CN103083240A - 紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备 - Google Patents

紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN103083240A
CN103083240A CN2011103327219A CN201110332721A CN103083240A CN 103083240 A CN103083240 A CN 103083240A CN 2011103327219 A CN2011103327219 A CN 2011103327219A CN 201110332721 A CN201110332721 A CN 201110332721A CN 103083240 A CN103083240 A CN 103083240A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
solid dispersion
paclitaxel
solvent
silica gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011103327219A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103083240B (zh
Inventor
崔福德
朴洪泽
朴洪宇
杨亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201110332721.9A priority Critical patent/CN103083240B/zh
Priority to PCT/CN2012/083677 priority patent/WO2013060304A1/zh
Publication of CN103083240A publication Critical patent/CN103083240A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103083240B publication Critical patent/CN103083240B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备，通过制备固体分散体和固体分散体微球来提高紫杉醇及其同系物快速释放及过饱和度的维持，从而提高生物利用度，其载体为羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲基纤维素酞酸酯，单独或/和微粉硅胶混合的载体。将药物与高分子溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂中，在搅拌作用下，将上述含药溶液缓缓加入不良溶剂中。在搅拌的剪切力作用下，含药溶液在不良溶剂中乳化、分散形成暂时的半透明乳滴，随着良溶剂、架桥剂不断地从乳滴向不良溶剂中扩散，乳滴内药物和高分子过饱和而逐渐固化形成固体分散微球。制备的固体分散微球的粒径在100～600μm之间，收率80%以上，含药量在5%～35%之间。

Description

紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是选择一类固体分散体的分散载体，并提供相应的制备方法，用以提高难溶，且难吸收药物紫杉醇及其同系物的生物利用度及其药效的方法。
背景技术
紫杉醇是一种广谱抗癌药物，疗效确切，但该药极难溶，因此用表面活性剂（聚氧乙烯蓖麻油）和乙醇的混合液（1：1）中溶解而制备的注射剂上市。注射剂的起效快是优点，但开始血药浓度高，容易产生毒副作用，特别是紫杉醇注射剂大量使用表面活性剂，产生多种不良反应，以致影响用药的安全性。因此药剂工作者在改造注射剂处方的同时尝试着口服制剂的研究。抗癌药物的口服给药制剂使用方便，血药浓度没有注射剂高，毒性相对低，具有巨大的社会需求。因为紫杉醇的口服生物利用度极小，血药浓度无法检测，而且血药浓度很低，达不到治疗浓度，所以目前在国际上还没有紫杉醇的口服制剂上市销售。关键的难点在于，紫杉醇不仅溶解度低，而且受到P糖蛋白的排斥，在肠道内难以被吸收。目前的研究报告中常见的方法是：①加入大量的表面活性剂，以提高紫杉醇的表观溶解度；②另一方面还要加入p-糖蛋白抑制剂（如环孢素A），以提高药物的口服吸收。然而，有些表面活性剂虽然能提高药物的表观溶解度，但并不能合理提高药物的生物利用度，甚至有些表面活性剂与药物的结合力过强，还会降低药物的吸收，不仅如此，长期使用表面活性剂会对肠道产生刺激等毒副作用，降低用药的依从性。而p糖蛋白抑制剂，如环孢素A，维拉帕米等，本身具有药理活性，而这种药理活性并不是治疗疾病所需的，反而会产生副作用。
从临床用药的角度，希望血药浓度能够长时间维持在用药的治疗窗内，即有效，又可以降低药物的毒副作用。这需要筛选适宜的辅料和优化制备技术，以控制药物在体的释放和吸收过程，有利于提高药物生物利用度。
多西紫杉醇（亦称多西他赛docetaxel）是紫杉醇的化学同系物，只有很小部分的官能团不同，理化性质相近，还有一些紫杉醇的同系物与紫杉醇的结构相似，且均存在如上的缺点，使其临床应用受到了很大的限制，因此，选择一种新的方法来提高紫杉醇及其同系物的溶解度和溶出速度，从而提高其生物利用度是药学工作者正在努力研究的方向。
发明内容
为了解决紫杉醇难溶、难吸收的困扰，本发明采用固体分散技术，筛选固体分散体载体，优化处方及其制备技术，得到了意想不到的效果。本方法不仅适用于紫杉醇，而且适用于紫杉醇的同系物多西紫杉醇，同样适合紫杉醇的其它系列物。
本发明的目的在于选择一类适宜的高分子材料作为药物固体分散体的主要载体，并采用适宜方法，使药物与辅料得以均匀、高度分散，从而改善药物在体内的释放、吸收行为。
本发明由药物和载体组成，所述的载体为高分子材料，按重量比其加入量占固体分散体总重量的99%到30%，最佳加入量为95%到60%。紫杉醇及其同系物占其总重量的1%-70%，最佳比例为5%到40%。
所述的高分子材料有：羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲纤维素酞酸酯（HP）。
固体分散体中加入分散剂（惰性载体），以利于分散药物和调节药物的释放。选择的惰性载体为普通多孔性微粉硅胶（例如，药用白碳黑），或者是具有更多孔隙的微粉硅胶（如，Aerosil®200,380）。其使用比例，按重量比为微粉硅胶占总处方重量的0%到69%。最佳加入量为0%到62%。
高分子载体与分散剂的比例为100：0～30：70。最佳比例为5：1～1：2。
固体分散体可以进一步制成固体分散微球。
本发明的目的的实现方案，有两种方法。
第一种方法：简单溶剂挥发法。将药物与高分子材料按比例（能够完全溶解药物为限）溶于有机溶剂（丙酮∶二氯甲烷 = 1∶2 ~ 2∶1）中，将所得混合溶液平铺于玻璃板上，挥干有机溶剂。挥尽有机溶剂之后，所得即为药物与高分子的固体分散体。
第二种方法：液相中采用乳化溶剂扩散法制备，制备过程中加入液体架桥剂、良溶剂、
不良溶剂，液体架桥剂为二氯甲烷，良溶剂为丙酮，不良溶剂为含表面活性剂的水溶液。液
体架桥剂、良溶剂、不良溶剂的比例为1：1：30～1：10：200，最佳比例为1：2：40～1：5：100。表面活性剂为十二烷基磺酸钠（SDS）或十二烷基硫酸钠（SLS），其含量在0.01%～1.5%之间，最佳含量在0.05%～1.0%之间。制备温度为16～36℃。
将药物与药用高分子材料（如羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯HPMCAS）溶解于按上述比例混合的有机溶剂（丙酮、二氯甲烷）中，所用有机溶剂的量以能够完全溶解药物与高分子为限，待高分子与药物完全溶解后，加入药用微粉硅胶（如果处方中有此辅料），混匀，得到药物-高分子-（微粉硅胶混悬）液（以下简称药物混悬液）。在制备装置中事先装入一定体积（依上述比例）的水性溶剂(药物的不良溶剂)，在可控的搅拌下，缓缓加入药物混悬液。在搅拌的剪切分散作用力与二氯甲烷聚结力的综合作用下，药物、高分子、微粉硅胶分散成半透明乳滴。随着良溶剂、二氯甲烷从乳滴中扩散到不良溶剂的过程中，乳滴逐渐固化，在制备的过程中继续缓缓加入不良溶剂。整个过程依制备量不同而有所不同，即制备量增加，则制备时间相应延长。本发明的制备为带有推进式搅拌的反应器，反应器呈圆柱形。为提高搅拌的均匀度，在反应器的侧壁装有数个（3-4）档板。搅拌速度为250 ~ 1000转 / 分。制备过程需要控制温度，以水浴形式最佳。最高制备温度不得超过40℃。常规制备时，温度一般控制在16 ~ 36 ℃之间。
本发明的优点。
①提高药物的生物利用度。紫杉醇原料药直接口服，或者用注射制剂直接口服给药，口服生物利用度都很低，血药浓度很难达到高效液相色谱法所定的最低检测限（20ng/mL）。而应用本专利的方法，一次口服给药（大鼠）后，药物的血药浓度可以长时间(6～12h以上)高于药物的治疗窗下限浓度（85.4ng/mL）从而大幅度提高紫杉醇的口服生物利用度。
由于特定高分子（HPMCAS、HP）的官能团与紫杉醇系列药物的相应官能团有很好的相容性，药物与高分子材料能够以高度分散状态物理混合，使得药物在体内的溶出行为更接近于高分子在体内的溶出行为。加入微粉硅胶，在制备时起到防粘剂作用，提高制备回收率，同时作为固体分散体的分散载体，起到控制药物释放速度的作用。药物在体内释放后，高分子起到抑制药物结晶析出的作用，从而药物在体内处于过饱合状态。经动物体内实验证明，这种过饱和态的药物，相比于被表面活性剂增溶的药物，更易于肠道内的吸收。
②毒性低。由于高分子在体内的释放有一定的饱和性，当体内高分子浓度达到一定程度后，会抑制未溶解的高分子继续溶解，从而也就抑制了药物的进一步释放，不会出现过快释放药物的现象，在小鼠急性毒性实验中，未测得中毒剂量。
③药效好。通过药效学实验验证，本发明所得制剂具有显著的抑瘤效果。
应用第二种方案制备，直接制备固体分散体微球，简化制剂的生产工艺，重现性好，收率高。
附图说明
图 1实施例1 口服给药大鼠血浆药时曲线(n=5)
（载紫杉醇HPMCAS-LG微球的三个处方：F1、F2、F3）；
图 2实施例2 口服给药大鼠血浆药时曲线（n=5）
（载紫杉醇P55微球的三个处方：F4、F5、F6）；
图 3实施例3 口服给药大鼠血浆药时曲线(n=5)
（以HPMCAS-LG和HP55为载体的紫杉醇固体分散体：F7、F8）；
图 4实施例4 口服给药大鼠血浆药时曲线(n=5)
（载紫杉醇HPMCAS-LG/微粉硅胶微球的四个处方：F9、F10、F11、F12）；
图 5 自制紫杉醇口服制剂（F11）抑瘤率实验结果；
图 6 自制多西紫杉醇口服制剂（F13）抑瘤率实验结果。
具体实施方式
实施例1：紫杉醇- HPMCAS-LG固体分散体微球的制备（不含微粉硅胶）
分别称取紫杉醇（0.1，0.3，0.8g）和羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-LG）(1.9g，1.7g，1.2g)（日本信越化学有限公司）（药物与高分子总量2g）于50mL 带磨口三角瓶中，加入3 ~ 8mL 丙酮和3 ~ 6 mL二氯甲烷，在磁力搅拌至完全溶解。磁力搅拌下形成药物-高分子溶液。以含0.05% ~ 0.15% 表面活性剂十二烷基磺酸钠的蒸馏水为不良溶剂，取250mL 置于柱形制备容器中。在推进式搅拌桨的搅拌下（500 ~ 700 rpm），将上述混悬液缓缓加入不良溶剂中。混悬液一经倒入不良溶剂中，即形成半透明乳滴，随着二氯甲烷与丙酮向不良溶剂中不断扩散，乳滴逐渐固化成微球。搅拌 20 ~ 40 min后，过滤，用蒸馏水洗至微球之间不粘连。将制备后的微球置于50℃烘箱中，干燥8小时。所得微球为中空。总体回收率60% ~ 85%。所得制备物分别命名为F1,F2,F3，处方中药物含量约为5%，15%，40%。以sprague-dawley 公鼠（180-220克），进行药动学研究。所得制备物，研碎后，口服给药(20mg/kg)，按预定时间眼后静脉丛取血，进行相应血药浓度分析。另以仿制TAXOL®静脉注射给药（2.5mg/kg）。按非房室模型，计算药动学参数。绝对生物利用度F（%），按归一化的AUC比值进行计算，即（AUCP.O×DOSAGEI.V./ AUC I.V.×DOSAGEP.O）。以下其它实施例均按此法进行药动学研究。
从表格1，三个处方都明显提高了口服生物利用度。其中处方F2的生物利用度最高，这说明药物与高分子之间存在一个最佳比例范围，过高、过低的高分子用量，都不会产生最佳的口服生物利用度。随着高分子用量的减少，药物溶出速度下降，表现为Tmax时间延后。
表
Figure 882639DEST_PATH_IMAGE001
含药HPMCAS-LG微球三个处方的药动学参数(n=5)
F1 F2 F3
AUC 2066.4±587.9 2771.2±631.5 1448.3±262.7
Cmax 907.1±388.4 792.7±316.5 360.71±239.6
Tmax 1.6±0.4 1.7±0.7 3.3±2.4
F(%) 12.3% 16.6% 8.7%
实施例2：紫杉醇-羟丙甲纤维素酞酸酯（HP55）固体分散体微球（不含微粉硅胶）
分别称取紫杉醇（0.1，0.3，0.7g）和HP55(1.9g，1.7g，1.3g)（日本信越化学有限公司）（药物与高分子总量为2g）于50mL 带磨口三角瓶中，加入3 ~ 5mL 丙酮和6 ~ 8 mL二氯甲烷，在磁力搅拌至完全溶解，磁力搅拌下形成药物-高分子溶液。其它制备方法同实施例1。总体回收率60 ~ 85%。所得制备物命名为F4, F5, F6, 处方中药物含量约为5%，15%，35%。
由表2可知，应用羟丙甲纤维素酞酸酯（HP55）为固体分散体载体，也可取得较好的口服生物利用度。随着药物含量在固体分散体中比例增加，Tmax下降，但F5与F6无显著差异。由图2知，血药浓度可长时间保持在治疗窗口（>85.4ng/mL）之内。实施例2说明，作为高分子的同系物，羟丙甲纤维素酞酸酯（HP）与羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)有着相同的高分子骨架结构，且都具有供应π 电子的官能团，亲水官能团与疏水官能团的比例相近，所以对提高紫杉醇固体分散体的口服生物利用度有相似的作用。
表
Figure 81540DEST_PATH_IMAGE001
含药HP55微球三处方的药动学参数(n=5)
F4 F5 F6
AUC 3922.8±667.3 3672.7±587.7 1679.1±347.7
Cmax 638.0±456.1 425.9±139.3 398.7±133.9
Tmax 2.7±2.1 1.7±0.8 1.6±0.4
F(%) 23.5% 22.0% 10.1%
实施例3：紫杉醇- HPMCAS-LG（或HP55)固体分散体的制备（不含微粉硅胶，溶剂挥发法）
称取紫杉醇100mg2份，分别与高分子材料HPMCAS-LG（300mg）和HP55（300mg）混合（各处方的药物与高分子总量400mg），分别加入于2mL丙酮和2mL二氯甲烷的混合溶剂中溶解后，均匀平铺于玻璃板上。在45°C 烘箱中放置12小时,令有机溶剂挥干。用刀片取下固体分散体混合物，所得制备物分别为F7，F8，处方中药物含量为25%。从表3可见，应用简单溶剂挥发法，也可以取得较佳的口服生物利用度。这说明，药物与适宜的高分子组合是提高药物口服生物利用度的关键因素之一。
表
Figure 937369DEST_PATH_IMAGE001
不同载体固体分散体的药动学参数(n=5)
Figure 930733DEST_PATH_IMAGE002
实施例4：紫杉醇- HPMCAS-LG固体分散体微球的制备（混合载体，含微粉硅胶）
称取紫杉醇（0.2 g）,羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-LG）(0.8 g)（日本信越化学有限公司）于50mL 带磨口三角瓶中，加入3 ~ 5mL 丙酮和6 ~ 8 mL二氯甲烷，在磁力搅拌至完全溶解。再加入微粉硅胶（广州人民化工厂）（0.08g, 0.2g，0.6g，1.6 g），磁力搅拌下形成药物-高分子-微粉硅胶混悬液。其它操作同实施例1。所得微球中空，部分有破碎。总体回收率85% ~ 95%。所得制备物分别命名为F9，F10，F11，和F12，处方中药物含量分别为18.5%, 16.7%，12.5%，7.7%，相应微粉硅胶含量分别为7.4%, 16.7%，37.5%，61.5%。
由表格4可见，引入微粉硅胶与高分子给成混合载体后，制剂的口服生物利用度得以再进一步的提高。这是由于微粉硅胶可以有效提高高分子在制剂中的分散度，进而提高制剂在体内的溶出速度，使得药物可以充分在肠道内吸收。实例4也进一步表明，提高药物在体内的溶出速度也是提高口服生物利用度的关键因素之一。
表格
Figure 622745DEST_PATH_IMAGE001
含药HPMCAS-LG/微粉硅胶微球四处方的药动学参数(n=5)
F9 F10 F11 F12
AUC 3181.4±839.5 4431.1±807.9 6182.1±1772.0 2882.2±1007.4
Cmax 943.2±563.1 1432.3±969.6 727.9±96.5 1586.0±1026.8
Tmax 1.6±0.6 1.9±2.2 2.6±1.9 1.4±0.8
F(%) 19.1% 26.5% 37.0% 17.2%
实施例5：多西紫杉醇- HPMCAS-LG固体分散体微球的制备（混合载体，含微粉硅胶），以及多西紫杉醇- HPMCAS-LG固体分散体微球和紫杉醇- HPMCAS-LG固体分散体微球药效学实验。
称取多西紫杉醇（0.2g），羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-LG)）(0.8g)（日本信越化学有限公司）于50mL 带磨口三角瓶中，加入3 ~ 5mL 丙酮和6 ~ 8 mL二氯甲烷，在磁力搅拌至完全溶解。再加入微粉硅胶（广州人民化工厂）（0.6g）,磁力搅拌下形成药物-高分子-微粉硅胶混悬液。其它同实施例1。总体回收率85%~ 95%。处方中药物含量为12.5%，微粉硅胶为37.5%。所得制备物命名为F13。将F13与实例4中处方F11（处方F11与处方F13相当，即药物不同，处方比例相同）进行比较：（1）急性毒性实验；（2）分别以不同剂量进行小鼠抗肿瘤（U14肿瘤细胞）试验。
（1）急性毒性实验结果表明，两处方都未能测出制剂的半数致死量。当药已达小鼠口服量的极限时，也未见老鼠死亡现象。
（2）小鼠于接瘤72h后，按体重及瘤株大小均衡随机分为8组，每组12只，即模型对照组、自制紫杉醇制剂40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg组；自制多西紫杉醇60mg/kg、40mg/kg、20mg/kg组；自制紫杉醇注射剂（仿制TAXOL®）10mg/kg组。自制紫杉醇口服制剂各剂量组隔天灌胃给药一次；紫杉醇注射剂（仿制TAXOL®）10mg/kg组每三天尾静脉注射给药一次；模型对照组灌胃给予等体积的溶剂。动物于第一次给药后12天处死，剥离瘤组织，称重，计算肿瘤生长抑制率（TIR），计算公式如下：
Figure 359757DEST_PATH_IMAGE003
模型对照组平均瘤重1g以上，且至少20%瘤重在400 mg以上方可进行结果分析。统计软件使用SPSS(VER 17)进行单因素方差分析结合SNK检验（post hoc SNK test， α =0.05）。
表格
Figure 70093DEST_PATH_IMAGE001
自制紫杉醇制剂对U14荷瘤小鼠体重和肿瘤增长影响（n=4~12）
Figure 499937DEST_PATH_IMAGE004
*相对于模型组存在显著性差异
本次实验结果表明，自制紫杉醇40mg/kg、20mg/kg组；多西紫杉醇60mg/kg、40mg/kg组表现出良好的抑瘤效果，相对于模型组具有显著性差异。
需要强调的是，虽然紫杉醇与多西紫杉醇为化学同系物，但两种药物在体内的过程有着显著的区别。多西紫杉醇与紫杉醇相比，更易于被肝中的酶代谢失活，但相对不易被P-gp外排。这说明，一旦多西紫杉醇突破肝首过效应，被吸收进入组织，就不易被外排出来。从本实施可以看出，紫杉醇口服制剂的抑瘤率在相同剂量下好于或等于多西紫杉醇的口服制剂，而加大多西紫杉醇的用药量，也可以达到较好的抑瘤效果。这也再次印证了本专利方法对于提高紫杉醇及其同系物药效的有效性。

Claims (10)

1.紫杉醇及其同系物的固体分散体，包括药物和载体，其特征在于，所述的载体为高分子材料，按重量比其加入量占固体分散体总重量的30%到99%，紫杉醇及其同系物占其总重量的1%-70%，分散剂占固体分散体总重量的0-69%。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的高分子材料选自羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素酞酸酯或其混合物。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的分散剂为多孔性微粉硅胶，所述的多孔性微粉硅胶为药用白碳黑或药用级别的多孔性微粉硅胶。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，载体与分散剂的比例为100：0～30：70，最佳比例为5：1～1：2。
5.一种如权利要求1所述紫杉醇及其同系物的固体分散体的制备方法，其特征在于，是在液相中采用乳化溶剂扩散法制备。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，制备过程中加入液体架桥剂、良溶剂、不良溶剂，液体架桥剂为二氯甲烷，良溶剂为丙酮，不良溶剂为含表面活性剂的水溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，液体架桥剂、良溶剂、不良溶剂的比例为1：1：30～1：10：200，优选1：2：40～1：5：100。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，其含量在0.01%～1.5%之间。
9.如权利要求1所述紫杉醇及其同系物固体分散体的制备方法，其特征在于，应用溶剂挥发法制备固体分散体，所用有机溶剂为丙酮和二氯甲烷，丙酮与二氯甲烷的比例为1：5～5：1，最佳比例为1：2～2：1。
10.根据权利要求5-9中任何一项所述的制备方法，其特征在于，制备温度为16～36℃。
CN201110332721.9A 2011-10-28 2011-10-28 紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备 Expired - Fee Related CN103083240B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110332721.9A CN103083240B (zh) 2011-10-28 2011-10-28 紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备
PCT/CN2012/083677 WO2013060304A1 (zh) 2011-10-28 2012-10-29 紫杉醇或其同系物的固体分散体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110332721.9A CN103083240B (zh) 2011-10-28 2011-10-28 紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103083240A true CN103083240A (zh) 2013-05-08
CN103083240B CN103083240B (zh) 2015-12-09

Family

ID=48167136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110332721.9A Expired - Fee Related CN103083240B (zh) 2011-10-28 2011-10-28 紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103083240B (zh)
WO (1) WO2013060304A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104434807A (zh) * 2014-11-10 2015-03-25 上海交通大学 紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒及其制备方法
WO2017133662A1 (zh) * 2016-02-04 2017-08-10 上海宣泰医药科技有限公司 一种紫杉醇药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途
WO2019071092A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 Athenex HK Innovative Limited ORAL TAXANE COMPOSITIONS OF HIGH POWER AND METHODS

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10835495B2 (en) 2012-11-14 2020-11-17 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same
EP2837391B1 (en) * 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1502332A (zh) * 2002-11-25 2004-06-09 刘云清 抗癌药紫杉醇自乳化固体纳米粒——注射用紫杉醇的制备方法
CN1957936A (zh) * 2005-11-05 2007-05-09 安徽中医学院 水飞蓟宾微丸及其制备方法
CN101658516A (zh) * 2008-08-26 2010-03-03 齐鲁制药有限公司 紫杉醇类药物组合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1502332A (zh) * 2002-11-25 2004-06-09 刘云清 抗癌药紫杉醇自乳化固体纳米粒——注射用紫杉醇的制备方法
CN1957936A (zh) * 2005-11-05 2007-05-09 安徽中医学院 水飞蓟宾微丸及其制备方法
CN101658516A (zh) * 2008-08-26 2010-03-03 齐鲁制药有限公司 紫杉醇类药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
胡容峰等: "固体分散技术及其在缓控释制剂中的应用", 《安徽医药》, vol. 12, no. 11, 30 November 2006 (2006-11-30), pages 1001 - 1004 *
胡道德等: "固体分散技术在缓控释制剂中的应用", 《中国医药工业杂志》, vol. 33, no. 5, 31 May 2002 (2002-05-31), pages 252 - 255 *
陈洁等: "多烯紫杉醇固体分散体的制备和体内外研究", 《中国药学杂志》, vol. 42, no. 22, 30 November 2007 (2007-11-30), pages 1717 - 1722 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104434807B (zh) * 2014-11-10 2017-12-01 上海交通大学 紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒及其制备方法
CN104434807A (zh) * 2014-11-10 2015-03-25 上海交通大学 紫杉醇及其同系物固体分散体纳米粒及其制备方法
US10940135B2 (en) 2016-02-04 2021-03-09 Sinotherapeutics Inc. Paclitaxel pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation thereof, preparation process and use thereof
WO2017133662A1 (zh) * 2016-02-04 2017-08-10 上海宣泰医药科技有限公司 一种紫杉醇药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途
CN108601759A (zh) * 2016-02-04 2018-09-28 上海宣泰医药科技有限公司 一种紫杉醇药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途
JP2019507740A (ja) * 2016-02-04 2019-03-22 シノセラピューティクス インコーポレイテッドＳｉｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． パクリタキセル医薬組成物、その医薬調製物、その調製方法及びその使用
CN113018290A (zh) * 2016-02-04 2021-06-25 上海宣泰医药科技股份有限公司 一种紫杉醇药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途
EP3412286A4 (en) * 2016-02-04 2019-09-11 Sinotherapeutics Inc. TAXOL MEDICINAL PRODUCT AND PHARMACEUTICAL PREPARATION, METHOD OF MANUFACTURING THEREOF AND USE THEREOF
US20190105397A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 Athenex HK Innovative Limited High-strength oral taxane compositions and methods
JP2020536880A (ja) * 2017-10-06 2020-12-17 エイジネックス・ホンコン・イノヴェイティヴ・リミテッドＡｔｈｅｎｅｘ Ｈｋ Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 高強度経口タキサン組成物及び方法
CN111741744A (zh) * 2017-10-06 2020-10-02 慧源香港创新有限公司 高单位含量口服紫杉烷组合物和方法
WO2019071092A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 Athenex HK Innovative Limited ORAL TAXANE COMPOSITIONS OF HIGH POWER AND METHODS
EP3691612A4 (en) * 2017-10-06 2021-07-14 Athenex HK Innovative Limited HIGH STRENGTH ORAL TAX COMPOSITIONS AND PROCEDURES

Also Published As

Publication number Publication date
CN103083240B (zh) 2015-12-09
WO2013060304A1 (zh) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yapar et al. Poly (ethylene oxide)–poly (propylene oxide)-based copolymers for transdermal drug delivery: An overview
CN103083240B (zh) 紫杉醇及其同系物的固体分散体及其口服制剂的制备
Mohsen et al. Enhanced oral bioavailability and sustained delivery of glimepiride via niosomal encapsulation: in-vitro characterization and in-vivo evaluation
US8956659B2 (en) Fulvestrant nanosphere/microsphere and preparative method and use thereof
CN113329736A (zh) 萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用
CN103054794A (zh) 难溶性药物凝胶组合物及其制备方法
Zhang et al. PEG-farnesyl thiosalicylic acid telodendrimer micelles as an improved formulation for targeted delivery of paclitaxel
CN102824356A (zh) 一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法
Chen et al. Physical characterization and in vivo pharmacokinetic study of self-assembling amphotericin B-loaded lecithin-based mixed polymeric micelles
Gamboa et al. Delivery of ionizable hydrophilic drugs based on pharmaceutical formulation of ion pairs and ionic liquids
CN102225205A (zh) 一种雷公藤红素纳米结构脂质载体及其制备方法和用途
Zhang et al. Targeted delivery of anticancer agents via a dual function nanocarrier with an interfacial drug-interactive motif
Boushra et al. Development of bi-polymer lipid hybrid nanocarrier (BLN) to improve the entrapment and stability of insulin for efficient oral delivery
CN102357075A (zh) 一种多西他赛纳米制剂及其制备方法
CN103622903A (zh) 盐酸普萘洛尔脂质体凝胶及其制备方法
CN106619588A (zh) 一种含辅酶q10的自微乳型营养组合物、制备方法及用途
CN104434797B (zh) 一种氟苯尼考固体自乳化制剂
CN101623255B (zh) 一种青蒿琥酯纳米乳药物组合物及其制备方法
CN102048702B (zh) 一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法
CN103690482B (zh) 以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂用浓缩液及制备方法
CN101401788B (zh) 联苯双酯自乳化制剂及其制备方法
CN109496152A (zh) 癸氧喹酯组合物的肌肉内库存及其预防和治疗的方法
CN104095812B (zh) 含阿维菌素类药物可乳化油质注射剂的制备方法
CN100335050C (zh) 水飞蓟宾的药物组合物
CN102836437B (zh) 一种能够自组装成胶束的多西他赛聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151209

Termination date: 20211028

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee