JP2015500306A - 高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物 - Google Patents
高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015500306A JP2015500306A JP2014546435A JP2014546435A JP2015500306A JP 2015500306 A JP2015500306 A JP 2015500306A JP 2014546435 A JP2014546435 A JP 2014546435A JP 2014546435 A JP2014546435 A JP 2014546435A JP 2015500306 A JP2015500306 A JP 2015500306A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- solid dispersion
- composition according
- composition
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 title 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 114
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 49
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 40
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 37
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZHBMYQXKIDANM-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC RZHBMYQXKIDANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 47
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- -1 polyplastidone XL Polymers 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
(I)
の化合物、又は式(II)
(II)
による化合物と、ポリビニルピロリドン(PVP)又はコポビドンであるポリマーと、場合により界面活性剤及び/又はHPMC−ASを含む固体分散体とを含む薬学的組成物に関する。
この例は、化合物Iを含む本発明の製剤を記載する。製剤の内容は次の通りであった。
比較のため、安定な結晶形で化合物Iを含有する製剤を調製した。
安定な結晶製剤
同様に比較のため、脂質ベースのビヒクル(脂質製剤)に溶解した安定な結晶形で化合物Iを含有する製剤も調製した。
脂質製剤
実施例2及び3の製剤並びに実施例1の固体分散体製剤を用いた単回経口投与PK試験を、クロスオーバーデザインを用いてメスビーグル犬で実施した。製剤は全て50mg/kg用量レベルで投与した。
定温での様々なポリマーにおける化合物Iの混和性を分析した。
2つの製剤、1つはコロイド状二酸化ケイ素を含まない、1つはコロイド状二酸化ケイ素を含む製剤(それぞれ実施例6a及び6b)は、次のように生成した。
以下の評価は、モノステアリン酸グリセリンの添加が製剤の加工性を向上させることを示した(表5)。
本出願人はまた、界面活性剤及びポリマーの選択も、AUC及びCmaxに有意な影響を与えることも見出した。コポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する以下の固体分散体製剤は、ポビドン及びモノステアリン酸グリセロールを含有する固体分散体製剤と比べて、より高いAUC及びCmaxを提供した(表6参照)。
溶融押出成形物からより高いバイオアベイラビリティを同様に提供したSLSなどの溶解剤と比べて、DOSSを含有する錠剤はより良好なインビトロ放出を提供した。これは、DOSSが驚くべきことに放出調整剤として機能することを示唆するものである。
固体分散体製剤に溶解剤を添加する方法は、溶解速度及び薬物回復に有意な影響を与える。ドキュセートナトリウム85%(15%安息香酸ナトリウムを含有するジオクチルスルホコハク酸ナトリウム)の粒内添加は、より高い溶解速度及び回復を提供した。
この例は、化合物Iを含む本発明の製剤を記載する。
1.これらの4つの成分は、ライストリッツ押出機を通して処理(押し出)された粉末混合物の成分であった。
2.15%安息香酸ナトリウムを含有するジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
3.完全コーティングシステム
この例は、化合物IIを含む本発明の製剤を記載する。製剤の内容は次の通りである。
以下は、化合物IIが非晶質体で含有される化合物IIを含む追加の組成物である。量は組成物の重量%で表される。
以下は、化合物IIが非晶質体で含有される化合物IIを含む追加の組成物である。量は組成物の重量%で表される。実施例43を例外として、各組成物を錠剤に充填し、錠剤の75.5重量%が組成物であった。実施例36及び41の組成物を用いて形成した錠剤は、崩壊を示さなかった。実施例32b〜35、37〜40、42、及び44〜47の組成物を用いて形成した錠剤は、崩壊を示した。実施例43については、60重量%〜75重量%で組成物を含有する錠剤は、崩壊を示さなかった。
この例は、熱溶融押出により調製した、HPMCASの異なるグレード及び異なるポリマー比を利用する本発明の製剤を記載する。製剤の組成は表11に示されている。製剤48Aは、薬物及びコロイド状二酸化ケイ素をタンブルブレンドし、この後、0.055スクリーンを備えた回転式インペラーミルを用いて塊を粉砕し(delumping)、ポリマー賦形剤と最終混合して調製した。溶融押出は、175℃の処理温度で3mmダイを備えた20:1構成のライストリッツ18mmツインスクリュー共回転押出機を用いて実施した。製剤48B及び48Cは、溶融押出の前に薬物及びポリマー賦形剤をタンブルブレンドして製造した。溶融押出は、175℃の温度に維持したHaake Minilab円錐ツインスクリュー押出機を用いて実施した。
この例は、175℃で熱溶融押出により調製した場合、実質的に非晶質状態で分散体内に含有される化合物IIの量を増加させるために、異なるコポビドン:HPMCAS−HF比を利用した本発明の製剤を記載する。各製剤の組成は、重要な製品及びプロセス特質と共に13に示されている。製剤49A、49B、49C及び49Dは、溶融押出の前に薬物及びポリマー賦形剤をタンブルブレンドして製造した。溶融押出は、175℃の温度及び360rpmのスクリュー回転数に維持したHaake Minilab円錐ツインスクリュー押出機を用いて実施した。ダイ出口からの透明なアンバーガラスの外観を用いて非晶質材料を同定し、固体分散体の粉砕された粉末試料で行ったX線回析試験により追認した。製剤49A及び製剤49Cの代表的な回析パターンは、図2に示されている。
Claims (22)
- ポリビニルピロリドン(PVP)又はコポビドンであるポリマーと、式(I)
(I)
による化合物、又は式(II)
(II)
による化合物と、場合により界面活性剤及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネートとを含む固体分散体を含む薬学的組成物。 - 前記化合物が、前記ポリマー中に分子的に分散される、請求項1に記載の組成物。
- 前記固体分散体が、前記化合物及び前記ポリマーの固体分子複合体である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記ポリマーにより形成されたマトリックス内に固定化される、請求項3に記載の組成物。
- 前記ポリマーがコポビドンである、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が、前記固体分散体の約1重量%〜約50重量%の量で存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、前記固体分散体の約50重量%〜約98.8重量%の量で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記固体分散体が、熱溶融押出法を用いて調製される、請求項1からの7のいずれか一項に記載の組成物。
- 流動増強剤を更に含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記流動増強剤がコロイド状シリコーンである、請求項9に記載の組成物。
- 前記流動増強剤が、前記組成物の最大約5重量%の量で存在する、請求項9又は10に記載の組成物。
- 前記ポリマーがコポビドンであり、前記固体分散体が界面活性剤を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、モノステアリン酸グリセロール、ジオクチルコハク酸ナトリウム(DOSS)、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記界面活性剤がジオクチルコハク酸ナトリウムである、請求項12又は13に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、前記固体分散体の最大約10重量%の量で存在する、請求項12から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が式(I)の化合物である、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が式(II)の化合物である、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が式(II)の化合物であり、前記ポリマーがコポビドンであり、前記固体分散体がヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネートを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コポビドン及び前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネートが、それぞれ約15:85から約40:60の比で固体分散体中に存在する、請求項18に記載の組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 癌、特にメラノーマの治療のための医薬として使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 実質的に本明細書に記載されている、新規方法、組成物及び使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161569863P | 2011-12-13 | 2011-12-13 | |
US61/569,863 | 2011-12-13 | ||
PCT/EP2012/074884 WO2013087546A1 (en) | 2011-12-13 | 2012-12-10 | Pharmaceutical composition with improved bioavailability for high melting hydrophobic compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015500306A true JP2015500306A (ja) | 2015-01-05 |
JP5936705B2 JP5936705B2 (ja) | 2016-06-22 |
Family
ID=47358159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014546435A Active JP5936705B2 (ja) | 2011-12-13 | 2012-12-10 | 高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20130172375A1 (ja) |
EP (1) | EP2790699B2 (ja) |
JP (1) | JP5936705B2 (ja) |
KR (1) | KR101637793B1 (ja) |
CN (1) | CN103998037B (ja) |
BR (1) | BR112014010290B8 (ja) |
CA (1) | CA2850706C (ja) |
DK (1) | DK2790699T3 (ja) |
ES (1) | ES2627531T5 (ja) |
HU (1) | HUE034548T2 (ja) |
MX (1) | MX348654B (ja) |
PL (1) | PL2790699T5 (ja) |
RU (1) | RU2014127142A (ja) |
SI (1) | SI2790699T1 (ja) |
WO (1) | WO2013087546A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017511313A (ja) * | 2014-03-26 | 2017-04-20 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | 汎rafキナーゼ阻害剤の薬学的製剤、その調製プロセス、及び使用方法 |
JP2020525499A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | オンクセオOnxeo | ベリノスタットの新規経口製剤 |
JP2020536880A (ja) * | 2017-10-06 | 2020-12-17 | エイジネックス・ホンコン・イノヴェイティヴ・リミテッドAthenex Hk Innovative Limited | 高強度経口タキサン組成物及び方法 |
WO2021006267A1 (ja) * | 2019-07-08 | 2021-01-14 | グリーン・テック株式会社 | ピラゾール誘導体の塩及びピラゾール誘導体の製剤 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
NZ594398A (en) | 2009-04-03 | 2014-03-28 | Plexxikon Inc | Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof |
KR20120102669A (ko) | 2009-11-06 | 2012-09-18 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증 |
US9624213B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-04-18 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
US9216170B2 (en) | 2012-03-19 | 2015-12-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination therapy for proliferative disorders |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
KR20220165811A (ko) | 2012-08-17 | 2022-12-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법 |
EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
JP6933465B2 (ja) * | 2013-12-31 | 2021-09-08 | アセンディア ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 難水溶性化合物のための医薬組成物 |
WO2015121649A1 (en) * | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising vemurafenib |
CZ2015250A3 (cs) | 2015-04-14 | 2016-10-26 | Zentiva, K.S. | Amorfní formy vemurafenibu |
CN105126111A (zh) * | 2015-09-30 | 2015-12-09 | 清华大学 | 提高索拉非尼生物利用度的制剂 |
US11040027B2 (en) | 2017-01-17 | 2021-06-22 | Heparegenix Gmbh | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009529516A (ja) * | 2006-03-10 | 2009-08-20 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 活性成分の固体分散体を生産するためのプロセス |
JP2009543849A (ja) * | 2006-07-19 | 2009-12-10 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 薬学的に許容される可溶化組成物及び該組成物を含む薬学的剤形 |
WO2010104945A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases |
WO2010114928A2 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Compositions and uses thereof |
WO2011119984A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19539363A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
WO2004069138A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Novartis Ag | Pharmaceutical formulation |
BRPI0908340A2 (pt) | 2008-02-28 | 2018-12-26 | Bial Portela & Ca Sa | composição farmacêutica para fármacos pouco solúveis |
-
2012
- 2012-12-06 US US13/706,390 patent/US20130172375A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-10 SI SI201230958A patent/SI2790699T1/sl unknown
- 2012-12-10 JP JP2014546435A patent/JP5936705B2/ja active Active
- 2012-12-10 DK DK12801538.5T patent/DK2790699T3/en active
- 2012-12-10 RU RU2014127142A patent/RU2014127142A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-12-10 CN CN201280061576.8A patent/CN103998037B/zh active Active
- 2012-12-10 BR BR112014010290A patent/BR112014010290B8/pt active IP Right Grant
- 2012-12-10 HU HUE12801538A patent/HUE034548T2/en unknown
- 2012-12-10 MX MX2014006693A patent/MX348654B/es active IP Right Grant
- 2012-12-10 KR KR1020147016267A patent/KR101637793B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-10 WO PCT/EP2012/074884 patent/WO2013087546A1/en active Application Filing
- 2012-12-10 CA CA2850706A patent/CA2850706C/en active Active
- 2012-12-10 PL PL12801538T patent/PL2790699T5/pl unknown
- 2012-12-10 EP EP12801538.5A patent/EP2790699B2/en active Active
- 2012-12-10 ES ES12801538T patent/ES2627531T5/es active Active
-
2018
- 2018-01-16 US US15/872,822 patent/US20180369388A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-25 US US16/694,713 patent/US20200330600A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009529516A (ja) * | 2006-03-10 | 2009-08-20 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 活性成分の固体分散体を生産するためのプロセス |
JP2009543849A (ja) * | 2006-07-19 | 2009-12-10 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 薬学的に許容される可溶化組成物及び該組成物を含む薬学的剤形 |
WO2010104945A1 (en) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases |
WO2010114928A2 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Compositions and uses thereof |
WO2011119984A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6015026876; 難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開 第1刷, 20100129, 213頁,217頁,219頁 * |
JPN6015026878; Neoplasia Vol.12, No.8, 2010, pp.637-649 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017511313A (ja) * | 2014-03-26 | 2017-04-20 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | 汎rafキナーゼ阻害剤の薬学的製剤、その調製プロセス、及び使用方法 |
JP2020525499A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | オンクセオOnxeo | ベリノスタットの新規経口製剤 |
JP7247122B2 (ja) | 2017-06-30 | 2023-03-28 | アクロテック バイオファーマ リミティド ライアビリティ カンパニー | ベリノスタットの新規経口製剤 |
JP2020536880A (ja) * | 2017-10-06 | 2020-12-17 | エイジネックス・ホンコン・イノヴェイティヴ・リミテッドAthenex Hk Innovative Limited | 高強度経口タキサン組成物及び方法 |
WO2021006267A1 (ja) * | 2019-07-08 | 2021-01-14 | グリーン・テック株式会社 | ピラゾール誘導体の塩及びピラゾール誘導体の製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101637793B1 (ko) | 2016-07-07 |
JP5936705B2 (ja) | 2016-06-22 |
BR112014010290B8 (pt) | 2022-11-29 |
BR112014010290A2 (pt) | 2017-05-02 |
CN103998037A (zh) | 2014-08-20 |
CN103998037B (zh) | 2018-02-16 |
CA2850706A1 (en) | 2013-06-20 |
KR20140096124A (ko) | 2014-08-04 |
MX2014006693A (es) | 2014-07-14 |
EP2790699B1 (en) | 2017-04-05 |
US20180369388A1 (en) | 2018-12-27 |
PL2790699T3 (pl) | 2017-08-31 |
CA2850706C (en) | 2020-05-12 |
PL2790699T5 (pl) | 2020-06-29 |
WO2013087546A1 (en) | 2013-06-20 |
ES2627531T3 (es) | 2017-07-28 |
ES2627531T5 (es) | 2020-07-23 |
SI2790699T1 (sl) | 2017-06-30 |
MX348654B (es) | 2017-06-21 |
BR112014010290B1 (pt) | 2022-11-01 |
US20200330600A1 (en) | 2020-10-22 |
EP2790699B2 (en) | 2020-01-01 |
HUE034548T2 (en) | 2018-02-28 |
DK2790699T3 (en) | 2017-06-19 |
RU2014127142A (ru) | 2016-02-10 |
US20130172375A1 (en) | 2013-07-04 |
EP2790699A1 (en) | 2014-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5936705B2 (ja) | 高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物 | |
US20090203709A1 (en) | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor | |
AU2016263338B2 (en) | SOMCL-9112 solid dispersion and preparation method thereof and SOMCL-9112 solid preparation containing SOMCL-9112 solid dispersion | |
JP7172997B2 (ja) | エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物 | |
AU2019226239A1 (en) | Tablet formulation for CGRP-active compounds | |
KR20100017109A (ko) | 지프라시돈 제제 | |
JP7443543B2 (ja) | 医薬組成物 | |
WO2014167579A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of tadalafil | |
TW200824711A (en) | Embedded micellar nanoparticles | |
WO2015106963A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising aripiprazole or salt thereof | |
JP6235924B2 (ja) | フェノフィブラートの固体分散体 | |
CA3200729A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising meloxicam | |
JP2017222728A (ja) | フェノフィブラートの固体分散体 | |
Arther Paul | Formulation And Evaluation of Orodispersible Tablets of Domperidone from Selected Solid Dispersions–An Attempt to Improve in Vitro Dissolution, Patient Compliance and Marketability |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151006 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160412 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160510 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5936705 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |