CN111189747B - 一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法，所筛选得到的三元溶剂体系能够实现颗粒在该体系中聚结并形成类球形二次颗粒。利用有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合，通过溶剂的溶解度、互溶性、粘附能力和润湿能力筛选符合条件的组合。随后基于被留下的组合的润湿能力差别进行降序排列并进行快速成球实验验证，以确定最终能够成球的溶剂组合。本发明方法显著提高溶剂筛选的正确率，普适性强，效率大幅提高，工作量少，测量难度低，满足测量要求的设备和方法多，可实现大量物系和溶剂的批量筛选。
Description
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法。
背景技术
球形颗粒具有流动性高、可压性高、抗结块性能强、口感独特等特点，制备球形颗粒产品是赋予产品独特功能、提高产品附加值的有效途径，因此在医药、食品、肥料、军工等领域具有广泛的应用价值。然而，固体颗粒，尤其是晶体颗粒具有各向异性，其形状普遍为非球形，制备球形晶体需要开发特殊的强化技术。目前，最为普遍的技术为三元溶剂体系聚结成球技术。该技术由日本的Kawashima于1982年提出，他在一个操作单元中同时完成了水杨酸的结晶析出和聚结成球过程，大大简化了传统操作工艺，同时得到的水杨酸球晶可直接压片，可在制剂过程中省去造粒和干燥环节，从而节省人力物力能源消耗，最终产品的杂质风险也因此得到降低，其诸多优势使这一技术迅速得到了国内外的广泛关注。然而，在后续研究中发现，该技术制备的球形颗粒虽然具备诸多优势，但其开发难度高，周期长。主要原因在于该技术的核心是选择合适的三元溶剂体系进行成球，该溶剂体系包括良溶剂、不良溶剂和架桥剂。良溶剂和不良溶剂引发结晶过程，产生一次颗粒，随后，架桥剂被加入，架桥剂与良溶剂-不良溶剂混合溶剂不互溶，因此在搅拌的作用下形成均匀分散的液滴，晶体进入架桥剂球形液滴中，最终形成球形二次颗粒。由此可见一个合适的三元溶剂组合需要同时满足诸多过程，如结晶、分相、液滴包覆等等。而目前，传统的筛选溶剂的方法是利用溶解度差异来筛选良溶剂和不良溶剂，利用三元相图来筛分出不互溶的架桥剂。但事实证明，这样的筛选方法所获得的三元溶剂组合，很多仍然无法制备出球形颗粒。面对大量的溶剂体系，仍然需要逐一试错，设计过程盲目，无法实现成球过程的理性设计与球形颗粒的可控制备。
因此，亟需开发一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法，实现成球体系的高效筛选。
发明内容
为了克服现有筛选技术存在的筛选过程盲目试错，效率低，失败率高的缺陷，本发明提供了一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法。
技术方案如下：
一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法，所筛选得到的三元溶剂体系能够实现颗粒在该体系中聚结并形成类球形二次颗粒，包括如下步骤，见图1：
(1)在总数为n个待选溶剂中按照有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合；
(2)在步骤(1)中得到的每一个三元溶剂组合中，满足下述条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除：
a.颗粒在良溶剂中的溶解度大于0.01g/g而在不良溶剂中的溶解度小于0.01g/g；
b.良溶剂与不良溶剂互溶；
c.架桥剂与良溶剂-不良溶剂混合溶剂不互溶；
(3)在步骤(2)中得到的每一个三元溶剂组合，架桥剂对颗粒具有粘附能力；满足条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除；
(4)在步骤(3)中得到的每一个三元溶剂组合，架桥剂的润湿能力不能为三个溶剂中的最差；满足条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除；
(5)在步骤(4)中得到的每一个三元溶剂组合，将良溶剂和不良溶剂中润湿能力最小的那个溶剂与架桥剂的润湿能力做差值后取绝对值，按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列，按照此降序排列，每次选取中间序号的组合进行成球验证实验，直到完成全部三元溶剂组合的成功/失败判定；至此，判定为成功的三元溶剂组合为最终筛选到的成功的溶剂组合。
所述的步骤(1)的有序排列组合法为：首先在n个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为良溶剂，随后在剩下的n-1个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为不良溶剂，随后在剩下的n-2个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为架桥剂，选出的这个三个溶剂作为一组三元溶剂组合；则溶剂组合的总数为
其中A为有序排列组合法算法符号，
代表在n个溶剂中选出3个溶剂进行有序排列所能够形成的不重复的组合的总数。
所述的步骤(3)中，粘附能力的表征指标包括：粘附能、颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比；以上两个指标任选一个来进行此步骤的筛选，当选择架桥剂粘附能作为筛选条件时，满足条件为架桥剂粘附能小于0mJ/m2；当选择颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比作为筛选条件时，满足条件为此比值大于10。
所述步骤(4)中，润湿能力的表征指标包括：润湿能、吸附热、Zeta电位、低场核磁迟豫时间；以上四个指标任选一个来进行此步骤的筛选；当选择润湿能作为筛选条件时，满足条件为架桥剂润湿能不能为三个溶剂中的最小值；当选择吸附热作为筛选条件时，满足条件为架桥剂吸附热不是三个溶剂中的最小值；当选择Zeta电位为筛选条件时，满足条件为架桥剂Zeta电位不是三个溶剂中的最大值；当选择低场核磁弛豫时间作为筛选条件时，满足条件为架桥剂的低场核磁迟豫时间不是三个溶剂中的最大值。
所述步骤(5)中，润湿能力的表征指标为步骤(4)中选用的那个指标；当润湿能作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中润湿能最小的那个溶剂与架桥剂的润湿能做差值后取绝对值；当吸附热作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中吸附热最小的那个溶剂与架桥剂的吸附热做差值后取绝对值；当Zeta电位作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中Zeta电位最大的那个溶剂与架桥剂的Zeta电位做差值后取绝对值；当低场核磁弛豫时间作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中低场核磁弛豫时间最大的那个溶剂与架桥剂的低场核磁弛豫时间做差值后取绝对值；按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列时，绝对值相同的组合之间的顺序可随机排列；随后，选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，若验证结果为成球，则比此组合排序靠前的组合全部被判定为成功组合，并在此组合排序靠后的组合中继续选取最中间序号的一组进行成球验证实验；若验证结果为不成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为失败组合，并在此组合排序靠前的组合中继续选取最中间序号的一组进行成球验证实验；按照以上方法直到完成全部三元溶剂组合的成功/失败判定。
具体说明如下：
(1)在总数为n个待选溶剂中按照有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合。首先在n个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为良溶剂，随后在剩下的n-1个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为不良溶剂，随后在剩下的n-2个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为架桥剂，选出的这个三个溶剂作为一组三元溶剂组合。则溶剂组合的总数为
其中A为有序排列组合法算法符号，
代表在n个溶剂中选出3个溶剂进行有序排列所能够形成的不重复的组合的总数。
(2)在步骤(1)中得到的每一个三元溶剂组合中，颗粒在良溶剂中的溶解度大于0.01g/g，颗粒在不良溶剂中的溶解度小于0.01g/g，良溶剂与不良溶剂互溶，架桥剂与良溶剂-不良溶剂混合溶剂不互溶，满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。
(3)在步骤(2)中得到的每一个三元溶剂组合，利用架桥剂对颗粒具有粘附能力来进一步筛选。粘附能力的表征指标包括：粘附能；颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比。以上两个指标任选一个来进行此步骤的筛选。当选择架桥剂粘附能作为筛选条件时，架桥剂粘附能小于0mJ/m2；当选择颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比作为筛选条件时，此比值大于10。满足条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。
计算粘附能的具体方法为：
其中ΔGSLS为粘附自由能。
是固体的范德华自由能参数，
是液体的范德华自由能参数，
分别为液体受电子自由能参数、液体给电子自由能参数、固体受电子自由能参数、固体给电子自由能参数。
可查阅资料或利用凝胶法(资料和凝胶法操作细节参见Oss,C.J.V.,2006.Interfacial forces in aqueous media,2nd ed.Marcel Dekker,New York.)测定；
可利用反气相色谱法(测试设备如英国iGC-SEA)测定，或通过专利CN104359798B报道的方法和装置进行测定，其主要原理如下：
其中，利用三种已知
的液体作为探针液体，与固体颗粒接触，测量其接触角，进而可利用公式(4)组建方程组计算获得
颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比的具体方法为：
用粒度分析软件分析干颗粒的平均粒度。将颗粒放入待筛选的单一溶剂中，形成悬浮液，在相同的搅拌强度(转速、时间、桨型、桨叶尺寸相同)处理后，对悬浮液中的颗粒进行拍照，用粒度分析软件进行平均粒度分析。计算后者粒度与前者粒度的比值即为颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比。
(4)在步骤(3)中得到的每一个三元溶剂组合，利用溶剂对颗粒的润湿能力来进一步筛选。润湿能力的表征指标包括：润湿能、吸附热、Zeta电位、低场核磁迟豫时间。以上四个指标任选一个来进行此步骤的筛选。当选择润湿能作为筛选条件时，架桥剂润湿能不能为三个溶剂中的最小值；当选择吸附热作为筛选条件时，架桥剂吸附热不是三个溶剂中的最小值；当选择Zeta电位为筛选条件时，架桥剂Zeta电位不是三个溶剂中的最大值；当选择低场核磁弛豫时间作为筛选条件时，架桥剂的低场核磁迟豫时间不是三个溶剂中的最大值。满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。
计算润湿能的具体方法为：
ΔW＝Wa-Wc (3)
其中，ΔW为润湿能。Wa为附着能，Wc为内聚能：
计算吸附热的具体方法为：
利用分子动力学模拟计算。首先由剑桥晶体结构数据库(CCDC)获得物质的单晶数据，在分子动力学模拟(如Material Studio软件)中利用不同力场和电荷模型进行优化晶胞计算，确定计算前后晶胞参数变化最小的电场和电荷模型为适合本物质的力场和电荷模型。随后利用Morphology模块中的growth morphology模型预测物质晶习，进而确定主要晶面用于计算其与各种吸附剂分子间的相互作用。由主要晶面构建Vacuum slab，利用Sorption模块引入吸附剂分子，恒温条件下进行计算，得到不同溶剂分子与晶体主要晶面间的吸附热。
表征Zeta电位的具体方法为：
将颗粒放入待筛选的单一溶剂中，形成悬浮液，利用Zeta电位测量仪对悬浮液进行Zeta电位的测量，得到此溶剂的Zeta电位数值。
表征低场核磁迟豫时间的具体方法为：
将颗粒放入待筛选的单一溶剂中，形成悬浮液，利用低场核磁仪对悬浮液进行表征，输出此溶剂的迟豫时间数值。
(5)在步骤(4)中得到的每一个三元溶剂组合，利用溶剂对颗粒的润湿能力来进一步筛选。润湿能力的表征指标为步骤(4)中选用的那个指标。当润湿能作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中润湿能最小的那个溶剂与架桥剂的润湿能做差值后取绝对值；当吸附热作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中吸附热最小的那个溶剂与架桥剂的吸附热做差值后取绝对值；当Zeta电位作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中Zeta电位最大的那个溶剂与架桥剂的Zeta电位做差值后取绝对值；当低场核磁弛豫时间作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中低场核磁弛豫时间最大的那个溶剂与架桥剂的低场核磁弛豫时间做差值后取绝对值。按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列，绝对值相同的组合之间的顺序可随机排列。按照此降序排列，选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，若验证结果为成球，则比此组合排序靠前的组合全部被判定为成功组合，并在此组合排序靠后的组合中继续选取最中间序号的一组进行成球验证实验；若验证结果为不成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为失败组合，并在此组合排序靠前的组合中继续选取最中间序号的一组进行成球验证实验。按照以上方法直到完成全部三元溶剂组合的成功/失败判定。至此，判定为成功的三元溶剂组合为最终筛选到的成功的溶剂组合。
所述的步骤(5)中，设计成球验证实验，用于判定成功或失败的三元溶剂组合；验证实验的过程为：将过量的溶质粉末加入良溶剂中，形成饱和溶液，并有剩余的固体粉末在其中悬浮，加入架桥剂，架桥剂加入量与最终的固体颗粒的体积比为1:1；搅拌转速200～800转/分钟，悬浮搅拌10～30分钟；随后滴加不良溶剂，滴加终点为良溶剂与不良溶剂的摩尔比为1:5～1:9；在滴加终点后维持搅拌转速继续搅拌2～10小时；取样观察产品是否成球。
本发明提供的一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法，其创造性在于：
(1)利用润湿性和粘附性来考察，显著提高溶剂筛选的正确率。传统选溶剂方法利用溶解度差异来筛选良溶剂和不良溶剂，利用三元相图来筛分出不互溶的架桥剂。但事实证明，这样的筛选方法所获得的三元溶剂组合，很多仍然无法制备出球形颗粒。而本发明通过对三元溶剂体系成球过程机理进行研究发现，架桥剂液滴包裹一次颗粒，一次颗粒在架桥剂液滴中粘附形成二次颗粒，这是该成球技术的核心环节，直接关系到溶剂体系的成功与否，因此，针对液滴包裹和颗粒粘附这两个关键环节提出筛选指标，才能够显著提高溶剂筛选的正确率。在本发明中，对于架桥剂液滴包裹一次颗粒这一环节，提出架桥剂润湿性与良溶剂-不良溶剂混合溶剂润湿性差异这一指标，即架桥剂润湿性要高，而良溶剂-不良溶剂混合溶剂润湿性要差，从而在架桥剂液滴和连续相两者间创造出润湿性差异，这种差异提供了颗粒进入架桥剂液滴的驱动力。对于一次颗粒在架桥剂液滴中粘附形成二次颗粒这一环节，提出粘附性这一指标，即颗粒在架桥剂作用下具有相互粘附的趋势，由此形成团聚效果，最终聚结成球。因此，本发明基于成球技术的内在机理，提出两个关键的成球环节，并对这两个环节分别提出润湿性和粘附性两个关键指标进行考量，从而能够显著提高溶剂筛选的正确率。
(2)采用相对值进行验证实验优先级排序，普适性强，效率大幅提高。由于不同物系所展现的物质特性差别大，因此，设定每个参数的绝对标准值将会导致筛选方法的僵化，普适性低。为了解决这一问题，本发明利用相对值取代绝对值，对每个物系的润湿性考察采用相互比较的方法，同时通过润湿性指标进行排序操作，进而可以基于“润湿性差异越高，成功率越大”的规律，从润湿性差异最大的溶剂组合开始进行验证实验。由此，最可能成功的溶剂体系将会被首先测试，筛选到成功溶剂组合的效率提高。另一优势在于，按照此顺序依次测试出现的第一例失败组合，将有充分理由认为后续组合均无法成球(因为后续的相对润湿性差异更低，更不满足条件)，从而可以一次性筛查出并排除掉全部失败组合。而在面对大量溶剂组合的情况时，可基于排序，从中间序号开始验证，此序号对应的溶剂组合成功，则有理由认为此序号之前的组合全部能够实现成球(因为前面的相对润湿性差异更高，更能够满足条件)，若此序号对应的溶剂组合失败，则有理由认为此序号之后的组合全部无法成球(因为后续的相对润湿性差异更低，更不满足条件)，按照此方法进行溶剂组合的挑选，可大幅节省实验量。总之，相比于传统方法只能全部验证所有筛选出的可能溶剂体系，本发明的相对值排序法展现出了非常灵活的验证方式，节省实验量，具有明显的效率优势。
(3)仅需测量纯溶剂，无需测量三元混合溶剂特性，工作量少，测量难度低，满足测量要求的设备和方法多，筛选方法的可推广性强，可实现大量物系和溶剂的批量筛选。三元溶剂体系的复杂性体现在混合溶剂体现出的复合特性。这些特性的表征往往难度高，耗时耗力。而本发明基于关键机理提出的润湿性和粘附性的指标，以及排序和实验验证操作，可以实现仅需测量纯溶剂即可达到成功筛选的目的。由于无需表征混合溶剂的特性，这使更多测量设备和方法能够实现本发明中的筛选流程，实用性和可推广性高，同时大幅简化测量难度和工作量，效率进一步提高。
附图说明
图1为本发明的三元溶剂体系筛选方法流程图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在氯仿、异丙醇、水、甲苯、四氯化碳、二碘甲烷、环己烷、乙醇、甲酰胺9种溶剂中选择三元溶剂体系，使头孢噻肟钠聚结成球。具体步骤如下：
(1)在9个待选溶剂中按照有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合。首先在9个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为良溶剂，随后在剩下的8个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为不良溶剂，随后在剩下的7个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为架桥剂，选出的这个三个溶剂作为一组三元溶剂组合。则溶剂组合的总数为
个三元溶剂组合。
(2)在步骤(1)中得到的每一个三元溶剂组合中，颗粒在良溶剂中的溶解度大于0.01g/g，颗粒在不良溶剂中的溶解度小于0.01g/g，良溶剂与不良溶剂互溶，架桥剂与良溶剂-不良溶剂混合溶剂不互溶，满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。保留的组合见表1。
(3)在步骤(2)中得到的每一个三元溶剂组合，计算架桥剂粘附能，见表2，架桥剂粘附能小于0mJ/m2的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，由于所有架桥剂架桥剂粘附能小于0mJ/m2，因此表1中的组合被全部保留。
(4)在步骤(3)中得到的每一个三元溶剂组合，基于润湿能来进一步筛选，表1中涉及到的溶剂所对应的润湿能见表2。架桥剂润湿能不能为三个溶剂中的最小值，满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。表3为在此步骤中被排除的溶剂组合。
(5)在步骤(4)中得到的每一个三元溶剂组合，基于润湿能来进一步筛选。将良溶剂和不良溶剂中润湿能最小的那个溶剂与架桥剂的润湿能做差值后取绝对值。按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列，绝对值相同的组合之间的顺序可随机排列，排列结果见表4。按照此降序排列，选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第10组，结果为不成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为失败组合，即10～20组为失败。继续在1～9组中选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第5组，结果为成球，则比此组合排序靠前的组合全部被判定为成功组合，即1～5组为成功。继续在6～9组中选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第7组，结果为成球，则比此组合排序靠前的组合全部被判定为成功组合，即第6和7组为成功。继续在8和9组中进行验证实验，结果为8组成球，9组不成球。因此，最终确定的筛选成功的溶剂组合为1～8号。以上验证实验的具体过程为：将过量的溶质粉末加入良溶剂中，形成饱和溶液，并有剩余的固体粉末在其中悬浮，加入架桥剂，架桥剂加入量与最终的固体颗粒的体积比为1:1；搅拌转速200转/分钟，悬浮搅拌10分钟；随后滴加不良溶剂，滴加终点为良溶剂与不良溶剂的摩尔比为1:5；在滴加终点后维持搅拌转速继续搅拌2小时；取样观察产品是否成球。
本实施例中，步骤(1)为传统筛选方法，步骤(2～5)为对传统方法得到的筛选结果所进行的进一步精准筛选的方法。传统方法筛选后仍有20组溶剂组合，需要进行20组验证实验。基于本发明所提供的方法，筛选结果精准缩减至8组，实验量为5组，缩减幅度大，准确率高，实验量大幅减少。
表1实施例1步骤(2)中筛选到的组合
表2实施例1所用筛选溶剂的指标以及各溶剂的指标数值
表3实施例1步骤(4)中排除的组合
| 排除组合 | 良溶剂 | 不良溶剂 | 架桥剂 |
| 1 | 甲酰胺 | 乙醇 | 二碘甲烷 |
| 2 | 甲酰胺 | 异丙醇 | 二碘甲烷 |
表4实施例1验证实验排序表及实验结果
注：表4中，√和×分别代表通过成球验证实验判定“成功”和“失败”。
实施例2
在氯仿、异丙醇、水、甲苯、四氯化碳、二碘甲烷、环己烷、乙醇、甲酰胺、苯、正己烷、甲醇12种溶剂中选择三元溶剂体系，使氯化钾(KCl)聚结成球。具体步骤如下：
(1)在12个待选溶剂中按照有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合。首先在12个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为良溶剂，随后在剩下的11个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为不良溶剂，随后在剩下的10个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为架桥剂，选出的这个三个溶剂作为一组三元溶剂组合。则溶剂组合的总数为
个三元溶剂组合。
(2)在步骤(1)中得到的每一个三元溶剂组合中，颗粒在良溶剂中的溶解度大于0.01g/g，颗粒在不良溶剂中的溶解度小于0.01g/g，良溶剂与不良溶剂互溶，架桥剂与良溶剂-不良溶剂混合溶剂不互溶，满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。保留的组合见表5。
(3)在步骤(2)中得到的每一个三元溶剂组合，计算架桥剂粘附能，见表6，架桥剂粘附能小于0mJ/m2的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，由于所有架桥剂架桥剂粘附能小于0mJ/m2，因此表1中的组合被全部保留。
(4)在步骤(3)中得到的每一个三元溶剂组合，基于润湿能来进一步筛选，表1中涉及到的溶剂所对应的润湿能见表6。架桥剂润湿能不能为三个溶剂中的最小值，满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。表7为在此步骤中被排除的溶剂组合。
(5)在步骤(4)中得到的每一个三元溶剂组合，基于润湿能来进一步筛选。将良溶剂和不良溶剂中润湿能最小的那个溶剂与架桥剂的润湿能做差值后取绝对值。按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列，绝对值相同的组合之间的顺序可随机排列，排列结果见表8。按照此降序排列，选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第11组，结果为不成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为失败组合，即11～21组为失败。继续在1～10组中选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第5组，结果为不成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为失败组合，即5～10组为失败。继续在1～4组中选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第2组，结果为不成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为失败组合，即2～4组为失败。继续对1组进行验证实验，结果为不成球。由于所有溶剂组合均被排除，因此，筛选结束，结果为无，即氯仿、异丙醇、水、甲苯、四氯化碳、二碘甲烷、环己烷、乙醇、甲酰胺、苯、正己烷、甲醇12种溶剂内的所有三元溶剂组合均无法满足聚结成球技术条件。以上验证实验的具体过程为：将过量的溶质粉末加入良溶剂中，形成饱和溶液，并有剩余的固体粉末在其中悬浮，加入架桥剂，架桥剂加入量与最终的固体颗粒的体积比为1:1；搅拌转速500转/分钟，悬浮搅拌20分钟；随后滴加不良溶剂，滴加终点为良溶剂与不良溶剂的摩尔比为1:7；在滴加终点后维持搅拌转速继续搅拌5小时；取样观察产品是否成球。
本实施例中，步骤(1)为传统筛选方法，步骤(2～5)为对传统方法得到的筛选结果所进行的进一步精准筛选的方法。可以看出，基于本发明所提供的方法，仅通过4组成球实验即判断出KCl在备选的21种溶剂中无法成球，而传统方法则需要对21组组合进行逐一排查，费时费力。因此本发明方法大幅减少了无效的实验量。这在大批量筛选成球溶剂体系和多种物系的颗粒时尤其能够体现优势。
表5实施例2步骤(2)中筛选到的组合
表6实施例2所用筛选溶剂的指标以及各溶剂的指标数值
表7实施例2步骤(3)被排除的溶剂组合
| 良溶剂 | 不良溶剂 | 架桥剂 | |
| 排除组合1 | 水 | 甲醇 | 二碘甲烷 |
| 排除组合2 | 水 | 乙醇 | 二碘甲烷 |
| 排除组合3 | 水 | 异丙醇 | 二碘甲烷 |
表8实施例2验证实验排序表及实验结果
| 验证实验顺序 | 良溶剂 | 不良溶剂 | 架桥剂 | 绝对值 | 验证实验 |
| 1 | 水 | 甲醇 | 正己烷 | 60.49 | 不成球 |
| 2 | 水 | 乙醇 | 正己烷 | 60.49 | 不成球 |
| 3 | 水 | 异丙醇 | 正己烷 | 60.49 | × |
| 4 | 水 | 甲醇 | 氯仿 | 54.8 | × |
| 5 | 水 | 乙醇 | 氯仿 | 54.8 | 不成球 |
| 6 | 水 | 异丙醇 | 氯仿 | 54.8 | × |
| 7 | 水 | 甲醇 | 四氯化碳 | 53.82 | × |
| 8 | 水 | 乙醇 | 四氯化碳 | 53.82 | × |
| 9 | 水 | 异丙醇 | 四氯化碳 | 53.82 | × |
| 10 | 水 | 甲醇 | 环己烷 | 52.08 | × |
| 11 | 水 | 乙醇 | 环己烷 | 52.08 | 不成球 |
| 12 | 水 | 异丙醇 | 环己烷 | 52.08 | × |
| 13 | 水 | 甲醇 | 苯 | 52.03 | × |
| 14 | 水 | 乙醇 | 苯 | 52.03 | × |
| 15 | 水 | 异丙醇 | 苯 | 52.03 | × |
| 16 | 水 | 甲醇 | 甲苯 | 51.87 | × |
| 17 | 水 | 乙醇 | 甲苯 | 51.87 | × |
| 18 | 水 | 异丙醇 | 甲苯 | 51.87 | × |
| 19 | 水 | 甲醇 | 二碘甲烷 | 51.59 | × |
| 20 | 水 | 乙醇 | 二碘甲烷 | 51.59 | × |
| 21 | 水 | 异丙醇 | 二碘甲烷 | 51.59 | × |
注：表6中，√和×分别代表通过成球验证实验判定“成功”和“失败”。
实施例3
在氯仿、异丙醇、水、甲苯、四氯化碳、环己烷、乙醇、甲酰胺、苯、正己烷、甲醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜13种溶剂中选择三元溶剂体系，使苯甲酸聚结成球。具体步骤如下：
(1)在13个待选溶剂中按照有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合。首先在13个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为良溶剂，随后在剩下的12个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为不良溶剂，随后在剩下的11个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为架桥剂，选出的这个三个溶剂作为一组三元溶剂组合。则溶剂组合的总数为
个三元溶剂组合。
(2)在步骤(1)中得到的每一个三元溶剂组合中，颗粒在良溶剂中的溶解度大于0.01g/g，颗粒在不良溶剂中的溶解度小于0.01g/g，良溶剂与不良溶剂互溶，架桥剂与良溶剂-不良溶剂混合溶剂不互溶，满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除。保留的组合见表9。
(3)在步骤(2)中得到的每一个三元溶剂组合，计算颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比，见表10，颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比大于10的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，由于所有架桥剂对应的比值均大于10，因此表9中的组合被全部保留。
(4)在步骤(3)中得到的每一个三元溶剂组合，基于吸附热来进一步筛选，表9中涉及到的溶剂所对应的润湿能见表10。架桥剂吸附热不是三个溶剂中的最小值，满足此条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，由于所有组合均满足此条件，因此表9中的组合被全部保留。
(5)在步骤(4)中得到的每一个三元溶剂组合，基于润湿能来进一步筛选。将良溶剂和不良溶剂中吸附热最小的那个溶剂与架桥剂的吸附热做差值后取绝对值。按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列，绝对值相同的组合之间的顺序可随机排列，排列结果见表11。按照此降序排列，选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第15组，结果为成球，则比此组合排序靠前的组合全部被判定为成功组合，即1～15组为成功。继续在16～30组中选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第23组，结果为成球，则比此组合排序靠前的组合全部被判定为成功组合，即16～23组为成功。继续在24～30组中选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第27组，结果为成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为成功组合，即24～27组为成功。继续在28～30组进行验证实验，中选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，即第29组，结果为成球，则28和29组为成功。继续对30组进行成球验证实验，结果为成球。因此，最终确定的筛选成功的溶剂组合为1～30号。以上验证实验的具体过程为：将过量的溶质粉末加入良溶剂中，形成饱和溶液，并有剩余的固体粉末在其中悬浮，加入架桥剂，架桥剂加入量与最终的固体颗粒的体积比为1:1；搅拌转速800转/分钟，悬浮搅拌30分钟；随后滴加不良溶剂，滴加终点为良溶剂与不良溶剂的摩尔比为1:9；在滴加终点后维持搅拌转速继续搅拌10小时；取样观察产品是否成球。
本实施例中，步骤(1)为传统筛选方法，步骤(2～5)为对传统方法得到的筛选结果所进行的进一步精准筛选的方法。可以看出，基于本发明所提供的方法，仅通过5组成球实验即判断出苯甲酸所有的成功组合，而传统方法则需要对30组组合进行逐一排查，费时费力。因此本发明方法在测试潜在的成功组合时，也能大幅减少实验量。
表9实施例3步骤(2)中筛选到的组合
表10实施例3所用筛选溶剂的指标以及各溶剂的指标数值
表11实施例3验证实验排序表及实验结果
注：表11中，√和×分别代表通过成球验证实验判定“成功”和“失败”。
基于以上三个实施例能够清晰的展现本发明的技术方案。对于本发明技术方案的步骤(4)和(5)中的润湿能力表征指标，选用Zeta电位或低场核磁迟豫时间能够达到同样的溶剂筛选效果。
本发明利用有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合，通过溶剂的溶解度、互溶性、粘附能力和润湿能力筛选符合条件的组合。随后基于被留下的组合的润湿能力差别进行降序排列并进行快速成球实验验证，以确定最终能够成球的溶剂组合；所筛选得到的三元溶剂体系能够实现颗粒在该体系中聚结并形成类球形二次颗粒。本发明方法显著提高溶剂筛选的正确率，普适性强，效率大幅提高，工作量少，测量难度低，满足测量要求的设备和方法多，可实现大量物系和溶剂的批量筛选。
本发明公开和提出的一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变参数值或筛选顺序等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (5)
1.一种针对颗粒聚结成球技术的三元溶剂体系筛选方法，所筛选得到的三元溶剂体系能够实现颗粒在该体系中聚结并形成类球形二次颗粒，其特征在于包括如下步骤：
(1)在总数为n个待选溶剂中按照有序排列组合法列出全部的三元溶剂组合；首先在n个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为良溶剂，随后在剩下的n-1个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为不良溶剂，随后在剩下的n-2个待选溶剂中随机选出一个溶剂作为架桥剂，选出的这个三个溶剂作为一组三元溶剂组合；则溶剂组合的总数为
其中A为有序排列组合法算法符号，
代表在n个溶剂中选出3个溶剂进行有序排列所能够形成的不重复的组合的总数；
(2)在步骤(1)中得到的每一个三元溶剂组合中，满足下述条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除：
a.颗粒在良溶剂中的溶解度大于0.01g/g而在不良溶剂中的溶解度小于0.01g/g；
b.良溶剂与不良溶剂互溶；
c.架桥剂与良溶剂-不良溶剂混合溶剂不互溶；
(3)在步骤(2)中得到的每一个三元溶剂组合，架桥剂对颗粒具有粘附能力；满足条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除；
(4)在步骤(3)中得到的每一个三元溶剂组合，架桥剂的润湿能力不能为三个溶剂中的最差；满足条件的三元溶剂组合被保留而进入下一步筛选，不满足此条件的三元溶剂组合被排除；
(5)在步骤(4)中得到的每一个三元溶剂组合，将良溶剂和不良溶剂中润湿能力最小的那个溶剂与架桥剂的润湿能力做差值后取绝对值，按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列，按照此降序排列，每次选取中间序号的组合进行成球验证实验，直到完成全部三元溶剂组合的成功或失败判定；至此，判定为成功的三元溶剂组合为最终筛选到的成功的溶剂组合。
2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于步骤(3)中，粘附能力的表征指标包括：粘附能、颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比；以上两个指标任选一个来进行此步骤的筛选，当选择架桥剂粘附能作为筛选条件时，满足条件为架桥剂粘附能小于0mJ/m2；当选择颗粒在架桥剂中的聚结体平均粒度与单颗粒平均粒度之比作为筛选条件时，满足条件为此比值大于10。
3.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于步骤(4)中，润湿能力的表征指标包括：润湿能、吸附热、Zeta电位、低场核磁迟豫时间；以上四个指标任选一个来进行此步骤的筛选；当选择润湿能作为筛选条件时，满足条件为架桥剂润湿能不能为三个溶剂中的最小值；当选择吸附热作为筛选条件时，满足条件为架桥剂吸附热不是三个溶剂中的最小值；当选择Zeta电位为筛选条件时，满足条件为架桥剂Zeta电位不是三个溶剂中的最大值；当选择低场核磁弛豫时间作为筛选条件时，满足条件为架桥剂的低场核磁迟豫时间不是三个溶剂中的最大值。
4.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于步骤(5)中，润湿能力的表征指标为步骤(4)中选用的那个指标；当润湿能作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中润湿能最小的那个溶剂与架桥剂的润湿能做差值后取绝对值；当吸附热作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中吸附热最小的那个溶剂与架桥剂的吸附热做差值后取绝对值；当Zeta电位作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中Zeta电位最大的那个溶剂与架桥剂的Zeta电位做差值后取绝对值；当低场核磁弛豫时间作为此步骤的筛选条件时，将良溶剂和不良溶剂中低场核磁弛豫时间最大的那个溶剂与架桥剂的低场核磁弛豫时间做差值后取绝对值；按照绝对值大小对步骤(4)中得到的三元溶剂组合进行降序排列时，绝对值相同的组合之间的顺序可随机排列；随后，选取最中间序号的一组三元溶剂组合进行成球验证实验，若验证结果为成球，则比此组合排序靠前的组合全部被判定为成功组合，并在此组合排序靠后的组合中继续选取最中间序号的一组进行成球验证实验；若验证结果为不成球，则比此组合排序靠后的组合全部被判定为失败组合，并在此组合排序靠前的组合中继续选取最中间序号的一组进行成球验证实验；按照以上方法直到完成全部三元溶剂组合的成功或失败判定。
5.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于步骤(5)中，设计成球验证实验，用于判定成功或失败的三元溶剂组合；验证实验的过程为：将过量的溶质粉末加入良溶剂中，形成饱和溶液，并有剩余的固体粉末在其中悬浮，加入架桥剂，架桥剂加入量与最终的固体颗粒的体积比为1:1；搅拌转速200～800转/分钟，悬浮搅拌10～30分钟；随后滴加不良溶剂，滴加终点为良溶剂与不良溶剂的摩尔比为1:5～1:9；在滴加终点后维持搅拌转速继续搅拌2～10小时；取样观察产品是否成球。
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