂及其制备方法
CA2350519C (en) Chromone enteric release formulation
WO2019218979A1 (zh) 一种hc-1119制剂及其制备方法和用途
CN117462516B (zh) 一种缓释微丸及其制备方法和其微丸片剂
CN103768071B (zh) 一种治疗糖尿病的口服制剂
CN103191065A (zh) 塞来昔布新剂型及其制备方法
CN107007572A (zh) 一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法
CN108261409A (zh) 一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法
CN105640909B (zh) 一种含有达比加群酯的药用组合物
CN103505421B (zh) 一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂
CN111150713B (zh) 一种吲达帕胺胶囊及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant