JP2020536880A - 高強度経口タキサン組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明の主題は、高用量、高バイオアベイラビリティ経口タキサン組成物を製造するための組成物及び方法を提供する。経口タキサンは、非晶質固体分散体として調製され、圧縮錠形態で提供することができる。驚くべきことに、本件で調製及び提供されるタキサンの経口バイオアベイラビリティは、界面活性剤の非存在下でさえも高い。

Description

本願は２０１７年１０月６日に出願された米国特許仮出願第６２／５６９２５８号の利益を主張する。これらや他のすべての参照される外部資料は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。参照により組み込まれる文献において用語の定義又は使用が本明細書中で提示される用語の定義と一致しないか又は矛盾する場合、本明細書中で提示される用語の定義が支配的であるとみなされる。

（技術分野）
本発明の分野は、高バイオアベイラビリティ及び高強度でのタキサンの経口送達を提供する形態を製造するための医薬組成物及び拡張可能な方法である。

以下の記載は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書中で提示する情報の何れも、本発明の先行技術であるか若しくは関連するものであること、又は具体的若しくは暗黙的に参照される任意の刊行物が先行技術であることを認めるものではない。

背景の記載は、本発明の理解において有用であり得る情報を含む。本明細書中で提示する情報の何れも、ここで請求される発明の先行技術であるか若しくは関連すること、又は具体的若しくは暗黙的に参照される任意の刊行物が先行技術であることを認めるものではない。

タキサンは、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）又はＤｏｃｅｃａｄ）、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセルなどを含む細胞毒性薬の重要な一種である。パクリタキセルは、太平洋イチイ（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離されるジテルペンである。パクリタキセルはチューブリンと結合するので、パクリタキセルは細胞分裂を阻害する能力を有する。したがって、パクリタキセルは、卵巣がん、乳がん、肺がん、頭頚部がん、及び膵臓がんの治療について承認されている。さらに、パクリタキセルは、マラリアや腎疾患などの他の病気を効果的に治療することができる。しかしながら、パクリタキセルは水への溶解性が低く、このため安全かつ有効な治療法の策定が困難である。

注射用タキサンの溶解度を改善するための公知の一つのアプローチにおいて、パクリタキセル製剤には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ポリオキシル３５ヒマシ油）又はＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリソルベート８０）及びエタノールが含まれる。そのような製剤で投与される場合、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（又はＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）は独立して有毒であり、血管拡張、低血圧、呼吸困難、倦怠感、アナフィラキシー様過敏性反応、高脂血症、異常なリポタンパク質パターン、赤血球の凝集、及び末梢神経障害などの副作用を示す。これらの副作用を回避するための一つの選択肢は、医薬組成物を経口投与することである。残念ながら、経口投与する場合、そのようなパクリタキセル製剤はバイオアベイラビリティ及び吸収が非常に低いという難点がある。

ドセタキセルは、乳がん、肺がん、前立腺がん、胃がん、及び頭頚部がんの治療について承認されている、パクリタキセルの誘導体である。典型的には、ドセタキセルも非経口送達用に界面活性剤と配合され、パクリタキセルと同様に、経口投与されたドセタキセルのバイオアベイラビリティは非常に低い。

バイオアベイラビリティが低い要因の一つは、タキサンがＰ糖タンパク質（ＰＧＰ）などの多剤トランスポーターにより標的細胞から排出されることであり得る。この問題に対処するために、タキサンをＰＧＰ阻害剤（例えば、ＨＭ３０１８１Ａ、リトナビル、及びケトコナゾール）と共に同時投与する試みがなされてきた。例えば、米国特許第６，２４５，８０５号（Ｂｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．：特許文献１）、米国特許第７，０４１，６４０号（Ｂｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．：特許文献２）、及び米国特許第７，１１５，５６５号（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．：特許文献３）を参照。

バイオアベイラビリティが低い別の要因は、タキサンの水への溶解度が低いことである。タキサンの溶解度を増強させることを試みて、様々な技術が開発されてきた。例えば、米国特許出願公開第２０１１／０，２０７，８０４Ａｌ号（Ｓｌｏｔｅｒｖａａｒｔ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｅｓ ＢＶ：特許文献４）には、カプセルに充填された固体分散体製剤が記載され、中国特許出願第１０３０８３２４０Ａ号（Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ：特許文献５）は、エマルジョンを形成するために貧溶媒及び液体架橋溶媒を使用し、その後、固体マイクロスフィアの分散液を形成するために使用されることを記載している。

これらの組成物の多くによって、タキサンの過飽和溶解度及びバイオアベイラビリティがある程度改善され得るが、そのような製剤は臨床投与のための実際的かつ便利な最終剤型を呈しない。一般的に、固体粉末分散体は「最終生成物」ではなく「中間生成物」と考えられ、嵩密度が低いために本来は非常に軽くフワフワしている。カプセルに充填する場合、実際的な寸法の経口カプセル内に収容できる粉末の体積には限度があるため、１カプセルあたり非常に限られた活性物質ローディングしか達成できない。例えば、米国特許出願公開第２０１１／０，２０７，８０４Ａｌ号（Ｓｌｏｔｅｒｖａａｒｔ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｅｓ ＢＶ：特許文献４）は、１カプセル中わずか１５ｍｇのドセタキセルを提供するカプセル中の固体分散体製剤を記載している。

あるいは、賦形剤の圧縮性によってカプセル中の固体分散体粉末よりも高い単位剤型当たりの活性成分ローディングが可能になるならば、剤型は錠剤であり得る。例えば、１０％活性成分ローディングを提供できる１ｇ錠剤では、１００ｍｇタキサン活性物質ローディングが達成可能であり得ると考えられる。例えば、中国特許出願第ＣＮ１０３０８３２４０Ａ号で採用されているアプローチは、固体マイクロスフィアの分散液を形成するために使用されるエマルジョンを形成するために、貧溶媒及び液体架橋溶媒の使用を必要とする。残念ながら、そのようなマイクロスフィアは高用量形態に圧縮するには適さない。そのようなプロセスから得られるマイクロスフィアは中空であり、その圧縮はそれらの構造の完全性に影響を及ぼす。このことは次に活性成分の遊離にマイナスの影響を及ぼす。その結果、そのようなマイクロスフィアは、典型的には、圧縮することなく、カプセルに充填される。加えて、中国特許出願第ＣＮ１０３０８３２４０Ａ（特許文献５）号で開示されている製剤は、「分散剤」（多孔質シリカなど）を含めて活性成分のバイオアベイラビリティを増加させることに依存する。好ましい実施形態において、３５％までのシリカ含有量が必要である。この賦形剤（又は類似の賦形剤）の実質的な量を含める必要があるので、そのような製剤が高い活性物質ローディング内容物を達成する能力は必然的に制限される。好ましい液体架橋溶媒が塩化メチレンとされると理解されるべきである。この有機溶媒は連邦政府保健福祉省食品医薬品局によってクラス２溶媒に分類されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７３３９５．ｐｄｆ（非特許文献１））。このガイダンスによると、クラス２溶媒の使用は、医薬品において、固有の毒性が一日当たりの許容可能な曝露量（Ｐｅｒｍｉｓｓｉｂｌｅ Ｄａｉｌｙ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ：ＰＤＥ）６ｍｇ／日となるように制限されるべきである。加えて、マイクロスフィアを産生するために教示されている良溶媒／貧溶媒法は比較的低速かつ非拡張可能であり、したがって、大規模製造には適さない。

タキサンの錠剤組成物は、国際特許出願公開第２０１５／１５２４３３Ａｌ号（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒ．Ｃｏ．Ｌｔｄ：特許文献６）に記載されている。残念ながら、７５０ｍｇの錠剤総重量中わずか３０ｍｇパクリタキセルの強度しか達成されなかった。当然のことながら、ヒトへの使用を対象とする錠剤は、容易に嚥下できることを確実にするためには、典型的には１ｇを超えない。静脈内投与されるタキサンの総用量は、多くの場合、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ^２（すなわち、１．７０ｍ^２の体表面積（ＢＳＡ）を有する個体に対して約３００ｍｇ）であり、経口投与されるタキサンのバイオアベイラビリティは静脈内投与されるタキサンよりも低いので、１人の患者あたり必要な総経口用量は、場合によっては３００ｍｇを超えることが予測できる。１５〜３０ｍｇの強度を有する公知タキサンカプセルでは、患者に投与する必要がある単位用量の数は、容易に１０カプセル／錠剤を超える可能性があり、多くの患者は摂取できないか又は摂取を望まないであろう。

米国特許第６，２４５，８０５号 米国特許第７，０４１，６４０号 米国特許第７，１１５，５６５号 米国特許出願公開第２０１１／０，２０７，８０４Ａｌ号 中国特許出願第１０３０８３２４０Ａ号 国際特許出願公開第２０１５／１５２４３３Ａｌ号

ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７３３９５．ｐｄｆ

タキサンについての可能性のある臨床的経口投薬レジメンを考えると、より高い投与強度及びより高いバイオアベイラビリティを有するタキサンの改善された錠剤製剤についていまだ対処されていない強い要望がある。これは、より高濃度のタキサンが溶解度、ひいてはバイオアベイラビリティを損なうと考えられるので、本質的に技術的に困難である。

（発明の概要）
本発明の主題は、容易に拡張可能な方法により製造される、タキサンの高強度かつ高バイオアベイラビリティ投与準備済（ｒｅａｄｙ ｔｏ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）経口組成物を提供する。投与準備済経口組成物は、タキサンの固体分散体とヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）担体とを含み得、これを圧縮して高タキサンローディングを有する錠剤形態にする。好ましくは、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルのうちの少なくとも１つを含み、錠剤中、少なくとも６重量％、より好ましくは少なくとも８重量％、少なくとも１０重量％、又は少なくとも１３重量％の濃度で存在する。本明細書中の開示はＨＰＭＣＡＳをポリマー担体として含む経口組成物を対象とするが、他の商業的に好適な担体を使用することができ（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、これによりタキサンの高ローディング及び高バイオアベイラビリティが可能になることが想定される。概して、ポリマー担体の重量は、医薬組成物の総重量の９０重量％以下、９２重量％以下、９４重量％以下、９６重量％以下、又は、９８重量％を構成する。

タキサン及び担体は固体分散体及び最終錠剤形態中に任意の好適な比で存在し得る。しかしながら、投薬あたりに必要な錠剤数を減少させるために、タキサン及び担体（複数可）が１：０．５以上から１：６以下の比で、さらに好ましくは１：０．５以上から１：４以下の比で存在するのが好ましい。

本明細書中で記載する経口タキサンの最終投与剤型は有利でありかつ驚くべきことに、高バイオアベイラビリティを維持しつつ投与単位あたり高い活性物質ローディングを提供でき、それによりタキサンに関する臨床的経口投薬レジメンの患者許容性を増強できると理解されるべきである。

さらに、発明の主題の経口組成物が経口投与されると、遊離されるタキサンの少なくとも７０％（又はさらには少なくとも８０％若しくは少なくとも９０％）の過飽和溶解度が、少なくとも２時間（又は少なくとも３時間若しくはさらにそれ以上）の期間にわたり維持されることが想定される。

必要とされるものではないが、いくつかの実施形態では、経口組成物はさらに、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリエチオキシル化（ｐｏｌｙｅｔｈｙｏｘｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、又はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などの界面活性剤を含み得る。含まれる場合、界面活性剤及びタキサンは、１：５〜５：１の比、又は任意の他の好適な比（例えば、１：１）で存在し得る。

発明の主題はまた、タキサンの投与準備済経口組成物を製造する方法も提供する。本明細書中で想定される方法は、（ａ）タキサンとＨＰＭＣＡＳ担体とを含むスプレー溶液を調合する工程と、（ｂ）スプレー溶液を噴霧乾燥して非晶質固体分散体粉末を形成する工程と、（ｃ）非晶質固体分散体粉末を圧縮して、少なくとも６重量％、さらに好ましくは少なくとも１０重量％、なお一層好ましくは少なくとも１３重量％のタキサン濃度を有する錠剤を形成する工程、とを含み得る。

発明の主題の様々な目的、特徴、態様、及び利点は、添付の図面と併せて以下の好ましい実施形態の詳細な説明からさらに明らかになり、図中、同じ数字は同じ成分を表す。

図１は、ドセタキセル：ポビドンＫ−３０：ＳＤＳの非晶質固体分散体（ＡＳＤ実施例１〜３）の典型的な溶解プロファイルである。 図２Ａは、ドセタキセル：ＨＰＭＣＰ−５０：ＳＤＳ及びＨＰＭＣＰ−５５の非晶質固体分散体（ＡＳＤ実施例４及び５）の典型的な溶解プロファイルである。 図２Ｂは、ドセタキセル：ＨＰＭＣＰ−５０及びＨＰＭＣＰ−５５の非晶質固体分散体（ＳＤＳ無、ＡＳＤ実施例６及び７））の典型的な溶解プロファイルである。 図３Ａは、ドセタキセル：Ｅｕｄｒａｇｉｔ：ＳＤＳの非晶質固体分散体（ＡＳＤ実施例８〜１０）の典型的な溶解プロファイルである。 図３Ｂは、ドセタキセル：Ｅｕｄｒａｇｉｔの非晶質固体分散体（ＳＤＳ無、ＡＳＤ実施例１１及び１２）の典型的な溶解プロファイルである。 図４Ａは、ドセタキセル：ＨＰＭＣＡＳ：ＳＤＳの非晶質固体分散体（ＡＳＤ実施例１３〜１７）の典型的な溶解プロファイルである。 図４Ｂは、ドセタキセル：ＨＰＭＣＡＳの非晶質固体分散体（ＳＤＳ無、ＡＳＤ実施例１８〜２０）の典型的な溶解プロファイルである。 図５は、パクリタキセル：ＨＰＭＣＡＳ：ＳＤＳの非晶質固体分散体（ＡＳＤ）（ＡＳＤ実施例２１）の典型的な溶解プロファイルである。 図６Ａは、ドセタキセル非晶質固体分散体（ＡＳＤ実施例２０）及び結晶性ドセタキセル製剤原料の典型的なＸ線ディフラクトグラムである。 図６Ｂは、パクリタキセル非晶質固体分散体（ＡＳＤ実施例２１）及び結晶性パクリタキセル製剤原料の典型的なＸ線ディフラクトグラムである。 図７Ａは、発明の概念の非晶質固体分散体から調製したドセタキセル錠剤：ドセタキセル錠剤実施例１の典型的な溶解プロファイルである。 図７Ｂは、発明の概念の非晶質固体分散体から調製したドセタキセル錠剤：ドセタキセル錠剤実施例２の典型的な溶解プロファイルである。 図７Ｃは、発明の概念の非晶質固体分散体から調製したドセタキセル錠剤：ドセタキセル錠剤実施例３の典型的な溶解プロファイルである。 図７Ｄは、発明の概念の非晶質固体分散体から調製したドセタキセル錠剤：ドセタキセル錠剤実施例４の典型的な溶解プロファイルである。 図７Ｅは、発明の概念の非晶質固体分散体から調製したドセタキセル錠剤：ドセタキセル錠剤実施例５の典型的な溶解プロファイルである。 図７Ｆは、Ｄ非晶質固体分散体から調製されるドセタキセル錠剤：ドセタキセル錠剤実施例６の典型的な溶解プロファイルである。 図８Ａは、非晶質固体分散体から調製されるパクリタキセル錠剤：パクリタキセル錠剤実施例１の典型的な溶解プロファイルである。 図８Ｂは、非晶質固体分散体から調製したパクリタキセル錠剤：パクリタキセル錠剤実施例２の典型的な溶解プロファイルである。 図８Ｃは、非晶質固体分散体から調製したパクリタキセル錠剤：パクリタキセル錠剤実施例３の典型的な溶解プロファイルである。 図８Ｄは、非晶質固体分散体から調製したパクリタキセル錠剤：パクリタキセル錠剤実施例４の典型的な溶解プロファイルである。 図８Ｅは、発明の概念の非晶質固体分散体から調製したパクリタキセル錠剤：パクリタキセル錠剤実施例５の典型的な溶解プロファイルである。 図９は、発明の概念の非晶質固体分散体から調製したパクリタキセル（パクリタキセル錠剤実施例５）、先行技術のパクリタキセル錠剤（パクリタキセル錠剤比較基準１）、及び先行技術パクリタキセルカプセル（パクリタキセルカプセル比較基準２）の比較溶解プロファイルである。 図１０は、流動床造粒によって製造される発明の概念のパクリタキセル非晶質顆粒の典型的な溶解プロファイルである。 図１１は、流動床造粒により製造される発明の概念のパクリタキセル固体顆粒分散体及び結晶性パクリタキセル製剤原料の典型的なＸ線ディフラクトグラムである。 図１２Ａは、流動床造粒によって生成される発明の概念の非晶質顆粒から製造される３０ｍｇ強度のパクリタキセル錠剤の典型的な溶解プロファイルを示す。 図１２Ｂは、流動床造粒によって生成される非晶質顆粒から製造される発明の概念の９０ｍｇ強度のパクリタキセル錠剤の典型的な溶解プロファイルを示す。

（発明の詳細な説明）
発明の主題は、タキサンの高強度の投与準備済経口組成物及びその製造方法を提供する。本明細書中で記載する投与準備済経口組成物は、高タキサンローディングの圧縮錠を含み、これは、タキサン及びヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）担体の溶液から形成されるタキサンの非晶質固体分散体（ＡＳＤ）から製造することができる。簡単かつ商業規模の製造に適した方法も記載する。好適なタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキセル、及びカバジタキセルなどのタキサジエンコアを有するジテルペン化合物が挙げられる。化学療法において、タキサンは概して１時間〜数時間にわたって点滴として投与される。

意外にも、本発明者らは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を使用して、水溶液への高い溶解度と高バイオアベイラビリティとを提供するタキサンの固体分散体を提供できることを見出した。理論によって拘束されることを望まないが、本発明者らは、バイオアベイラビリティが、ＨＰＭＣＡＳ担体のｐＨに依存した溶解によって少なくとも部分的に改善され、これにより次いで、摂取後の消化管の後半部分（例えば、胃よりもｐＨが高い小腸及び／又は大腸）において組成物の活性成分（例えばタキサン）の少なくとも部分的に選択的な遊離がもたらされると考える。異なる等級のＨＰＭＣＡＳは約５〜約６又は約６．８以上の範囲の溶解ｐＨで溶解する。その結果、水溶液中に入れられた発明の概念の組成物のタキサン活性成分の大部分又は少なくともその約半分の遊離は、高酸性ｐＨ（すなわちｐＨ５未満）からｐＨ約５又はそれ以上（例えば約ｐＨ５超、約ｐＨ５．５超、約ｐＨ６超、及び／又は約ｐＨ６．５超）へシフトした後に起こる。固体分散体は非晶質固体として製造することができ、これを次に圧縮して、化学療法に適した形態及び量でタキサンを提供する錠剤、カプレット、又は類似の経口投与可能な形態にすることができる。いくつかの実施形態では、非晶質固体は噴霧乾燥技術を用いて製造することができる。他の実施形態では、非晶質固体は流動床造粒及び／又はトップダウンスプレー（ｔｏｐ−ｄｏｗｎ ｓｐｒａｙ）造粒などの造粒法により製造することができる。

いくつかの実施形態において、さらなる化合物を固体分散体に組み入れることができる。例えば、タキサン及びヒプロメロースアセテートスクシネートに加えて、１以上の界面活性剤を含めることができる。好適な界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、及び両性イオン性界面活性剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、スルフェート基（ドデシルスルフェートなど）又はそれらの塩を有する炭化水素鎖であり得る。

非晶質固体の製造で使用される方法、例えば噴霧乾燥及び／又は流動床造粒は、概して、製造プロセスの間に溶媒の使用を組み入れる。これらの溶媒は、乾燥ステップで除去されるか又は実質的に除去される。具体的な例示的な溶媒を以下で記載するが、医薬用途に適した任意の溶媒を使用することができる。そのような溶媒の例としては、ＦＤＡ公開Ｑ３Ｃ−Ｔａｂｌｅｓ ａｎｄ Ｌｉｓｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙに記載されているようなクラス２及びクラス３溶媒が挙げられる。この文書は、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７３３９５．ｐｄｆ（その内容は参照により本明細書中に組み込まれる）で入手可能である。発明の概念の組成物において、処理完了後に残存するクラス２溶媒の濃度は、有効な投薬スケジュールを用いてそこに記載されている１日当たり推奨されるよりも少ないＰＤＥを提供する量でなければならない。同様に、発明の概念の組成物において、処理完了後に残存するクラス３溶媒の量は、有効な投薬スケジュールを用いて１日当たり５０ｍｇ未満を提供する量でなければならない。

高強度の製剤−高バイオアベイラビリティのタキサン錠剤組成物

噴霧乾燥による非晶質タキサン分散液の調製

噴霧乾燥法
１以上のタキサン及びポリマー担体（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）を含むスプレー溶液は、まず、タキサン（複数可）を薬剤的に許容される有機溶媒系中に溶解させることによって調製した。好適な有機溶媒系としては、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、及び、そのような有機溶媒の水溶液が挙げられる。必ずしも必要とされるわけではないが、いくつかの実施形態では、界面活性剤をスプレー溶液に添加することができる。

スプレー溶液を、除湿器（ｄｅｈｕｍｉｄｉｆｉｅｒ）（例えば、Ｂｕｃｈｉ Ｄｅｈｕｍｉｄｉｆｉｅｒ）、及び噴霧乾燥器が有機溶媒と安全に機能して、非晶質固体分散体粉末を生成することを可能にする不活性ループ（例えば、Ｂｕｃｈｉ Ｉｎｅｒｔ Ｌｏｏｐ Ｂ２９５（商標））に接続された噴霧乾燥器（例えば、Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ２９０（商標））に供給した。

非晶質固体分散体の形成は、入口温度、出口温度、及び噴霧化流速などの因子によって影響を受ける。典型的な操作では、８０℃〜１２０℃の入口温度及び４０℃〜８０℃の出口温度を使用できる。ただし、出口温度は入口温度よりも低いものとする。いくつかの実施形態において、入口温度と出口温度との温度差は、約５℃、約７℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、又は約４０℃の範囲であり得る。噴霧化流速は、１００％吸引で約１０％〜約２０％の範囲であり得る。例えば、スプレー溶液を以下の条件下で噴霧乾燥器に提供することができる。入口温度１００℃、出口温度５９℃、及び１００％吸引で噴霧化流速１５％。

結果として得られる噴霧乾燥された非晶質固体分散体を、好ましくは低水分／湿度条件下で保存する。例えば、そのような噴霧乾燥された非晶質固体分散体は、シリカゲルを入れた気密容器内で保存することができる。

界面活性剤を利用する実施形態では、界面活性剤は、スプレー溶液の一部として噴霧乾燥するか、又は、保存前に（例えば、ブレンダーを使用して）タキサン及び上記のようなポリマー担体から調製した非晶質固体分散体と物理的に混合するかの何れかであった。

噴霧乾燥非晶質固体分散体の溶解試験
過飽和溶解度、物理的安定性、及び組成物からのタキサンの遊離は、ヒトの胃腸管の様々な部分（例えば胃、小腸、大腸、及び／又はそれらの部分）の代表的な様々なｐＨ値を有する水性緩衝液の形態の疑似胃腸液と組み合わせて、３７±０．５℃で平衡化した溶出溶媒を使用して、ＵＳＰ２０１１溶解装置ＩＩ（Ｃｏｐｌｅｙ、ＵＫ）を使用して調査した。胃腸管に沿って変化するｐＨ条件及び経過時間をシミュレーションするために、ｐＨ値４、６．８及び７．５での以下の例示的な３−ｐＨ溶解試験法を使用した。（ａ）非晶質固体分散体粉末をサイズ０ゼラチンカプセル（複数可）に充填する、（ｂ）溶解パドルの撹拌速度を１００回転／分（ＲＰＭ）に設定する、（ｃ）カプセル（複数可）（シンカー装置中）を、ｐＨ４．０溶出溶媒を入れた溶解容器に１時間導入し、次いで１時間ｐＨ６．８に調節（ＮａＯＨの添加による）し、次いで２時間ｐＨ７．５に調節（ＮａＯＨの添加による）する、（ｄ）サンプルを以下の時点−ｐＨ４については０、１０、２０、３０、及び６０分、ｐＨ６．８については７０、８０、９０及び１２０分、ｐＨ７．５については１３０、１４０、１５０、１８０、２１０及び２４０分で収集し、次いで等体積の新鮮な溶出溶媒と置換して、各サンプリングによるロスを補う、（ｅ）収集したサンプルを遠心分離し、上清をＨＰＬＣ分析に使用する。いくつかの実施形態において、そのような上清をＨＰＬＣ分析前に好適な有機溶媒で希釈することができる（例えばメタノール中１：１に希釈）。

溶解試験（上記の通り）によるドセタキセル製剤の例示的ＨＰＬＣ分析において、ＨＰＬＣは以下の条件を用いて実施した。
カラム：液体クロマトグラフィー用多孔質シリカ支持体（例えばＣ１８．５μｍ粒径）に結合したジメチル−ｎ−オクタデシルシラン固定相を充填したステンレスカラム（内径４．６ｍｍ及び長さ１５ｃｍ）
移動相：Ａ：超純水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出器：ＵＶ吸収検出器（２３０ｎｍでの吸光度）
流速：１．２ｍＬ／分
注入体積：２０μＬ
カラム温度４５℃
グラジエント系：

溶解試験（上記の通り）によるパクリタキセル製剤の例示的ＨＰＬＣ分析において、ＨＰＬＣは以下の条件を使用して実施した。
カラム：液体クロマトグラフィー用多孔質シリカ支持体（例えばＣ１８．５μｍ粒径）に結合されたジメチル−ｎ−オクタデシルシラン固定相を充填したステンレスカラム（内径約４．６ｍｍ及び長さ１５ｃｍ）
移動相：Ａ：超純水、Ｂ：アセトニトリル
検出器：ＵＶ−吸収検出器（２２７ｎｍでの吸光度）
流速：１．２ｍＬ／分
注入体積：２０μＬ
カラム温度：３０℃
勾配系：

２４０分に及ぶこの「３−ｐＨ溶解モデル」は、１２０分にわたって実施されるＰＣＴ／ＫＲ２０１４／００２７３４（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ，Ｌｔｄ）で以前に開示された単一ｐＨ溶解法と比較して、過飽和濃度でのタキサンの沈殿を防止する非晶質組成物の有効性を評価するためのよりストリンジェントなスクリーンであると考えられる。

噴霧乾燥された非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の組成物
上記の非晶質固体分散体の組成物は、主にタキサン活性成分、ポリマー担体、及び（いくつかの実施形態では）任意の界面活性剤成分を含んでいた。高タキサン活性物質ローディングを提供する錠剤組成物を開発することを目的とするので、活性成分と比較して賦形剤の割合を可能な限り低く維持することが必要である。非晶質固体分散体の場合、ポリマー担体の割合は、最小化する必要もある。しかしながら、この考えは、従来の製剤原理と反対である。というのも、活性成分の過飽和溶解度を維持するためにはより高いポリマー担体対タキサン比が必要であると通常考えられるからである。このことは、タキサンの非晶質固体分散体の既知製剤で使用されるポリマー担体であるポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ Ｋ−３０）を使用する様々な組成物を要約した表１に示すデータから明らかである（例えば、ＵＳ２０１１／０２０７８０４Ａ１及びＰＣＴ／ＫＲ２０１４／００２７３４を参照）。対応する溶解プロファイル（ＡＳＤ実施例１〜３）を示す図１は、ＰＶＰ Ｋ−３０の含有量が、記載した溶解モデル中で過飽和溶解度が維持可能であるように、活性タキサン成分と比較して（例えば、ドセタキセル：ＰＶＰ Ｋ−３０：ＳＤＳ＝１：９：１（ＡＳＤ実施例３）の組成比においてと同等に）高くなければならない、ことを明確に示している。必要とされるＰＶＰ Ｋ−３０の割合が高いために、ＰＶＰ Ｋ−３０は、高強度タキサン錠剤製剤を対象とする非晶質分散体ポリマー担体として使用するのに適さない。

表２Ａ及び２Ｂは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰＭＣＰ（５０）及び（５５）をそれぞれ別のポリマー担体として使用し、それぞれ界面活性剤成分としてのＳＤＳを含む場合又は含まない場合でのＡＳＤ実施例４〜７の組成物を示す。図２Ａ及び２Ｂは、これらの組成物の対応する溶解プロファイルを示す。第１の比較的酸性のｐＨ４ステップにおける溶解が最小（実質的に５０％未満）であり、ｐＨ６．８まで増加すると急速に増加すると理解すべきである。これは、発明の概念の製剤に関して一貫して見られる。図２Ａは、１：３：１のドセタキセル：ＨＰＭＣＰ：ＳＤＳ比で、持続的過飽和溶解度が達成されないことを示す。図２Ｂに示すように、ＳＤＳの非存在下で遊離はまた非常に緩徐であり、ＨＰＭＣＰポリマーの溶解の約３時間後に最大遊離に達する。

表３Ａ及び３Ｂは、それぞれＳＤＳを含む場合、及び、含まない場合で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５を使用する組成物を示し、図３Ａ及び３Ｂは対応する溶解プロファイルを示す。過飽和溶解度を成功裏に維持できる最小ドセタキセル：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５：ＳＤＳ比は１：４：１（ＡＳＤ実施例９）であることが図３Ａから明らかである。図３Ｂは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５がＳＤＳを含まず製剤化された場合に有効なポリマーであり得る一方で、ドセタキセルの遊離は緩徐であり、開始して１８０分後にようやく最大濃度に達したことを示す。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔを含むタキサンの組成物で、ＳＤＳは望ましい成分であり得、そのような製剤中のドセタキセルの遊離を助け得るようである。

表４Ａ及び４Ｂは、それぞれＳＤＳを含む場合及びＳＤＳを含まない場合で、ＨＰＭＣＡＳを使用する組成物を示し、図４Ａ及び４Ｂは対応する溶解プロファイルを示す。図４Ａは、意外にも、非常に小さい割合のＨＰＭＣＡＳ（ＡＳＤ実施例１６におけるように、１：１．６７：０．６７のドセタキセル：ＨＰＭＣＡＳ：ＳＤＳ比）で、＞７０％のドセタキセルの過飽和状態を、３時間を超えて達成できることを示す。なお一層驚くべきことに、組成物中のＨＰＭＣＡＳとＳＤＳの割合がドセタキセル：ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ：ＳＤＳ＝１：３：１（ＡＳＤ実施例１３）まで若干増加させた場合、遊離されるドセタキセルの１００％に近い過飽和に近い状態を長時間にわたって維持できる。

図４Ｂからのさらなる予想外の観察結果は、１：３のドセタキセル：ＨＰＣＭＡＳ比をもたらすように選択されたＨＰＭＣＡＳ含有量を有する組成物（ＡＳＤ実施例２０）において、ＳＤＳ（すなわち界面活性剤成分）は、持続された過飽和濃度を維持するその能力を保持しつつ、高用量錠剤タキサン製剤組成物から除外できることであった。１：３及びそれ以上のドセタキセル：ＨＰＭＣＡＳの製剤組成物で示されるように、遊離されたドセタキセルの８０％の過飽和溶解度を少なくとも３時間維持することができる。これは、界面活性剤が必須成分である上記の他のポリマー（例えばＰＶＰ Ｋ−３０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ及びＨＰＭＣＰ）を使用した以前の観察結果とは対照的である。意外にも、ＨＰＭＣＡＳでは、これは当てはまらない。界面活性剤成分の必要性がないことで、高ローディング錠剤の活性成分ローディングの観点からさらなる利点がもたらされる。

表５及び図５は、発明の概念のパクリタキセル：ＨＰＭＣＡＳ：ＳＤＳの非晶質固体分散体の組成物の一例、ならびに典型的な対応する溶解プロファイルを示す。ドセタキセルで観察されるように、パクリタキセルに基づく非晶質固体分散体も、１：３：１の比で持続的過飽和状態をもたらした。

Ｘ線回折解析
噴霧乾燥法及び各製剤原料を使用して調製したドセタキセル及びパクリタキセル非晶質固体分散体のＸ線粉末回折解析を、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ、英国）を使用して実施した。サンプルをサンプルホルダに取り付け、２θで５°〜５０°の角度範囲にわたって連続スキャンを行った。

ドセタキセル及びパクリタキセルの非晶質固体分散体のＸ線ディフラクトグラムを示す図６Ａ及び６Ｂは、製剤原料のＸ線ディフラクトグラムと比較して、連続的Ｘ線回折パターンを示す。これにより、製剤原料の結晶形態から非晶質形態への変換が、これらの非晶質固体分散体を製造するプロセスにおいて、もたらされることが確認される。

噴霧乾燥された非晶質固体分散体を利用する錠剤の製造法

活性成分の噴霧乾燥された固体分散体を、超崩壊剤と結合剤とを含み得る１以上の顆粒内賦形剤と混合し、湿式造粒法を使用して水と組み合わせて湿塊を形成した。粗塊スクリーニングを＃１２シーブで実施した。結果として得られる顆粒を５０℃で乾燥し、続いて＃２０シーブでスクリーニングした。混合物を次に顆粒外的（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）様式で超崩壊剤、潤滑剤、及び充填剤の顆粒外部分と組み合わせた。最終混合物を次に、打錠機を使用して圧縮して錠剤にした。

噴霧乾燥した非晶質固体分散体からのドセタキセル錠剤の組成物
表６は、１：２：１及び１：３：１のドセタキセル：ＨＰＭＣＡＳ：界面活性剤比と様々な活性成分ローディング及び様々な割合の主要機能賦形剤（例えば、超崩壊剤）に基づいて非晶質固体分散体から製造したドセタキセル錠剤の組成物を示す。

１：３：１の比のドセタキセル：ＨＰＭＣＡＳ：界面活性剤の固体分散体に基づいて、図７Ａ〜７Ｆは、６．６６％〜１３．８９％のドセタキセルを含む、ドセタキセル錠剤実施例１〜６の溶解曲線を示す。図７Ｆは、ドセタキセルローディングを１３．８９％まで増加させた場合（ドセタキセル錠剤実施例６）でも、ＨＰＭＣＡＳを含む製剤は少なくとも３時間８０〜９０％の高い過飽和濃度を維持することができたことを示す。発明の概念の製剤は、錠剤中約１４重量％の活性成分のローディングについて、７５０ｍｇ錠剤中で１０４．２ｍｇの活性タキサンを達成することができた（ドセタキセル錠剤６）と理解すべきである。これは、先行技術の製剤と比較してローディングにおいて約３．５倍の増加である。本発明者は、さらなる最適化で、より高いローディングが可能であると考える。約５％、１０％、１５％、２０％、及び２５％まで並びにこれらの値の間の中間範囲（例えば１０％〜１５％、５％〜２０％など）の活性成分ローディングが想定される。（ドセタキセル錠剤実施例５及び６で見られるように、例えば約４０％の錠剤含有量まで）ＨＰＭＣＡＳの濃度が高くなると、錠剤は、超崩壊剤の濃度がそれに応じて調節されないならば、活性成分の遊離を遅らせる可能性のあるゲル層を形成する傾向を有することが注目された（図７Ｅを参照）。したがって、活性成分のより高いローディングには、少なくとも１０％の超崩壊剤の濃度が好ましい。ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、ポリビニルピロリドンの架橋修飾、及びクロスカルメロースナトリウムも、活性物質の有効な遊離を確実にするために有効な超崩壊剤として確認されている。これらの崩壊剤は、顆粒内若しくは顆粒外の何れか又は両方で組み入れることができることが想定される。国際特許出願公開第２０１５／１５２４３３Ａｌ号（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒ．Ｃｏ．Ｌｔｄ）で記載されているタキサンの好ましい錠剤組成物は、７５０ｍｇの重量の錠剤中で３０ｍｇの活性物質を達成することができるが、本発明の錠剤（ドセタキセル実施例５で記載されている通り）は７５０ｍｇの同じ錠剤重量中で１０４．２ｍｇ強度の活性物質を実際に達成することができることも注目に値する。これは、先行技術の実施例と比較して、１錠あたりの活性物質ローディングにおいて３．４７倍までの増加を示す。

図７Ａ〜７Ｆから、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ（ｐＨ５．５超で溶解する）を組み入れた製剤では、有意な割合の活性成分の遊離は、ｐＨ４から６．８へのシフト後に起こり得ると理解される。これにより、有利なことに、消化プロセスの後半（例えば胃から出た後）のタキサン活性成分の大部分の遊離が留保される。いくつかの実施形態では、製剤はｐ糖タンパク質阻害剤（例えば、Ｐ糖タンパク質）と同時投与することができ、したがって、製剤によってもたらされる、この遊離パターンは、実際には、タキサンの吸収が最大化され得るために望ましいと理解すべきである。

本発明者らは、いくつかの実施形態において、発明の概念の錠剤が、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、及び／又はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００などの、ｐＨ５．５超で溶解する腸溶ポリマーで腸溶コーティングすることができると考える。

噴霧乾燥された非晶質固体分散体から調製されるパクリタキセル錠剤の組成物
表７は、６．６６％〜１１．１１％のパクリタキセルローディングで、パクリタキセル：ＨＰＭＣＡＳ：界面活性剤に基づいて非晶質固体分散体から製造されるパクリタキセル錠剤の組成物を示す。図８Ａ〜８Ｅは、錠剤ローディングが１０％を超える（すなわち少なくとも１１．１１％まで）場合でも、３時間を超えてこれらの製剤において維持され得るパクリタキセルの過飽和を示す。これは、顆粒内若しくは顆粒外の何れか又は両段階で組み入れることができるポリビニル−ポリピロリドン及びクロスカルメロースナトリウムが有用な超崩壊剤であるドセタキセルに関して観察されるデータと一致する。

先行技術組成物に対する本発明のパクリタキセル錠剤の溶解及びバイオアベイラビリティの比較
パクリタキセル錠剤実施例５、先行技術のパクリタキセル錠剤製剤（パクリタキセル錠剤比較基準１）、及び先行技術のパクリタキセルカプセル製剤（パクリタキセルカプセル比較基準２）の溶解プロファイル及び経口バイオアベイラビリティを比較した。上記の３−ｐＨ法を使用した典型的な溶解プロファイルを図９に示す。国際特許出願公開第２０１５／１５２４３３Ａ１号（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒ．Ｃｏ．Ｌｔｄ）の実施例９に記載されているように、パクリタキセル錠剤比較基準１は３０ｍｇの活性物質のローディングを有し、ＰＶＰ Ｋ−３０をポリマー担体として使用した非晶質固体分散体を含み、国際特許出願公開第２０１５／１５２４３３Ａ１（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒ．Ｃｏ．Ｌｔｄ）の比較例１に記載されているように、パクリタキセルカプセル比較基準２は、パクリタキセルがポリソルベート８０中で溶解された３０ｍｇ強度のカプセルである。

溶解研究のために、３３．３３ｍｇの錠剤強度のパクリタキセル実施例５を製造した。次いで、溶解試験をパクリタキセル錠剤実施例５、パクリタキセル錠剤比較基準１、及びパクリタキセルカプセル比較基準２に関して実施した。図９に示すように、発明の概念のパクリタキセル錠剤製剤は酸性ｐＨ（例えばｐＨ４．０又はｐＨ６．８未満）で遅延遊離を示し、ｐＨ６．８以上で高レベルの飽和を維持する。図９は、本発明の錠剤が３時間を超えてパクリタキセルの過飽和を維持できたが、パクリタキセル比較基準錠剤１及びパクリタキセルカプセル比較基準２からのパクリタキセルの過飽和濃度は１時間後に減少し始めたことを明らかに示し、これらの先行技術の組成物ではパクリタキセルが沈殿し始めたことを意味する。

薬物動態研究に関して、パクリタキセル錠剤実施例５、パクリタキセル錠剤比較基準１、及びパクリタキセルカプセル比較基準２の経口バイオアベイラビリティは、実験未使用のビーグル犬においてＨＭ３０１８１Ａ錠剤を同時投与することによって調査した。２０匹の実験未使用のオスビーグル犬（体重９．５〜１０．５ｋｇ）を表８に示したレジメンにしたがって処置した。パクリタキセル錠剤実施例５については、８０ｍｇ強度錠剤を製造し、一方、パクリタキセル錠剤比較基準１及びパクリタキセルカプセル比較基準２は３０ｍｇ投与単位として入手可能であり、標的用量は１匹あたり８０〜９０ｍｇであった。これら製剤各々の経口投与の３０分前に、各イヌを１５ｍｇＨＭ３０１８１Ａ錠剤で処置した。静脈内経路に関して、イヌに２ｍＬ／ｋｇのパクリタキセル溶液の単回注入（１ｍｇ／ｍｌ、４．９％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５）を６０分にわたって注入した。

薬物動態データを要約する表９は、パクリタキセル錠剤実施例５が意外なことにＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞及びＦ（％）の増加によって証明されるように、大幅に改善された経口吸収をもたらすことを明確に示している。最も注目すべきことに、本発明について記載するこの組成物のバイオアベイラビリティＦ（％）は、単位投与形態当たり高い活性物質ローディングを提供する（すなわち、より少ないポリマー担体を使用）が、両比較基準製剤の２倍を上回った。したがって、本発明で記載する錠剤組成物によって提供されるこの結果は、予想外である。

流動床造粒による非晶質タキサン組成物の調製及び特性評価

流動床造粒法
噴霧乾燥法と同様に、タキサンを含むスプレー溶液は、まずタキサン（例えば、パクリタキセル）及びＨＰＭＣＡＳを好適な溶媒系（例えばエタノール水溶液）中に溶解させることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）をスプレー溶液中に添加することができ、他の実施形態では、タキサン製剤は界面活性剤を含まない。流動床造粒は任意の好適な流動床造粒システムを使用して実施することができる。好適な流動床造粒システムとしては、Ｖｅｃｔｏｒ（商標）ＦＬＭ−３（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国マリオン）のトップスプレー流動床造粒機が含まれる。例示的実施形態において、上記の様に調製したタキサンの溶液を準備し、顆粒内賦形剤（例えば、微結晶性セルロース）及び１以上の顆粒外賦形剤（複数可）（例えば架橋ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、微結晶性セルロースなど）を含む製品容器中に噴霧した。このとき、以下のパラメータ、４０〜６０ｇ／分の範囲の噴霧速度、６０℃〜７０℃の範囲の入口温度、３０℃〜３８℃の範囲の排気温度、及び３０〜５０ＰＳＩの噴霧空気圧、を使用した。噴霧プロセス完了後、２．０％以下の乾燥減量（ＬＯＤ）値が達成されるまで造粒物を乾燥させた。使用したタキサンがパクリタキセルである場合、そのようなプロセスの結果として得られる固体分散体は自由流動性の非晶質パクリタキセル顆粒を含む。理論により拘束されることを望まないが、本発明者らは、タキサン活性成分が顆粒内賦形剤表面上でＨＰＭＣＡＳにおける非晶質マトリックスのコーティング又は層を形成すると考える。そのような非晶質顆粒は、タキサンの所望の単位用量（例えば１ｍｇ〜１００ｍｇ以上）を提供する錠剤に形成することができる。そのような実施形態において、１以上の界面活性剤は、例えば、乾燥前に、スプレー溶液中に組み入れることによるか、又は溶液若しくは固体として添加することによって製剤中に提供することができる。同様に、そのような実施形態において、１以上の安定剤を、乾燥前のスプレー溶液への添加又は溶液若しくは固体としての添加によって組み入れることができる。そのような実施形態はまた、例えば、乾燥前にスプレー溶液中に組み入れることによるか、又は溶液若しくは固体として添加することによっても１以上の崩壊剤及び／又は超崩壊剤を組み入れることもできる。噴霧乾燥での使用に適した界面活性剤、安定剤、及び崩壊剤／超崩壊剤は流動床造粒に好適であり得ると考えられる。表１０は、例えば、トップスプレー流動床造粒を使用して製造される３０及び９０ｍｇの高強度パクリタキセル錠剤の組成例を示す。

流動床造粒により製造されたタキサン製剤の溶解試験
噴霧乾燥法を使用して製造した非晶質固体分散体及び錠剤組成物の溶解試験を、上記のような３−ｐＨモデルを使用して実施した。ｐＨ１．２での溶解のさらなるステップを加えることにより、同様の４−ｐＨ溶解モデルを、非晶質タキサン含有顆粒及び流動床造粒により製造した非晶質タキサン含有顆粒から製造した錠剤の溶解を特徴づけるために利用した。これは、物理的試験及び組成物からのタキサンの遊離に関する厳密な評価を提供し、また、摂取後にそのような組成物が経験するＧＩ管の変化するｐＨをより密接にシミュレーションする。第一の酸性ｐＨ１．２ステップ及び第二の酸性ｐＨ４．０ステップにおける溶解が最小（実質的に５０％未満）であり、ｐＨ６．８まで増加すると急速に増加すると理解すべきである。これは発明の概念の製剤に関して一貫して見られる。

１．２、４．０、６．８及び７．５のｐＨ値での疑似胃腸液（ヒト胃腸管の様々な部分−例えば、胃、小腸、大腸、及び／又はその部分の代表的な様々なｐＨ値を有する水性緩衝液の形態）を利用する例示的な４ｐＨ溶解試験方法は以下のようにして実施することができる。（ａ）非晶質固体顆粒分散体をサイズ０ゼラチンカプセル（複数可）に充填するか、又は別法として、非晶質タキサン含有顆粒分散体を含む錠剤を形成する、（ｂ）溶解パドルの撹拌速度を１００回転／分（ＲＰＭ）に設定する、（ｃ）カプセル又は錠剤（シンカー装置内）を、７２０ｍｌの０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．２）を含む溶解容器に導入する、（ｄ）ｐＨ１．２で１時間後、５％ｗ／ｖポリソルベート８０を含む１８０ｍｌの０．２５Ｍ一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ^２ＰＯ^４）溶液をそれぞれ最終モル濃度０．０５ＭのＮａＨ^２ＰＯ^４及び濃度１％ｗ／ｖのポリソルベート８０に添加し、ｐＨ４．０に調節する（２０％水酸化ナトリウムを添加することによる（ＮａＯＨ、溶解の間のシンカー装置の浸漬を維持するために１％ｗ／ｖポリソルベート８０を使用した）、（ｅ）ｐＨ４．０で１時間後、溶液のｐＨをｐＨ６．８に調節する（例えば２０％ＮａＯＨを添加することによる）、（ｆ）ｐＨ６．８で１時間後、溶液のｐＨをｐＨ７．５に調節し（例えば２０％ＮａＯＨを添加することによる）、さらに２時間撹拌する。サンプルを以下の時点で収集する−ｐＨ１．２については、０、１０、２０、３０、及び６０分、ｐＨ４については、７０、８０、９０及び１２０分、ｐＨ６．８については、１３０、１４０、１５０及び１８０分、ｐＨ７．５については、１９０、２００、２１０、２４０、２７０及び３００分。等体積の新鮮な溶出溶媒をサンプリング後に添加して、体積損失を補う。収集したサンプルを遠心分離し、上清をＨＰＬＣ分析に供する。いくつかの実施形態において、そのような上清は、ＨＰＬＣ分析前に好適な有機溶媒で希釈することができる（例えばメタノール中１：１に希釈）。

９０ｍｇのパクリタキセルを含む高強度錠剤と等価なパクリタキセルの非晶質固体顆粒分散体の溶解を特徴づけるために、７８６ｍｇの非晶質パクリタキセル顆粒を使用し、４つのサイズ０カプセルに充填し、上記手順に従って解析した。図１０は、そのような非晶質固体顆粒分散体の典型的な溶解プロファイルを示す。顆粒は、少なくとも３時間遊離される７０％超の活性成分（すなわち、パクリタキセル）の過飽和濃度を持続させ得ることは明らかである。達成された、改善された溶解度及び過飽和濃度から、パクリタキセルは、流動床造粒プロセスを使用して非晶質状態に変換されていたと推測できる。

流動床造粒によって製造される非晶質顆粒のＸ線回折解析
非晶質固体顆粒パクリタキセル分散体及び通常のパクリタキセル製剤原料のＸ線粉末回折解析は、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（商標）Ｘ線回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ、英国）を使用して実施した。サンプルをサンプルホルダ上に載せ、２θで５°〜５０°の角度範囲にわたって連続スキャニングを行った。

図１１は、パクリタキセルの非晶質固体顆粒分散体の典型的なＸ線ディフラクトグラムを示す。Ｘ線粉末回折パターンの連続的出現により、通常の結晶性パクリタキセルと比較した場合、製剤原料の結晶性形態から固体顆粒分散体中の非晶質形態への変換がさらに確認される。

流動床造粒により製造される非晶質顆粒からのパクリタキセル錠剤の調製及びそれらの溶解プロファイル
上記のような流動床造粒によって製造される非晶質固体顆粒から錠剤を調製するための典型的なプロセスにおいて、顆粒を粉砕し、１つ以上の賦形剤とブレンドする。典型的な賦形剤としては、崩壊剤、充填剤、結合剤などが挙げられ、その例を表１０に提示する。錠剤は任意の好適なプロセスによって、例えば成型及び／又は圧縮によって製造することができる。錠剤は、摂取を容易にする任意の好適な形状、例えば、円形、卵形、円筒形などで製造することができる。同様に、錠剤は、任意の好適な硬度又は好適な結合力及びサイズを提供するために必要な圧縮レベルで製造することができる。提示する例では、３０ｍｇ錠剤は８ｋｐの平均硬度に圧縮し、９０ｍｇ錠剤は１２ｋＰの平均硬度に圧縮する。

３０及び９０ｍｇ錠剤の溶解プロファイル（前記のような４−ｐＨステッププロセスを使用して決定）をそれぞれ図１２Ａ及び１２Ｂに示す。これらの溶解プロファイルは、錠剤が崩壊し、かつｐＨが４．０を超えた後ＨＰＭＣＡＳポリマーが溶解する１０分以内に活性物質の最大遊離を達成し、再度７０％を超える遊離率（パーセンテージ）を提供し、これは少なくとも３時間持続可能であったことを意味する。

流動床造粒を使用して生成した非晶質顆粒から製造したパクリタキセル錠剤のバイオアベイラビリティの、先行技術の組成物との比較
ＨＰＭＣＡＳポリマーを使用する流動床造粒（具体的には、トップスプレー流動床造粒）によって生成した非晶質顆粒から調製したパクリタキセル錠剤及び先行技術のパクリタキセル錠剤の経口バイオアベイラビリティを、実験未使用のビーグル犬におけるＨＭ３０１８１Ａ錠剤の同時投与で調査した。先行技術のパクリタキセル錠剤は３０ｍｇの活性成分のローディングを有し、国際特許出願公開第２０１５／１５２４３３Ａｌ号（Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒ．Ｃｏ．Ｌｔｄ）の実施例９で記載するように、ポリマー担体としてＰＶＰ Ｋ−３０を使用して製造された非晶質固体分散体を含む。

薬物動態研究のために、１５匹の実験未使用のオスビーグル犬（体重９．０〜１０．５ｋｇ）を表１１に示す研究設計にしたがって５匹ずつ３群にランダムに分けた。１群及び２群の動物を、２相が１週間のウオッシュアウト期間により隔てられたクロスオーバ設計で両錠剤製剤についてＨＭ３０１８１Ａと同時投与して、それぞれＨＰＭＣＡＳポリマー又は先行技術のパクリタキセル錠剤を用いて流動床造粒により生成した非晶質顆粒から調製したパクリタキセル錠剤で処置した。３群における動物に単一相のみでパクリタキセルを静脈内投与した。

この研究のために選択した経口用量は１匹あたり６０ｍｇであり、これは、噴霧乾燥プロセスによって製造される発明の概念の錠剤を比較する先の薬物動態研究において使用する８０〜９０ｍｇ用量よりも低い。したがって、適切な試験群中の各イヌに投与する場合、ＨＰＭＣＡＳポリマーを使用して流動床造粒により生成した非晶質顆粒から調製したパクリタキセル錠剤又は先行技術のパクリタキセル錠剤について２単位の３０ｍｇ強度錠剤を使用した。これらの製剤の各々の経口投与の３０分前に、各イヌを１５ｍｇのＨＭ３０１８１Ａ錠剤で処置した。静脈内経路について、イヌにパクリタキセル溶液の２ｍｌ／ｋｇの単回注入（１ｍｇ／ｍｌ、４．９％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（商標））を６０分にわたって注入した。

表１２は得られた薬物動態データを要約するものであり、１匹あたり６０ｍｇの用量で、ＨＰＭＣＡＳポリマーを用いて流動床造粒により生成した非晶質顆粒から調製したパクリタキセル錠剤は、また、ＡＵＣ_ｏ−ｔ、ＡＵＣ_ｏ−∞及びＦ（％）での増加によって証明されるような改善された経口吸収も提供することを示す。

このように、活性物質の高ローディング及び高バイオアベイラビリティを有するタキサンの様々な経口組成物を本明細書中で提示した。記載した方法は、有利なことに、先行技術のプロセスにより必要とされるようなエマルジョン、貧溶媒、又は、液体架橋溶媒の形成を含まない噴霧乾燥プロセス又は流動床造粒法を使用する。それどころか、本明細書中で記載するプロセスでは、溶解したタキサンを噴霧乾燥し、その結果、固体粉末／顆粒非晶質固体分散体が形成される。そのような固体分散体は、中空マイクロスフィアとは異なり、本明細書中で検討されるような錠剤に有効に圧縮することができる。

本発明の組成物は有効に錠剤に圧縮することができると理解されるべきであり、これは活性成分を中空コアマイクロスフィアに組み入れた組成物とは共有されない性質である。同様に、発明の概念の組成物は、大規模製造に適切な、拡張可能な手段によって製造され、適切なバイオアベイラビリティを増大及び／又は提供するために分散剤（例えば、多孔質シリカ）の包含を必要としないと理解されるべきである。これにより、そのような分散剤を除外することにより、最終剤型中、活性成分（例えばタキサン）のより高いローディングが可能になるので、これにより、有益な技術的効果がもたらされる。

いくつかの実施形態では、数値パラメータは、報告された有効数字における数字の観点から、そして通常の丸め技術を適用することによると理解すべきである。広範囲の本発明のいくつかの実施形態を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体例で示されている数値は、実行できる限り正確に報告される。本発明のいくつかの実施形態で提示される数値は、それらの各試験測定値で見いだされる標準偏差から必然的に生じる、ある一定の誤差を含み得る。

本明細書及びそれに続く特許請求の範囲全体にわたる記載で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」の意味は、文脈で明らかに別段の記載がない限り、複数の対象を包含する。また、本明細書中の記載で使用する場合、「中（ｉｎ）」の意味は、文脈で明らかに別段の記載がない限り、「上（ｏｎ）」を包含する。

本明細書中で開示する発明の別の要素又は実施形態のグループ分けは、限定とは、みなされるべきでない。各群のメンバーは個別に又は群の他のメンバー若しくは本明細書中でみられる他の要素との任意の組み合わせで言及及び請求することができる。群の１以上のメンバーは、簡便性及び／又は特許可能性のために群に含めることができるか、又は群から削除することができる。そのような包含又は削除が起こる場合、本明細書は、添付の特許請求の範囲で用いられるすべてのマーカッシュ群の記載を満たすように修飾された群を含むものとする。

本明細書中の発明の概念から逸脱することなく、すでに記載したもの以外の多くのさらなる修正が可能であることは、当業者には明らかである。したがって、発明の主題は添付の特許請求の範囲を除いて限定されるものではない。さらに、明細書及び特許請求の範囲の両方において、すべての用語は文脈と一致する限り最も広く解釈されるべきである。特に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非排他的に要素、成分、又はステップを指すと解釈すべきであり、言及された要素、成分、又はステップが、明らかに言及されていない他の要素、成分、又はステップと共に、存在し得る、又は利用し得る、又は組み合わせ得ることを意味する。明細書特許請求の範囲が、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．．及びＮからなる群から選択されるものの少なくとも１つについて言及する場合、本文は、Ａ＋Ｎ、又はＢ＋Ｎなどではなく、その群からの要素１つだけを必要とすると解釈されるべきである。

Claims (50)

1. 投与準備済（ｒｅａｄｙ ｔｏ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）の経口組成物であって、
   タキサンとヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）担体とを含む非晶質の固体分散体を含み、
   前記タキサン及び前記ＨＰＭＣＡＳが前記経口組成物中で１：０．５以上から１：４以下の比にて存在し、そして
   前記タキサンが前記経口組成物の少なくとも６重量％の濃度で存在する、組成物。
2. 前記組成物を経口投与すると、遊離された前記タキサンの少なくとも７０％の過飽和溶解度が少なくとも２時間の期間維持される、請求項１に記載の組成物。
3. 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及びテセタキセルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記固体分散体が、噴霧乾燥された非晶質固体分散体又は流動床造粒によって製造される非晶質顆粒である、請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
5. 前記タキサンが、前記経口組成物の少なくとも１０重量％の濃度で存在する、請求項１〜４の何れか一項に記載の組成物。
6. 前記タキサンが前記経口組成物の少なくとも１３重量％の濃度で存在する、請求項５に記載の組成物。
7. 前記タキサン及び前記ＨＰＭＣＡＳが前記経口組成物中、１：２以上から１：３．５以下の比で存在する、請求項１〜６の何れか一項に記載の組成物。
8. 界面活性剤をさらに含む、請求項１〜７の何れか一項に記載の組成物。
9. 前記界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリエチオキシル化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｙｏｘｙｌａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）からなる群から選択され、前記界面活性剤及び前記タキサンが１：５以上から５：１以下の比で存在する、請求項８に記載の組成物。
10. 前記組成物が界面活性剤を含まない、請求項１〜７の何れか一項に記載の組成物。
11. 前記固体分散体を顆粒内賦形剤と湿式造粒法により混合して混合物を形成する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の組成物。
12. 前記混合物が、潤滑剤、充填剤及び超崩壊剤の少なくとも１つとの顆粒外で混合されて錠剤混合物を形成し、前記錠剤混合物を打錠して投与準備済経口組成物を形成する、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記組成物が６．８未満のｐＨにて疑似胃腸液中で１時間以内に前記タキサンの５０％未満を遊離する、請求項１〜１２の何れか一項に記載の組成物。
14. 前記組成物が４未満のｐＨにて疑似胃腸液中で１時間以内に前記タキサンの５０％未満を遊離する、請求項１〜１２の何れか一項に記載の組成物。
15. 疑似胃腸液の前記ｐＨが前記ＨＰＭＣＡＳ担体の溶解ｐＨを超えると前記疑似胃腸液中に前記組成物から前記タキサンの大部分が遊離される、請求項１〜１２の何れか一項に記載の組成物。
16. 崩壊剤又は超崩壊剤をさらに含む、請求項１〜１５の何れか一項に記載の組成物。
17. 投与準備済の経口組成物を製造する方法であって、
    タキサンとＨＰＭＣＡＳ担体とを含むスプレー溶液を調製する工程、
    前記スプレー溶液を噴霧乾燥して非晶質の固体分散体粉末を形成する工程、
    前記非晶質の固体分散体粉末を圧縮して、少なくとも６重量％のタキサン濃度を有する錠剤を形成する工程、とを含む、方法。
18. 前記錠剤が、遊離された前記タキサンの少なくとも７０％の過飽和溶解度が、経口投与後少なくとも２時間の期間維持されることによって特徴づけられる、請求項１７に記載の方法。
19. 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及び、テセタキセルからなる群から選択される、請求項１７又は請求項１８に記載の方法。
20. 前記錠剤が界面活性剤を含まない、請求項１７〜１９の何れか一項に記載の方法。
21. 前記スプレー溶液が界面活性剤をさらに含む、請求項１７〜１９の何れか一項に記載の方法。
22. 圧縮前に界面活性剤を前記非晶質の固体分散体粉末と混合する工程をさらに含む、請求項１７〜１９の何れか一項に記載の方法。
23. 第一の医薬的に許容される溶媒を使用して前記界面活性剤を溶解させる、請求項２１又は請求項２２の何れか一項に記載の方法。
24. 前記第一の医薬的に許容される溶媒が、水、エタノール、アセトン、及び、それらの混合物からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記タキサンが前記錠剤の少なくとも１０重量％の濃度で存在する、請求項１７〜２４の何れか一項に記載の方法。
26. 圧縮前に安定剤を添加する工程をさらに含み、前記安定剤が、クエン酸及びアスコルビン酸からなる群から選択される、請求項１７〜２５の何れか一項に記載の方法。
27. 圧縮前に崩壊剤又は超崩壊剤を添加する工程をさらに含む、請求項１７〜２６の何れか一項に記載の方法。
28. 前記タキサン及び前記ＨＰＭＣＡＳが前記錠剤中、１：２以上から１：３．５以下の比で存在する、請求項１７〜２７の何れか一項に記載の方法。
29. 第二の医薬的に許容される溶媒を使用して前記タキサン又は前記ＨＰＭＣＡＳ担体を溶解させる、請求項１７〜２８の何れか一項に記載の方法。
30. 前記第二の医薬的に許容される溶媒は、水、エタノール、アセトン、及び、それらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 前記錠剤が、６．８未満のｐＨを有する疑似胃腸液中で、１時間以内に前記タキサンの５０％未満を遊離することによって特徴づけられる、請求項１７〜３０の何れか一項に記載の方法。
32. 前記錠剤が、４未満のｐＨを有する疑似胃腸液中で１時間以内に前記タキサンの５０％未満を遊離することにより特徴づけられる、請求項１７〜３０の何れか一項に記載の方法。
33. 前記錠剤が、疑似胃腸液のｐＨが前記ＨＰＭＣＡＳ担体の溶解ｐＨを越える場合、前記疑似胃腸液中に前記タキサンの大部分が遊離されることにより特徴づけられる、請求項１７〜３０の何れか一項に記載の方法。
34. 投与準備済経口組成物を製造する方法であって、
    タキサンとＨＰＭＣＡＳ担体とを含む溶液を調製する工程、
    流動床造粒システムを使用して顆粒内賦形剤に前記溶液を適用して、前記タキサンと前記ＨＰＭＣＡＳ担体とを含む非晶質固体を形成する工程、
    前記非晶質固体を乾燥する工程、そして、
    前記非晶質固体を圧縮して、少なくとも６重量％のタキサン濃度を有する錠剤を形成する工程、とを含む、方法。
35. 前記顆粒内賦形剤が微結晶性セルロースである、請求項３４に記載の方法。
36. 乾燥前に顆粒外賦形剤を添加するステップをさらに含む、請求項３４又は請求項３５に記載の方法。
37. 前記顆粒外賦形剤が、架橋ポリビニルピロリドン、非晶質二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、及び、微結晶性セルロースからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
38. 前記錠剤が、経口投与後少なくとも２時間の期間維持される、遊離された前記タキサンの少なくとも７０％の過飽和溶解度を提供することによって特徴づけられる、請求項３４〜３７の何れか一項に記載の方法。
39. 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、及び、テセタキセルからなる群から選択される、請求項３４〜３８の何れか一項に記載の方法。
40. 前記錠剤が界面活性剤を含まない、請求項３４〜３９の何れか一項に記載の方法。
41. 前記溶液がさらに界面活性剤を含む、請求項３４〜３９の何れか一項に記載の方法。
42. 圧縮前に界面活性剤を非晶質顆粒と混合する工程をさらに含む、請求項３４〜３９の何れか一項に記載の方法。
43. 前記タキサンが前記錠剤の少なくとも１０重量％の濃度で存在する、請求項３４〜４２の何れか一項に記載の方法。
44. 圧縮前に安定剤を添加する工程をさらに含み、前記安定剤が、クエン酸及びアスコルビン酸からなる群から選択される、請求項３４〜４３の何れか一項に記載の方法。
45. 圧縮前に崩壊剤又は超崩壊剤を添加する工程をさらに含む、請求項３４〜４４の何れか一項に記載の方法。
46. 前記タキサン及び前記ＨＰＭＣＡＳが前記錠剤中、１：２以上から１：３．５以下の比で存在する、請求項３４〜４５の何れか一項に記載の方法。
47. 前記溶媒が、水、エタノール、アセトン、及び、それらの混合物からなる群から選択される、請求項３４〜４６の何れか一項に記載の方法。
48. 前記錠剤が、６．８未満のｐＨにて１時間以内に前記タキサンの５０％未満を遊離することによって特徴づけられる、請求項３４〜４７の何れか一項に記載の方法。
49. 前記錠剤が、４未満のｐＨにて１時間以内に前記タキサンの５０％未満を遊離することにより特徴づけられる、請求項３４〜４７の何れか一項に記載の方法。
50. 前記錠剤が接触している水性溶媒のｐＨが前記ＨＰＭＣＡＳ担体の溶解ｐＨを超えると、前記タキサンの大部分を前記水性溶媒中に遊離することによって前記錠剤が特徴づけられる、請求項３４〜４７の何れか一項に記載の方法。

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