CN1957936A - 水飞蓟宾微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是将难溶性药物水飞蓟宾在液相中制备成微丸的新方法。将水飞蓟宾和高分子材料溶解在溶剂中形成药物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均匀混悬于药物—高分子材料溶液中，加入不良溶剂，以药物—高分子材料溶液为内相，以不良溶剂为外相形成亚稳定态的乳剂，随着乳滴中良溶剂的不断扩散，在乳滴内药物与高分子材料同时析出并沉淀在分散剂内外表面，在液体架桥剂的架桥作用与搅拌下一步完成球形颗粒。本发明采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成固体分散体微丸，药物在制剂中以无定形分散，制备的速释微丸释药迅速，缓释微丸释药恒定(见附图)，制备的微丸可直接装入胶囊，大大简化生产工序，方法简单可靠，重现性好，收率高。
Description
一、技术领域
本发明涉及药物制备技术，确切地说它是一种采用液相中乳化溶剂扩散法将难溶性药物水飞蓟宾制成微丸的新方法新工艺。
二、背景技术
水飞蓟宾几乎不溶于水，属难溶性药物，因此制备它们的片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂应解决其制剂溶出低的问题。通常提高难溶性药物的溶出采用的方法有固体分散技术、药物微粉化、环糊精包合技术、药物与表面活性剂或亲水性辅料共同研磨等(沈岚，等.口服固体速释制剂的研究进展.中国中药杂志，2005；30(2)：90)。其中提高难溶性药物生物利用度的有效方法是：制备固体分散体。目前常用的方法是：熔融法和溶剂法，这些方法常需要加热，制备的分散物需要进一步粉碎，制粒，然后再制成所需的其他剂型，如片剂、胶囊等。
本发明采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成水飞蓟宾微丸，可直接装入胶囊，大大简化生产工序。迄今在国内外还没有见到液相中制备水飞蓟宾固体分散体的报道，更没有液相中制备水飞蓟宾固体分散体微丸的报道。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种液相中制备水飞蓟宾固体分散体的速释微丸及缓释微丸的新方法，采用本方法制备水飞蓟宾固体分散体微丸，药物在制剂中以无定形分散，微丸中均匀散布孔道，释药速度恒定。
本发明的目的是通过如下方案实现的：
微丸的制备：将水飞蓟宾与高分子材料加入于良溶剂和液体架桥剂的混合液中溶解，待药物和高分子材料完全溶解后再加入微粉硅胶等不溶性材料均匀混悬。
其中良溶剂为水溶性有机溶剂，选择乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇等的单溶剂或混合溶剂，优选乙醇、丙酮；不良溶剂为蒸馏水以及其水性介质；液体架桥剂为水不溶性有机溶剂，选择二氯甲烷、氯仿、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，优选氯仿、二氯甲烷；表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸钠(SLS)、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它们的混合物等；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种。
其中高分子材料选用丙烯酸树脂类或/和纤维素衍生物类；其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选丙烯酸树脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂、醋酸纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
本研究采用上述胃溶或肠溶性高分子材料作为固体分散体的理由是：这些高分子材料与药物具有类似的疏水性，可以找到共同的液体架桥剂、良溶剂和不良溶剂系统，即药物与上述高分子材料溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合液中形成溶液，说明药物与高分子材料以分子状态混合，高分子材料的比例越大固化时不利于药物结晶的成长，而有利于药物晶核的高度分散；上述高分子材料可溶解于胃液，当微丸中分散载体溶解在胃液时，分散在其中的药物暴露，提供极大的表面积而提高溶出速率。
在药物-高分子材料溶液中加入多孔型微粉硅胶的目的是：使乳滴中析出的药物与高分子材料沉积在微粉硅胶的内外空隙表面，有助于药物的进一步分散而且有效地防止半固状乳滴的粘连和粘壁等。当分散载体(高分子材料与硅胶的总量)与药物的比例大于4时，药物结晶峰消失，说明固体分散体形成。根据药物的性质以及所需释放速度选择适当比例。
液相中制备微丸时溶剂系统的选择是关键，本研究需要三个溶剂系统，即良溶剂——能溶解药物和高分子材料载体，并能与不良溶剂互溶；不良溶剂——能析出药物和高分子材料；液体架桥剂——对药物和高分子材料具有亲和性，使其聚结成粒。本研究根据药物高分子材料的性质以及毒性选择了适宜的溶剂系统。药物与本研究选择的胃溶、肠溶、阻滞剂等高分子材料能共同溶解与优选的良溶剂与液体架桥剂的混合溶剂中。“药物溶液”在不良溶剂(水)中形成乳滴时，良溶剂可扩散到不良溶剂中，残留的液体架桥剂(处于游离状态)聚结析出的药物与高分子材料、微粉硅胶等固体成分，在搅拌的作用下形成球性颗粒。
制备装置：带有推进式搅拌的反应器，反应器可以是圆状，也可以是柱状，只要搅拌均匀，搅拌速度稳定、可以调节即可。使用柱状反应器时，在器壁上装有数个挡板以增强纵向运动，即边径向运动边纵向旋转，提高颗粒的球形度。搅拌速度在600～800rpm时，多数微丸的粒度范围的20～60目。
微丸的制备温度：温度太高时，高分子材料发粘不易固化，易成大团，温度太低时，高分子材料固化过快，颗粒形状各异，不成球形。在本发明的处方范围内制备微丸时应适当选择0～40℃中的温度，优选20～25℃，即可形成球形颗粒。
本发明的优点是：本发明采用乳化溶剂扩散法在液相中一步制成水飞蓟宾固体分散微丸可直接装入胶囊，大大简化生产工序，方法简单可靠，重现性好，收率高。
下面结合附图和实例对本发明做详细描述。
四、附图说明
图1水飞蓟宾速释微丸的X射线衍射图。
图2水飞蓟宾速释微丸的结构特征。
图3实施例1制备的水飞蓟宾速释微丸的溶出速率曲线。
图4实施例2，3，4制备的水飞蓟宾缓释微丸体外释放曲线。
五、具体实施方式
实施例1水飞蓟宾速释微丸的制备
将水飞蓟宾(1.0g)，Eu E100(2.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷1～10ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶(1～3.0g)均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，固化成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥4～6h。过筛称重。20～60目微丸收率达91.5％。药物在制剂中以无定形分散(见图1)，水飞蓟宾速释微丸的结构特征见图2，图中释药孔道在微丸中均匀散布。将微丸按水飞蓟宾35mg标示量装入胶囊中。
按照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第二法)，以pH1.2的人工胃液(或pH6.8的磷酸盐缓冲液)900ml为溶出介质，转速(100±1)rmin，水浴温度(37±0.5)℃。依法操作，于45min取样6ml，0.45μm滤膜过滤，同时补充同温度6ml的溶出介质，滤液直接或稀释后，在288nm处测定，45分钟内的溶出量均达70％以上。
实施例2水飞蓟宾缓释微丸的制备
将水飞蓟宾(1.0g)，Eu RS(2.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶(分别1.0g～3.0g)均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RS、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率达为92.4％，制得微丸的扫描电镜结果见图4。将微丸按水飞蓟宾35mg装入硬胶囊中。
按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以PH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。水飞蓟宾的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；12小时内释放药量大于标示量的75％。
实施例3水飞蓟宾缓释微丸的制备
将水飞蓟宾(1.0g)，Eu RL(2.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶(分别1.0～6.0g)均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加含0.5％十二烷基硫酸钠作表面活性剂的100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RL、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率为70.6～89.2％。将微丸按水飞蓟宾35mg装入胶囊。
按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以PH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。水飞蓟宾的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；12小时内释放药量大于标示量的75％。
实施例4水飞蓟宾缓释微丸的制备
将水飞蓟宾1.0g，乙基纤维素或羟丙甲纤维素酞酸酯或醋酸纤维素2.0g置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶(分别1.0～8.0g)均匀混悬，制成“药物溶液”，将120～200ml蒸馏水置于柱形反应器中(内装有挡板)，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”。
将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加含0.5％Tween 80作表面活性剂的100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RL、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率为67.5～90.8％，将微丸按水飞蓟宾17.5mg装入胶囊。
按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以PH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。水飞蓟宾的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；12小时内释放药量大于标示量的75％。
实施例5水飞蓟宾缓释微丸的制备
将水飞蓟宾(1.0g)，Eu RS(4.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶(分别4.0g～12.0g)均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RS、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率达为90.3％。将微丸按水飞蓟宾17.5mg装入硬胶囊中。
按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以PH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。水飞蓟宾的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；12小时内释放药量大于标示量的75％。
实施例6水飞蓟宾缓释微丸的制备
将水飞蓟宾(0.5g)，Eu RS(4.0g)置于50ml烧杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器搅拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅胶(分别4.0g～15.0g)均匀混悬，制成“药物溶液”。将100～200ml蒸馏水置于柱形反应器，温度控制在20～25℃，在推进式搅拌浆的搅拌下(300～800rpm)缓缓加入“药物溶液”形成O/W半乳滴。搅拌20分钟，补加100～200ml蒸馏水，并继续搅拌40～60分钟，在搅拌作用下乙醇或甲醇不断扩散到水中，乳滴内的药物与高分子材料析出沉积在微粉硅胶的内外表面上，并在乳滴内残留的液体架桥剂氯仿或二氯甲烷的架桥作用下，使药物、Eu RS、微粉硅粉聚结在一起形成球形颗粒，过滤，水洗至颗粒不相互粘连，50℃干燥6h。过筛称重。粒度在20～60目间的微丸收率达为84.5％。将微丸按水飞蓟宾70mg装入硬胶囊中。
按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以PH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。水飞蓟宾的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；12小时内释放药量大于标示量的75％。
Claims (8)
1.一种在液相中制备水飞蓟宾微丸的方法，其特征是：将水飞蓟宾和高分子材料溶解在溶剂中形成药物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均匀混悬于药物—高分子材料溶液中，加入不良溶剂，一步完成水飞蓟宾球形颗粒的成形。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的溶剂为良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂。为了改善微丸的成丸效果可加入适量的增塑剂。在所述的不良溶剂中，还含有一定量的表面活性剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所采用的反应装置为带有推进式搅拌的反应器。所采用的制备微丸的温度为0～40℃，优选20～25℃。搅拌速度为300～800rpm，制得的微丸粒度较均匀，20～60目收率达60以上。
4.根据权利要求1所述的方法，高分子材料选用丙烯酸树脂类或/和纤维素衍生物类；其中丙烯酸树脂类选自Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一种或几种，优选Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂、醋酸纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：需要三种溶剂系统，即良溶剂、不良溶剂、液体架桥剂，其中，良溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇等的单溶剂或混合溶剂，优选乙醇、丙酮；不良溶剂为蒸馏水及其水性介质；液体架桥剂为二氯甲烷、氯仿、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，优选二氯甲烷、氯仿；表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、Cremophor RH-40、Cremophor EL、polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸钠、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它们的混合物等，优选十二烷基硫酸钠、Tween 80、泊洛沙姆；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：制备微丸时各种溶剂的比例是：良溶剂∶液体架桥剂∶不良溶剂＝(2.5～15)∶(1～15)∶(100～300)。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：表面活性剂在不良溶剂中的含量范围是0.05％～0.15％，增塑剂在溶剂中的含量范围是3％～20％左右。
8.根据权利要求1所述的微丸，制成胶囊或片剂，单位剂量含水飞蓟宾为17.5，35，70mg。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20070509 |