CN111150714A - 一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明采用流化床底喷包衣工艺将包含滑石粉、羟丙甲纤维素和二甲硅油的隔离层，包含甲磺酸达比加群酯活性成分的含药层依次包裹到酒石酸丸芯表面，得到含药微丸，然后灌装于胶囊中。所得甲磺酸达比加群酯固体药物制剂30min溶出度95％以上，溶出度提高，含药微丸质量均一稳定性好、圆整度更高、粒径分布更窄，同时制备方法简单可控，节约酒石酸辅料，工业化大生产可行性更高。

Description

一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
甲磺酸达比加群酯为达比加群酯的甲磺酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002414631200000011
甲磺酸达比加群酯由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司研究开发，是一种新型的口服抗凝血药，属于非肽类的凝血酶抑制剂。2008年4月在德国和英国率先上市，商品名为Pradaxa，是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，在欧盟获准用于全髋或全膝关节置换手术术后静脉血栓的预防。该药口服后在体内释放出达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。2010年10月，美国FDA批准甲磺酸达比加群酯胶囊用于非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。
甲磺酸达比加群酯溶解度呈pH依赖性，在pH＞4.0的介质中几乎不溶，在低pH条件下容易水解。甲磺酸达比加群酯制剂口服后，需要在胃肠道能够迅速释放，并被迅速吸收进入血液发挥疗效。由于胃肠道环境pH差异较大，因此需要制剂工艺为药物的溶出与稳定性营造适宜的微环境。
专利CN108261409A公开了一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法，该专利中将有机酸晶体利用空心胶囊I隔离，然后与含药颗粒按比例混合均匀后填充至空心胶囊II中。该专利中含药颗粒与有机酸晶体是以独立个体填充于胶囊中，进入体内后可能会分离较远，影响药物的溶出，而且含药颗粒制备步骤复杂，溶出度有待提高。
专利CN101980697A公开了一种制备口服给药的达比加群酯制剂的方法，该专利中采用离心造粒的方式制备酒石酸丸芯，并采用离心造粒的方式制备隔离层及含药层的丸芯。该工艺对生产过程中参数控制要求相当高，另外在连续化生产方面也存在一些问题，生产过程繁杂，生产周期较长，不利于工业化大生产，且用到的酒石酸与甲磺酸达比加群酯的重量比为1:1，酒石酸的用量较大，不符合绿色化学的要求。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种甲磺酸达比加群酯药物组合物，该药物组合物由酒石酸、滑石粉、羟丙甲纤维素、二甲硅油和活性成分组成，药物组合物中活性成分为甲磺酸达比加群酯，酒石酸与甲磺酸达比加群酯的质量比为7:10-9:10。
本发明的甲磺酸达比加群酯药物组合物中，甲磺酸达比加群酯的粒径D50为1-5μm，D90为1-10μm。
进一步地，甲磺酸达比加群酯的粒径D50为1-3μm，D90为1-5μm。
本发明的甲磺酸达比加群酯药物组合物中酒石酸含量为30-40％。
进一步地，甲磺酸达比加群酯药物组合物中酒石酸含量为33-38％。
本发明的甲磺酸达比加群酯药物组合物中甲磺酸达比加群酯含量为40-50％。
进一步地，甲磺酸达比加群酯药物组合物中甲磺酸达比加群酯含量为42-47％。
本发明还提供一种包含甲磺酸达比加群酯药物组合物的固体药物制剂。
甲磺酸达比加群酯固体药物制剂包含丸芯、隔离层、含活性成分的含药层，丸芯包含酒石酸，隔离层包含滑石粉、羟丙甲纤维素和二甲硅油，含药层包含甲磺酸达比加群酯活性成分。
本发明提供一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂的制备方法，包括：
(1)将二甲硅油、滑石粉、羟丙甲纤维素溶解于乙醇，得隔离层包衣液；
(2)采用流化床底喷包衣工艺，将隔离层包衣液喷至丸芯表面；
(3)将甲磺酸达比加群酯、滑石粉、羟丙基纤维素溶解于异丙醇，得含药层包衣液；
(4)采用流化床底喷包衣工艺，将含药层包衣液喷至有隔离层的丸芯表面，得含药微丸；
(5)将含药微丸与滑石粉混合均匀后，罐装与胶囊壳中。
制剂制备方法中所用甲磺酸达比加群酯需经微粉化处理，设置进料速度为10g/min，进料压力为0.7-0.9MPa，粉碎压力为0.6-0.8MPa。
制剂制备方法中的流化床底喷包衣工艺，设置进风温度为30-45℃，雾化压力为0.08-0.15Mpa，进风量为30-60m3/h。
本发明所得甲磺酸达比加群酯固体药物制剂30min溶出度95％以上，溶出度提高，含药微丸质量均一稳定性好、圆整度更高、粒径分布更窄，同时制备方法简单可控，节约酒石酸辅料，工业化大生产可行性更高。
附图说明
图1为本发明实施例1-4的甲磺酸达比加群酯固体药物制剂与市售品“泰毕全”的溶出度曲线图。
具体实施方式
(1)将原料药甲磺酸达比加群酯进行微粉化处理，设定进料速度为10g/min，进料压力为0.7-0.9MPa，粉碎压力为0.6-0.8Mpa，控制原料药甲磺酸达比加群酯粒径D50为1-5μm，D90为1-10μm。
(2)称取二甲硅油加入95％乙醇中，再将羟丙甲基纤维素分散溶解至乙醇中，最终将滑石粉分散至上述液体中，持续搅拌45min，即得隔离层包衣液。
(3)称取羟丙基纤维素溶解至异丙醇中，再将40-50％的甲磺酸达比加群酯均匀分散至上述液体中，再将滑石粉加入其中，持续搅拌45min，过100目筛备用，即得含药层包衣液。
(4)称取30-40％的酒石酸丸芯，投入流化床底喷包衣锅体中，设定进风温度为35-45℃，雾化压力为0.08-0.12Mpa，进风量为40-50m3/h，将预先配制好的隔离层包衣液喷至丸芯表面，包衣结束后，继续干燥丸芯至干燥失重小于0.5％。
(5)称取隔离层酒石酸丸芯，投入流化床底喷包衣锅体中，设定进风温度为30-40℃，雾化压力为0.08-0.12Mpa，进风量为40-50m3/h，将预先配制好的含药层包衣液喷至隔离层丸芯表面；包衣结束后，继续干燥丸芯至干燥失重小于0.5％，得含药微丸。
(6)将含药微丸与滑石粉总混，按照中间体含量，计算每粒灌装量，并用0#胶囊壳(HPMC)罐装。
用于本发明主要设备为：
溶出曲线测定仪器：708-DS智能溶出试验仪(安捷伦)、850-DS智能溶出取样仪(安捷伦)、UV1800紫外可见分光光度计(岛津)
水分测定仪器：MA37-1CN快速水分测定仪(赛多利斯)
原料药粒径分布测定仪器：Mastersizer 2000激光粒度仪(马尔文)
微粉化设备：AJM-01实验型微粉化气流粉碎机(安拓思纳米技术有限公司)
微丸包衣设备：WBF-1G多功能流化床(重庆英格)
实施例1
Figure BDA0002414631200000031
Figure BDA0002414631200000041
(1)将原料药甲磺酸达比加群酯进行微粉化处理，设定进料速度为10g/min，进料压力为0.7-0.9MPa，粉碎压力为0.6-0.8MPa；控制原料最终粒径为d50＝3.17μm，d90＝4.83μm。
(2)称取处方量二甲硅油加入乙醇中，再将处方量羟丙甲基纤维素分散溶解至乙醇中，最终将滑石粉分散至上述液体中，持续搅拌45min，即得隔离层包衣液。
(3)称取处方量羟丙基纤维素溶解至异丙醇中，再将处方量甲磺酸达比加群酯均匀分散至上述液体中，最后将滑石粉加入其中，持续搅拌45min，过100目筛备用，即得含药层包衣液。
(4)称取处方量酒石酸丸芯(0.6-0.8mm)，投入流化床底喷包衣锅体中，设定进风温度为35-45℃，雾化压力为0.08-0.12Mpa，进风量为40-50m3/h，将预先配制好的隔离层包衣液喷至酒石酸丸芯表面；包衣结束后，继续干燥丸芯至干燥失重小于0.5％。
(5)将有隔离层的丸芯，投入流化床底喷包衣锅体中，设定进风温度为30-40℃，雾化压力为0.08-0.12Mpa，进风量为40-50m3/h，将预先配制好的含药层包衣液喷至有隔离层丸芯表面；包衣结束后，继续干燥丸芯至干燥失重小于0.5％，得含药微丸。
(6)将含药微丸与滑石粉总混，按照中间体含量，计算每粒灌装量，并用0#胶囊壳(HPMC)灌装。
实施例2
Figure BDA0002414631200000051
实施例2各组分重量按上表中数据，制备步骤同实施例1。
实施例3
Figure BDA0002414631200000052
Figure BDA0002414631200000061
(1)将原料药甲磺酸达比加群酯进行微粉化处理，设定进料速度为10g/min，进料压力为0.7-0.9MPa，粉碎压力为0.6-0.8MPa；控制原料最终粒径为d50＝4.86μm，d90＝9.27μm。
其余工艺步骤同实施例1。
实施例4
Figure BDA0002414631200000062
Figure BDA0002414631200000071
(1)将原料药甲磺酸达比加群酯进行微粉化处理，设定进料速度为10g/min，进料压力为0.7-0.9MPa，粉碎压力为0.6-0.8MPa；控制原料最终粒径为d50＝4.86μm，d90＝9.27μm。
其余工艺步骤同实施例1。
实施例5
制剂溶出度的测定
取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)(转篮在使用前必须完全干燥。150mg规格选用转篮：内径为24.5mm并配有相应篮盖，其余参数同中国药典2015年版四部通则)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟时，取样测定，计算溶出度。
表1实施例1-4制剂及泰毕全溶出度
Figure BDA0002414631200000072
实施例1-4的溶出速率均明显快于原研制剂泰毕全，溶出曲线见图1。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种甲磺酸达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由酒石酸、滑石粉、羟丙甲纤维素、二甲硅油和活性成分组成，其中所述活性成分为甲磺酸达比加群酯，酒石酸与甲磺酸达比加群酯的质量比为7:10-9:10。
2.根据权利要求1所述的一种甲磺酸达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述甲磺酸达比加群酯的粒径D50为1-5μm，D90为1-10μm。
3.根据权利要求1所述的一种甲磺酸达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述甲磺酸达比加群酯的粒径D50为1-3μm，D90为1-5μm。
4.根据权利要求1所述的一种甲磺酸达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中酒石酸含量为30-40％，优选为33-38％。
5.根据权利要求1所述的一种甲磺酸达比加群酯药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中甲磺酸达比加群酯含量为40-50％，优选为42-47％。
6.一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂，其特征在于：所述制剂包含权利要求1-5任一项所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂，其特征在于：所述制剂包含丸芯、隔离层、含所述活性成分的含药层，所述丸芯包含所述酒石酸，所述隔离层包含所述滑石粉、羟丙甲纤维素和二甲硅油。
8.一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：
(1)将二甲硅油、滑石粉、羟丙甲纤维素溶于乙醇，得隔离层包衣液；
(2)采用流化床底喷包衣工艺，将隔离层包衣液喷至丸芯表面；
(3)将甲磺酸达比加群酯、滑石粉、羟丙基纤维素溶于异丙醇，得含药层包衣液；
(4)采用流化床底喷包衣工艺，将含药层包衣液喷至有隔离层的丸芯表面，得含药微丸；
(5)将含药微丸与滑石粉混合均匀后，罐装与胶囊壳中。
9.根据权利要求8所述的一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂的制备方法，其特征在于：所述甲磺酸达比加群酯的微粉化处理，设置进料速度为10g/min，进料压力为0.7-0.9MPa，粉碎压力为0.6-0.8MPa。
10.根据权利要求8所述的一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂的制备方法，其特征在于：所述流化床底喷包衣工艺，设置进风温度为30-45℃，雾化压力为0.08-0.15Mpa，进风量为30-60m3/h。
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