BR112014010290B1 - Composição farmacêutica na forma de dispersão sólida de ativos específicos em polímeros específicos e uso da composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS, COMPOSIÇÕES E USOS, E USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de um fármaco, representado pelos compostos das fórmulas (I) ou (II) conforme aqui descrito. Na composição, o fármaco está substancialmente na forma amorfa.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de um fármaco. Na composição, o fármaco está na forma substancialmente amorfa.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão solida compreendendo um composto da fórmula (I),
Figure img0001
ou um composto de acordo com a fórmula (II),
Figure img0002
[003] Um polímero que é uma polivinilpirrolidona (PVP) ou copovidona, e, opcionalmente, um surfactante e/ou HPMC-AS.
[004] A presente invenção também se refere a um método de tratamento ou atenuação do câncer compreendendo a administração em um indivíduo que precisa de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da presente invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[005] Figura 1: teste de dissolução não-sink de 2 estágios resulta para formulações 48A, 48B e 48C.
[006] Figura 2: configurações de difração de raio-X para formulação 49A e 49C.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida compreendendo um fármaco (como definido a seguir) e um polímero.
[008] Conforme aqui usado, o termo "substancialmente em forma amorfa " significa que mais de 50%, ou mais de 55%, ou mais de 60%, ou mais de 65%, ou mais de 70%, ou mais de 75%, ou mais de 80%, ou mais de 85%, ou mais de 90%, ou mais de 95% do fármaco está presente na forma amorfa.
[009] Conforme aqui usado, o termo "dispersão sólida" significa qualquer composição sólida com pelo menos dois componentes, por exemplo a fármaco e um polímero.
[010] Conforme aqui usado, o termo "molecularmente dispersado" refere-se à distribuição randômica de um fármaco com um polímero.
[011] Conforme aqui usado, o termo "complexo molecular sólido" refere-se a uma dispersão sólida que inclui um fármaco molecularmente dispersado dentro de uma matriz formada por um polímero (doravante, uma "matriz polimérica").
[012] Conforme aqui usado, o termo "imobilizado", com referência à imobilização de um fármaco dentro de uma matriz polimérica, significa que as moléculas de um fármaco interagem com as moléculas do polímero de forma que as moléculas do fármaco sejam mantidas na matriz acima referida e protegidas contra nucleação de cristal devido à falta de mobilidade. Por exemplo, o polímero pode impedir forças de dispersão frágeis ou de ligação de hidrogênio intramolecular entre duas ou mais moléculas de fármaco.
[013] Conforme aqui usado, "fármaco" refere-se a composto I ou composto II (ambos a seguir definidos). Tanto o composto I como composto II são inibidores de Raf quinase. Como tal, eles são úteis no tratamento ou atenuação do câncer.
[014] " Composto I" conforme aqui usado, refere-se a ácido propano-1-sulfônico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-3-carbonil]- 2,4-difluoro-fenil}-amida. Este fármaco apresenta a seguinte estrutura.
Figure img0003
[015] "Composto II", conforme aqui usado, refere-se a ácido propano-1-sulfônico {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonil]-fenil-amida. Este fármaco apresenta a seguinte estrutura.
Figure img0004
[016] Os depositantes do pedido de patente descobriram que a escolha de polímero apresenta um efeito significativo sobre AUC e Cmax obtido in vivo (vide exemplo 8).
[017] Em uma concretização, o polímero é polivinilpirrolidona (PVP) ou copovidona. Em uma concretização particular, o polímero é PVP. Em uma outra concretização particular, o polímero é copovidona.
[018] Copovidona (fabricada pela BASF e ISP) é um copolímero hidrofílico de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila na proporção de massa de 6:4. Copovidona é capaz de formar uma dispersão sólida estável com o fármaco que retém o fármaco na forma amorfa por até oito horas no fluido fisiologicamente relevante melhorando assim sua biodisponibilidade após administração. Adicionalmente ao acima exposto, a copovidona é um polímero não-iônico que apresenta solubilidade pH-independente na faixa de pH fisiológico (1.5- 7.5). Consequentemente, uma dispersão sólida formada com uso de copovidona pode liberar o fármaco através do trato GI, permitindo assim a absorção melhorada do fármaco.
[019] Em uma concretização o fármaco é molecularmente dispersado no polímero acima referido.
[020] Em uma concretização a dispersão sólida é um molecular sólido complexo do composto I ou composto II e dito polímero.
[021] Em uma concretização o fármaco é imobilizado dentro de uma matriz formada por dito polímero.
[022] Em uma concretização a composição compreende uma dispersão sólida sendo que o fármaco está presente em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 40%, ou de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% em peso da dispersão sólida.
[023] Em uma concretização a dispersão sólida apresenta uma temperatura de transição vítrea única superior a aproximadamente 50°C, preferivelmente acima de 100 °C.
[024] Em uma concretização a composição compreende uma dispersão sólida compreendendo um polímero, sendo que o polímero está presente em uma quantidade de aproximadamente 50% a aproximadamente 98.8%, de aproximadamente 60% a aproximadamente 98.8%, ou de aproximadamente 70% a aproximadamente 98.8% em peso da dispersão sólida.
[025] Em uma concretização a dispersão sólida é preparada com uso de um processo de extrusão por fusão a quente (vide, por exemplo, Ghebre-Sellassie, I. e C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). Em um tal processo, os componentes da dispersão sólida são misturados e extrudados a alta temperatura.
[026] Em uma concretização a composição compreende composto I molecularmente dispersado em copovidona.
[027] Em uma concretização a dispersão sólida é um complexo molecular sólido de composto I e copovidona.
[028] Em uma concretização, composto I é imobilizado dentro de uma matriz formada por copovidona.
[029] Em uma concretização a composição compreende uma dispersão sólida, sendo que o composto I está presente em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% em peso da dispersão sólida e copovidona está presente em uma quantidade de aproximadamente 60% a aproximadamente 98.8% em peso da dispersão sólida.
[030] Em uma concretização a composição compreende uma dispersão sólida, sendo que o composto I está presente em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% em peso da dispersão sólida e copovidona está presente em uma quantidade de aproximadamente 60% a aproximadamente 98.8% em peso da dispersão sólida.
[031] Em uma concretização a dispersão sólida que compreende composto I e copovidona é preparada com uso de um processo de extrusão por fusão a quente (vide, por exemplo, Ghebre-Sellassie, I. e C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003).
[032] Em uma concretização a composição compreende o composto II molecularmente dispersado em copovidona.
[033] Em uma concretização a dispersão sólida é um complexo molecular sólido do composto II e copovidona.
[034] Em uma concretização composto II é imobilizado dentro de uma matriz formada por dito copovidona.
[035] Em uma concretização a composição compreende uma dispersão sólida, sendo que o composto II está presente em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% em peso da dispersão sólida e copovidona está presente em uma quantidade de aproximadamente 50% a aproximadamente 98.8% em peso da dispersão sólida.
[036] Em uma concretização a dispersão sólida que compreende composto II e copovidona é preparada com uso de um processo de extrusão por fusão a quente (vide, por exemplo, Ghebre-Sellassie, I. e C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003).
[037] Em uma concretização da presente invenção, a composição também compreende um intensificador de fluxo. Em uma concretização particular, o intensificador de fluxo é sílica coloidal (também chamada aqui como dióxido de silício coloidal). O intensificador de fluxo pode, por exemplo, estar presente na composição em uma quantidade de até aproximadamente 5% em peso da composição, ou até aproximadamente 3% em peso da composição. Depositantes do pedido de patente descobriram que composições que compreendem dióxido de silício coloidal exibem estabilidade melhorada AUC e Cmax em comparação com a composição que não contém dióxido de silício coloidal (vide exemplo 6).
[038] Formulações de extrusão por fusão apresentam as vantagens de boa biodisponibilidade e estabilidade de estado sólido. Além disso, existem vantagens de fabricação em usar formulações de extrusão por fusão. Pretende-se desenvolver formulações de extrusão por fusão que também apresentam as vantagens de dose mais baixa para obter efeito terapêutico suficiente, densidade aparente baixa, área de superfície elevada, carregamento melhorado de fármaco com carregamento de polímero mais reduzido, boa solubilidade e excelentes propriedades físico-químicas.
[039] Para adesão ao tratamento pelo paciente, o desenvolvimento de uma forma de dosagem de maior resistência como um comprimido é desejado. Formulações de dispersão sólida conhecidas no estado da técnica exigem um elevado uso de polímero que pode conferir efeitos de ligante indesejados em comprimidos, retardando assim a desintegração do comprimido. Embora desintegrantes possam ser adicionados, a adição de excipientes adicionais pode apresentar um efeito negativo sobre a compactação de comprimido. É vantajoso desenvolver outros comprimidos de formulação de dispersão sólida com rápida desintegração e boa compactação de comprimido.
[040] Depositantes do pedido de patente descobriram que em concretizações compreendendo composto I como fármaco, a adição de um surfactante como um componente de certa dispersão sólida permite uma dissolução melhorada do composto I a partir de uma dispersão sólida. Correspondentemente, uma concretização da presente invenção é uma composição compreendendo uma dispersão sólida, que compreende composto I, um polímero que é PVP ou copovidona, e um surfactante. Em uma concretização da presente invenção, o surfactante é selecionado do grupo consistindo em lauril sulfato de sódio (SLS), monoestearato de glicerol, dioctil succinato de sódio (DOSS), e misturas destes. Em uma concretização, o surfactante é SLS. Em outra concretização, o surfactante é um monoestearato de glicerol. Em ainda outra concretização, o surfactante é DOSS. Em certas concretizações, o surfactante está presente em uma quantidade de até aproximadamente 10% em peso da dispersão sólida, ou até aproximadamente 5% em peso da dispersão sólida, ou de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% em peso da dispersão sólida. Em uma concretização particular, a composição compreende uma dispersão sólida que compreende composto I, copovidona e DOSS. Em uma concretização mais particular, DOSS está presente em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% em peso da dispersão sólida.
[041] Depositantes de pedido de patente descobriram que em concretizações da presente invenção, sendo que o fármaco é composto II o polímero é copovidona, a adição de hidroxipropil metilcelulose - acetato succinato (HPMC-AS) na dispersão sólida permite propriedades de desintegração melhorada para a forma de dosagem resultante. HPMC-AS de vários graus pode ser usado, incluindo HPMC-AS, LF; HPMC-AS, M; HPMC- AS, HF; e HPMC-AS, HG. Uma concretização da presente invenção é uma composição que compreende uma dispersão sólida, que compreende composto II, copovidona e HPMC-AS. Em outra concretização, a dispersão sólida compreende composto II, copovidona e HPMC-AS, LF. Em outra concretização, a dispersão sólida compreende composto II, copovidona e HPMC-AS, HF. Em ainda outra concretização, a dispersão sólida compreende composto II, copovidona e HPMC-AS, HG. Em tais concretizações, os depositantes do pedido de patente descobriram que a razão da copovidona em relação a HPMC-AS usado na dispersão sólida é de fundamental importância. Em uma concretização, a razão é de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 50:50. Em outra concretização, a razão é de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60. Em uma concretização particular, a razão é de aproximadamente 35:65. Em uma outra concretização particular, a razão é de aproximadamente 20:80.
[042] Em uma concretização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão sólida compreendendo um fármaco, um polímero que é polivinilpirrolidona (PVP) ou copovidona, e opcionalmente, um surfactante e/ou HPMC-AS.
[043] Além disso, a presente invenção contempla o uso de componentes adicionais na presente composição. Plastificantes, por exemplo PEG-400 e poloxâmero (que também serve como um surfactante), podem ser empregados. Além disso, desintegrantes por exemplo amido glicolato de sódio, polipasdonea XL, e croscarmelose de sódio poderão ser utilizados. Outros lubrificantes tais como estearato de magnésio poderão ser usados.
[044] Além disso, a presente invenção refere-se a um método de tratamento ou atenuação do câncer compreendendo a administração a um indivíduo que precisa de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da presente invenção. Em uma concretização particular, o câncer é melanoma. Portanto, a presente invenção também se refere às composições aqui descritas para uso como medicamentos particularmente como medicamentos para o tratamento de câncer, mais especificamente melanoma.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[045] Este exemplo descreve uma formulação da presente invenção compreendendo o composto I. Os conteúdos da formulação foram os seguintes. % em peso Composto I 21.5 PVP (Povidona K-90) 51.6 PEG-400 12.9 Poloxâmero 10 Amido glicolato de sódio 3 Dióxido de silício coloidal (Aerosil 200) 1
[046] A formulação foi preparada com uso do processo HME (Ghebre-Sellassie, I. e C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). Composto I, PVP e PEG 400 foram misturados e a mistura foi extrudada a 160 ° C. Os extrudados resultantes foram moídos manualmente. Poloxâmero, amido glicolato de sódio e dióxido de silício colloidal foram adicionados externamente ao extrudado moído e misturados juntos para obter uma mistura homogênea.
[047] A mistura foi colocada em cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO 2
[048] Para fins de comparação, uma formulação contendo composto I na forma cristalina estável foi preparada. Formulação cristalina estável % em peso Composto I 54.5 ProSolv® (JRS Pharma) 33 Poloxâmero 10 Amido glicolato de sódio 1 Estearato de magnésio 1 Dióxido de silício coloidal (Aerosil 200) 0.5
[049] Esta formulação foi preparada por um método de mistura a seco (Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 1986). Todos os componentes foram misturados por um intervalo de tempo adequado e a mistura seca resultante foi colocada em cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO 3
[050] Também para fins de comparação, uma formulação contendo composto I na forma cristalina estável dissolvia em um veículo a base de lipídeo (a formulação lipídica) também foi preparada. Formulação lipídica % em peso Composto I 10 Labrosol® (Gattefosse) 46.8 Gelucire® (Gattefosse) 21.6 Vitamina E Tocoferol Glicol Succinate (Vitamina E - TPGS) 21.6
[051] Esta formulação foi preparada mediante dispersão do composto I com Labrosol® (Gattefosse), Gelucire® (Gattefosse) e Vitamina E- TPGS em um almofariz e pistilo. A suspensão resultante foi em seguida colocada em cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO 4
[052] Um estudo de dose oral única PK com uso de formulações dos exemplos 2 e 3 e a formulação de dispersão sólida do exemplo 1 foi conduzido em cães da raça Beagle fêmeas utilizando-se o projeto cruzado. Todas as formulações foram dosadas em 50 mg/ kg de nível de dose.
[053] Os depositantes do pedido de patente descobriram que quando o composto I foi administrado como uma dispersão sólida (a formulação do exemplo 1), ele exibiu uma biodisponibilidade bem mais alta em comparação quando o composto I foi administrado nas formulações dos exemplos 2 ou 3, sendo que o composto I estava na forma cristalina. TABELA 1: COMPARAÇÃO DOS DADOS DO PK DE CÃO - DISPERSÃO SÓLIDA VS. CRISTALINA
Figure img0005
EXEMPLO 5
[054] A miscibilidade do composto I em vários polímeros sob temperatura constante foi analisada.
[055] O composto I e polímero foram misturados para produzir uma mistura que era 10% em peso do composto I e 90% em peso do polímero. A mistura homogênea foi extrudada utilizando-se uma extrusora Haake® MiniLab bench-top. A taxa de alimentação foi constante entre 1- 2 g/ minutos e velocidade de rosca foi ajustada em 100 RPM. As misturas foram extrudadas em duas diferentes temperaturas: 160 e 200 °C respectivamente. Os extrudados foram classificados como padrões miscíveis, parcialmente imiscíveis, imiscíveis como PXRD e observações visuais.
[056] Os depositantes do pedido de patente descobriram que o composto I apresenta solubilidade/miscibilidade mais elevada em copovidona em relação a outros polímeros quando extrudado fundido a 160°C (Tabela 2). TABELA 2: ESTUDOS DE MISCIBILIDADE PARA COMPOSTO I
Figure img0006
EXEMPLO 6
[057] Duas formulações, uma sem e outra com dióxido de silício coloidal (exemplos 6a e 6b, respectivamente) foram produzidos como segue.
Figure img0007
Figure img0008
[058] As formulações foram processadas utilizando-se extrusora Leistriz® Micro 18 escala lab. sob uma taxa de alimentação constante de 10-15 g/min, velocidade de rosca de 150 rpm e temperatura de processamento na faixa de 160- 185 °C. Após extrusão, os extrudados foram moídos em um pó fino e colocados em cápsula de gelatina dura para teste e fins de avaliação. Ambas as formulações mostraram temperatura de transição vítrea na faixa de 110 -120 °C e padrão PXRD amorfo. Ambas as formulações forneceram perfis de liberação in vitro similares.
[059] A formulações contendo dióxido de silício coloidal são estáveis até 4 horas sob condições normais e também melhoraram AUC e Cmax em comparação com a formulações que não continham dióxido de silício coloidal (vide tabela 3). TABELA 3: AUC E CMAX FORMULAÇÕES 6A E B
Figure img0009
EXEMPLO 7
[060] A avaliação a seguir mostrou que a adição de gliceril monoestearato melhorou a processabilidade da formulação (tabela 5). TABELA 5: FORMULAÇÕES DE DISPERSÃO SÓLIDA COM OU SEM GLICERIL MONOESTEARATO
Figure img0010
Figure img0011
EXEMPLO 8
[061] Depositantes do pedido de patente também descobriram que a escolha do surfactante e polímero também apresentam efeito importante sobre AUC e Cmax. A formulação de dispersão sólida abaixo contendo copovidona e lauril sulfato de sódio forneceu AUC e Cmax mais elevado em comparação com a formulação de dispersão sólida contendo povidona e monoestearato de glicerol (vide Tabela 6). TABELA 6: AUC E CMAX PARA FORMULAÇÕES 8A, B E C (INGREDIENTES EM %(P/P)).
Figure img0012
EXEMPLOS 9 - 11
[062] Comparado a solubilizantes tais como SLS que também forneceram biodisponibilidade mais elevada a partir de extrudados fundidos, comprimidos contendo DOSS forneceu uma liberação in vitro melhor, sugerindo que DOSS funciona surpreendentemente como modificador de liberação. TABELA 7: FORMULAÇÕES 9, 10 E 11 (INGREDIENTES M MG/COMPRIMIDO) E DISSOLUÇÃO
Figure img0013
EXEMPLOS 12 A 18
[063] O método de adição de solubilizantes na formulação de dispersão sólida apresenta um efeito importante sobre a taxa de dissolução e recuperação de fármaco. Adição intragranular de docusato de sódio 85% (Dioctil sulfosuccinato de sódio contendo 15% e benzoato de sódio) forneceu taxa de dissolução mais elevada e recuperação. TABELA 8 Ingrediente [%p/p] Excipientes Intragranulares
Figure img0014
Excipientes Extragranulares
Figure img0015
EXEMPLO 19
[064] Este exemplo descreve uma formulação da presente invenção compreendendo composto I.
Figure img0016
1. Esses quatro ingredientes eram os componentes da mistura em pó que foi processada (extrudada) através da extrusora Leistritz. 2. Dioctil sulfosuccinato de sódio contendo 15% de benzoato de sódio. 3. Sistema de revestimento completo
[065] Composto I, copovidona, docusato de sódio 85% e dióxido de silício coloidal foram misturados e extrudados com uso da extrusora Leistriz Micro 18 lab scale. A taxa de alimentação foi constante entre 10-15 g/ min e a velocidade de rosca foi ajustada em 150 RPM. A temperatura de processamento foi ajustada entre 160- 185 °C. Os extrudados foram moídos e os componentes externos - dióxido de silício coloidal e glicerol behenato- foram adicionados e misturados por 15 minutos com uso de misturador de pó adequado. A mistura foi comprimida em um comprimido com dureza na faixa de 110 a 180 N. Os comprimidos foram revestidos com o sistema de revestimento completo Opadry II pink.
EXEMPLO 20
[066] Este exemplo descreve uma formulação da presente invenção compreendendo o composto II. Os conteúdos da formulação são como segue.
Figure img0017
[067] A formulação foi preparada com uso do processo HME (Ghebre-Sellassie, I. e C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). Composto II, copovidona e HPMC-AS foram misturados e a mistura foi extrudada a 160 ° C. Os extrudados resultantes foram moídos manualmente. dióxido de sódio coloidal, celulose microcristalina, Poliplasdona XL, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio foram adicionados externamente ao extrudado moído e misturado junto para obter uma mistura homogênea. EXEMPLOS 21 A 32A A seguir são apresentadas composições adicionais compreendendo o composto II, sendo que o composto II está contido na forma amorfa. As quantidades são expressas em % em peso da composição. TABELA 9
Figure img0018
EXEMPLOS 32B A 47
[068] São apresentadas a seguir composições adicionais compreendendo o composto II, sendo que o composto II está presente na forma amorfa. As quantidades são expressas em % em peso da composição. Com a exceção do exemplo 43, cada composição foi colocada nos comprimidos que eram 75.5% em peso de comprimido era a composição. Os comprimidos formados com uso da composição de exemplos 36 e 41 não mostraram desintegração. Os comprimidos formados com uso das composições de exemplo 32b a 35, 37 a 40, 42, e 44 a 47 mostraram desintegração. Por exemplo 43, comprimidos contendo a composição a 60% a 75% em peso não mostraram desintegração. TABELA 10
Figure img0019
EXEMPLO 48
[069] Este exemplo descreve formulações da presente invenção com utilização de diferentes graus de HPMCAS e razões poliméricas preparadas por extrusão por fusão a quente. As composições das formulações são apresentadas na tabela 11. Formulação 48A foi preparada por mistura em tambor rotativo de fármaco e dióxido de silício coloidal, seguida por dispersão de aglomerados com uso de um moinho propulsor rotatório com uma tela de 0.055” e mistura final com excipientes poliméricos. Extrusão por fusão foi conduzida com uso de uma extrusora co-giratória de rosca dupla Leistritz 18-mm em uma configuração 20:1 com matriz de 3 mm a uma temperatura de processamento de 175oC. Formulações 48B e 48C foram fabricadas pela mistura em tambor rotativo de fármaco e excipientes poliméricos antes da extrusão por fusão. A extrusão por fusão foi conduzida com uso de uma extrusora de dupla rosca cônica Haake Minilab mantida a uma temperatura de 175oC. TABELA 11 - FORMULAÇÕES EXTRUDADAS POR FUSÃO DE COMPOSTO II EXPRESSAS COMO UMA PORCENTAGEM DE QUANTIDADE DE EXTRUDADO TOTAL
Figure img0020
[070] Após a extrusão, todas as dispersões foram moídas, peneiradas até formar um pó fino com um tamanho aproximadamente inferior a 250 mícrons e testados para desempenho de dissolução sob condições não-sink aplicando teste de dissolução de 2 estágios. Perfis de dissolução para cada formulação, testada como pó contendo 250 mg equivalente do composto II, foram monitorados com uso de uma amostra de fibra óptica e um jogo de dissolução de recipiente 6 do equipamento USP II com implementação de uma metodologia de mudança de pH. Meio de primeiro estágio era fluido gástrico simulado pH 2 sem enzima em um volume total de aproximadamente 500 ml. O meio de Segundo estágio era um meio FaSSIF biorelevante com pH 6.5, obtido mediante adição de concentrado ao volume acídico do primeiro estágio para obter um volume total de aproximadamente 1000 ml. Perfis de cada formulação, apresentada na figura 1, mostram níveis maiores de fármaco em solução do que as solubilidades cristalinas do composto II.
[071] Dispersões sólidas extrudadas por fusão da formulação A e formulação C foram então administradas a cães da raça beagle (n = 6) como suspensão oral de sólidos total de 75 mg/ml em um pH 4.0 2.0% de veículo de hidroxipropil celulose a uma dose de 75 mg API/kg. As medições farmacocinéticas do composto II são apresentadas na tabela 12. TABELA 12 - MEDIÇÕES FARMACOCINÉTICAS DO COMPOSTO II A 75 MG/KG EM CÃES DA RAÇA BEAGLE. DADOS APRESENTADOS COMO VALOR MÉDIO ± DESVIO PADRÃO.
Figure img0021
EXEMPLO 49
[072] Este exemplo descreve formulações da presente invenção com uso da diferença de razões Copovidona:HPMCAS-HF para aumentar a quantidade de composto II presente dentro da dispersão em um estado substancialmente amorfo quando preparada por extrusão por fusão a quente a 175oC. As composições de cada formulação estão presentes em 13 junto com o produto crítico e atributos de processo. Formulações 49A, 49B, 49C e 49D foram fabricadas por mistura em tambor rotativo de fármaco e excipientes poliméricos antes da extrusão por fusão. Extrusão por fusão foi conduzida com uso de uma extrusora de rosca dupla cônica Haake Minilab mantida a uma temperatura de 175oC e velocidade de rosca de 360 rpm. A aparência de um vidro âmbar transparente a partir da saída da matriz foi usada para identificar materiais amorfos que foram confirmados por teste de difração por raio-X realizado em amostras em pó de dispersão sólida. Padrões representativos de difração para formulação 49A e formulação 49C são mostrados na figura 2. TABELA 13 - FORMULAÇÃO DE EXTRUDADO POR FUSÃO A QUENTE, ATRIBUTOS DE PROCESSO E DE PRODUTO
Figure img0022

Claims (21)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma dispersão sólida compreendendo um polímero que é polivinilpirrolidona (PVP) ou copovidona, um composto de acordo com a fórmula (I),
Figure img0023
ou um composto de acordo com a fórmula (II),
Figure img0024
e, opcionalmente, um surfactante e/ou hidroxipropil metilcelulose - acetato succinato, em que dito composto é molecularmente disperso no dito polímero.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dita dispersão sólida ser um complexo molecular sólido de dito composto e dito polímero.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo dito composto ser imobilizado dentro de uma matriz formada por dito polímero.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo dito polímero ser copovidona.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo dito composto estar presente em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% em peso da dispersão sólida.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo dito polímero estar presente em uma quantidade de aproximadamente 50% a aproximadamente 98,8% em peso da dispersão sólida.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pela dita dispersão sólida ser preparada com uso de um processo de extrusão por fusão a quente.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por também compreender um intensificador de fluxo.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo dito intensificador de fluxo ser silício coloidal.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 9, caracterizada pelo dito intensificador de fluxo estar presente em uma quantidade até aproximadamente 5% em peso da composição.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo dito polímero ser copovidona e dita dispersão sólida compreender um surfactante.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo dito surfactante ser selecionado do grupo consistindo em lauril sulfato de sódio (SLS), monoestearato de glicerol, dioctil succinato de sódio (DOSS), e misturas destes.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizada pelo dito surfactante ser dioctil succinato de sódio.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo dito surfactante estar presente em uma quantidade até aproximadamente 10% em peso de dita dispersão sólida.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo dito composto ser um composto da fórmula (I).
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo dito composto ser um composto da fórmula (II).
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo dito composto ser um composto da fórmula (II) e dito polímero ser copovidona e dita dispersão sólida compreender hidroxipropil metilcelulose - acetato succinato.
18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pela dita copovidona e ditos hidroxipropil metilcelulose - acetato succinato estarem presentes na dispersão sólida em uma razão de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60, respectivamente.
19. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por ser destinada ao uso como medicamento.
20. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por ser destinada ao uso como medicamento para o tratamento de câncer, em particular melanoma.
21. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em particular melanoma.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
MY172424A (en) * 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
ES2743427T3 (es) 2012-08-17 2020-02-19 Hoffmann La Roche Politerapias para melanoma que comprenden administrar cobimetinib y vemurafinib
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
JP6933465B2 (ja) * 2013-12-31 2021-09-08 アセンディア ファーマシューティカルズ，エルエルシー 難水溶性化合物のための医薬組成物
WO2015121649A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising vemurafenib
UY36046A (es) * 2014-03-26 2015-10-30 Millennium Pharm Inc Formulaciones farmacéuticas, procesos para la preparación y métodos de uso
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
CN105126111A (zh) * 2015-09-30 2015-12-09 清华大学 提高索拉非尼生物利用度的制剂
NZ755835A (en) 2017-01-17 2023-12-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN110996913A (zh) * 2017-06-30 2020-04-10 欧恩科斯欧公司 新的贝利司他口服制剂
WO2019071092A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 Athenex HK Innovative Limited ORAL TAXANE COMPOSITIONS OF HIGH POWER AND METHODS
WO2021006267A1 (ja) * 2019-07-08 2021-01-14 グリーン・テック株式会社 ピラゾール誘導体の塩及びピラゾール誘導体の製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19539363A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
JP4783278B2 (ja) * 2003-02-03 2011-09-28 ノバルティス アーゲー 医薬製剤
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
AU2009217865A1 (en) † 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
CN102421776A (zh) * 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
MY172424A (en) * 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
PL3835297T3 (pl) * 2010-03-25 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Synteza i związki pośrednie (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]-dioksol-5-ilo)-n-(1-(2,3-dihydroksypropylo)-6-fluoro-2-(1-hydroksy-2-metylopropan-2-ylo)-1h-indol-5-ilo)-cyklopropanokarboksyamidu

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