BR102021011533A2

BR102021011533A2 - Composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica

Info

Publication number: BR102021011533A2
Application number: BR102021011533-5A
Authority: BR
Inventors: Tiago da Cunha Sais; Adriana Lara Santos; Cassio Yooiti Yamakawa; Aurora Emi Tanabe Miura; Simone Mayumi Kondo; Maiely Bueno Milaré
Original assignee: Libbs Farmacêutica Ltda
Priority date: 2021-06-14
Filing date: 2021-06-14
Publication date: 2022-12-27
Also published as: WO2022261735A1

Abstract

A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo {1S-[1α,2α,3β(lS*,2R*),5β}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropil] amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin-3-il)-5-(2- hidroxietóxi) ciclopentano-1,2-diol, conhecido comercialmente como ticagrelor, e o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo {1S-[1α,2α,3β(lS*,2R*),5β}-3-(7-{[2-(3,4- difluorofenil)-ciclopropil] amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin-3-il)- 5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1,2-diol, conhecido comercialmente como ticagrelor, e o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.

[002] A composição de acordo com a presente invenção possui estabilidade e dissolução superiores às composições farmacêuticas conhecidas para o ticagrelor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] O composto {1S-[1α,2α,3β(lS*,2R*),5β}-3-(7-{[2-(3,4- difluorofenil)-ciclopropil] amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin-3-il)- 5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1,2-diol, conhecido como ticagrelor, é um agente antiplaquetário ciclopentil-triazolo-pirimidina, antagonista oral do receptor P2Y12, ao qual se liga reversivelmente.

[004] Esse princípio ativo é prescrito para a prevenção de eventos aterotrombóticos em adultos com síndromes coronárias agudas (SCA), por exemplo angina pectoris instável, infarto do miocárdio, incluindo aqueles tratados clinicamente ou com intervenção coronária percutânea ou enxerto de bypass da artéria coronária (CABG).

[005] O ticagrelor fornece inibição seletiva e reversível da agregação plaquetária induzida por difosfato de adenosina, com início e deslocamento de ação mais rápidos do que outros medicamentos para a mesma finalidade, por exemplo clopidogrel.

[006] Apesar da sua importância na terapia antiplaquetária, o ticagrelor é uma molécula que apresenta dificuldades de formulação e manipulação.

[007] O ticagrelor é um princípio ativo de difícil dissolução, sendo classificado como um fármaco classe IV no Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Esse Sistema divide os medicamentos em 4 classes, levando em consideração a solubilidade, a permeabilidade e a absorção dos mesmos. Um medicamento de classe I possui alta solubilidade e alta permeabilidade, tendo uma boa absorção, enquanto os medicamentos de Classe IV possuem baixa solubilidade e baixa permeabilidade, cuja velocidade e grau de absorção devem ser considerados caso a caso.

[008] Nesse sentido, é um problema do estado da técnica fornecer composições farmacêuticas compreendendo ticagrelor que apresentem estabilidade e dissolução melhoradas.

[009] Diversos documentos do estado da técnica abordam composições farmacêuticas de ticagrelor sem, entretanto, resolver os problemas mencionados acima.

[010] Particularmente, o pedido de patente WO2011076749 refere-se a formulações compreendendo o ativo ticagrelor com um tamanho de partícula entre variando entre 1 µm e 150 µm. Entretanto, este documento não revela uma composição farmacêutica compreendendo ticagrelor e os excipientes da presente invenção. Para solucionar os problemas relacionados à biodisponibilidade do ticagrelor, este documento estuda diferentes tamanhos de partícula do ativo ticagrelor, solucionando-o por meio de um tamanho de partícula específico. Nenhum efeito particular é associado aos excipientes das composições deste documento, que são distintos daqueles usados na presente invenção.

[011] A patente PI 0715712-6 aborda problemas relacionados à biodisponibilidade do ticagrelor, alegando que as composições existentes retinham um pouco deste ativo, consequentemente reduzindo sua biodisponibilidade. Este documento soluciona essa questão por meio da combinação de excipientes específicos, particularmente a combinação do ativo ticagrelor com os excipientes manitol, fosfato de cálcio, hidroxipropilcelulose e amidoglicolato de sódio (conforme exemplo 1). Destaca-se que os excipientes da patente PI 0715712-6 são diferentes dos utilizados pela presente invenção.

[012] O documento PI 0111328-3 revela formulações de ticagrelor, e busca endereçar os problemas relacionados a substâncias na forma amorfa, como a estabilidade e dificuldade de formulação, particularmente endereçando a obtenção de formas cristalinas e amorfas de ticagrelor. Cabe ressaltar que os excipientes das formulações concretizadas neste documento são lactose, croscarmelose sódica, amido de milho e estearato de magnésio, com ou sem polivinilpirrolidona. Assim, este documento não revela a composição farmacêutica da presente invenção, bem como o problema técnico abordado pela mesma.

[013] Com o intuito de solucionar os problemas da técnica, os inventores da presente invenção surpreendentemente conseguiram superar as deficiências do estado da técnica por meio de composições farmacêuticas que compreendem ticagrelor e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.

[014] Em particular, nenhum dos documentos do estado da técnica menciona o uso de copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante em formulações de ticagrelor, e são silentes com relação aos efeitos deste excipiente na melhora da dissolução do princípio ativo, consequentemente afetando a sua estabilidade.

[015] Além disso, o uso do copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante em formulações de ticagrelor evite a formação de produtos de degradação, contribuindo para a sua estabilidade.

[016] Nenhum documento do estado da técnica revela ou sugere as composições tal como descritas no presente pedido de patente para superar as questões relacionadas à estabilidade e à solubilidade de composições farmacêuticas de ticagrelor

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[017] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende ticagrelor e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.

[018] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender excipientes adicionais selecionados dentre diluentes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes e, opcionalmente um ou mais ingredientes de revestimentos farmaceuticamente aceitáveis, e/ou água purificada.

[019] Em uma concretização preferencial, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ticagrelor e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante, e os diluentes manitol e fosfato de cálcio dibásico diidratado, o deslizante dióxido de silício coloidal e lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente o desintegrante croscarmelose sódica. Particularmente, os lubrificantes podem ser selecionados dentre estearato de magnésio e/ou estearil fumarato de sódio.

[020] Adicionalmente, o presente pedido também se refere ao uso das referidas composições para a fabricação de um medicamento antiagregante plaquetário.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS

[021] As Figuras 1 e 2 referem-se aos resultados de perfil de dissolução dos testes realizados nos Exemplos 1 e 3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[022] A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo 1S-[1α,2α,3β(lS*,2R*),5β}-3-(7-{[2-(3,4- difluorofenil)-ciclopropil] amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin-3-il)- 5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1,2-diol (ticagrelor) e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.

[023] Preferencialmente, o ticagrelor está presente em uma faixa de 25,0 a 35,0% em peso, com relação ao peso total da composição, e o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol está presente em uma faixa de 3,0 a 8,0 % em peso, com relação ao peso total da composição.

[024] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção compreende, adicionalmente:

- de 32,0 a 45,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente manitol;
- de 15,0 a 25,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente fosfato de cálcio dibásico diidratado;
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, do deslizante dióxido de silício coloidal;
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, de um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente selecionados dentre estearilfumarato de sódio e/ou estearato de magnésio.
- opcionalmente, um ou mais ingredientes de revestimento, e - opcionalmente, água purificada.

[025] Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende, adicionalmente:

- de 32,0 a 45,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente manitol;
- de 15,0 a 25,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente fosfato de cálcio dibásico diidratado;
- de 2,0 a 5,0 % em peso, em relação ao peso total da composição, do desintegrante croscarmelose sódica;
- de 0,5 a 1,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, do deslizante dióxido de silício coloidal;
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, de um ou mais lubrificantes, selecionados dentre estearilfumarato de sódio e/ou estearato de magnésio,
- opcionalmente, um ou mais ingredientes de revestimento, e
- opcionalmente, água purificada

[026] Os possíveis um ou mais ingredientes de revestimento farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem ser escolhidos dentre aqueles disponíveis no estado da técnica. Um técnico no assunto seria capaz de escolher a quantidade adequada destes ingredientes de revestimento farmaceuticamente aceitável com base na composição final desejada

[027] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas na fabricação de medicamentos anticoagulantes

PROCESSO DE FABRICAÇÃO DA COMPOSIÇÃO

[028] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser obtidas por meio de processos conhecidos no estado da técnica, por exemplo em leito fluidizado ou em um high shear mixer, sendo que um técnico no assunto seria plenamente capaz de selecionar o processo mais adequado conforme seus interesses e equipamentos disponíveis.

[029] Um exemplo não limitativo de um processo adequado para a fabricação da composição farmacêutica da presente invenção, na forma farmacêutica de um comprimido revestido, compreende as etapas de:
Etapa 1) Preparação da solução aglutinante: solubilizar o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol em água purificada e reservar.
Etapa 2) Mistura: misturar, em um misturador do tipo BIN, manitol, dióxido de silício coloidal, ticagrelor e fosfato de cálcio dibásico diidratado.
Etapa 3) Granulação: transferir a mistura da Etapa 2 para o leito fluidizado ou para o high shear mixer e realizar a granulação com a solução aglutinante da Etapa 1, e realizar a secagem do granulado.
Etapa 4) Mistura final: classificar o granulado e misturar em misturador tipo BIN com croscarmelose sódica e lubrificante (estearato de magnésio vegetal ou estearil fumarato de sódio).
Etapa 5) Compressão: comprimir a mistura obtida na Etapa 4 em punção 9 mm circular, com peso médio de 300 mg.
Etapa 6) Revestimento: preparar a suspensão de revestimento, com a dispersão de Opadry Verde Claro em água purificada, e revestir os comprimidos com a suspensão obtida na Etapa 5.

EXEMPLOS

[030] Inicialmente, cumpre destacar que as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção serão descritas a seguir de acordo com as realizações particulares, mas não limitativas, uma vez que suas concretizações poderão ser realizadas de diferentes formas e variações e conforme a aplicação desejada pelo técnico no assunto, com o escopo da invenção sendo definido conforme as reivindicações.

Exemplo 1 – Perfil de dissolução

[031] Composições farmacêuticas compreendendo ticagrelor conforme os ensinamentos do estado da técnica podem ser encontradas nas formulações A, B e C a seguir, e uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser encontrada na formulação D.

[032] A formulação A foi produzida de acordo com os ensinamentos da patente PI 0715712-6.

[033] Para avaliar a dissolução da composição da presente invenção (Formulação D), realizou-se um teste comparativo com àquelas do estado da técnica segundo as formulações A, B e C, e também ao único medicamento disponível no mercado contendo a substância ativa, o Brilinta®.

[034] Conforme pode ser visto na Figura 1, o perfil de dissolução da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, formulação D, é o perfil que mais se assemelha ao perfil de dissolução do medicamento que está disponível comercialmente, o Brilinta®.

[035] Isso é vantajoso quando se deseja fabricar um produto que seja similar a um medicamento registrado e que deva ter propriedades equivalentes em termos de biodisponibilidade e perfil de dissolução.

Exemplo 2 – Testes de Estresse

[036] Foi realizado um teste de estresse com as composições de ticagrelor de acordo com o Exemplo 1 acima, sendo as formulações A, B e C de acordo com o estado da técnica e a formulação D de acordo com a composição farmacêutica da presente invenção.

[037] O teste de estresse é um teste de degradação forçada e consistiu na incubação de amostras do comprimido, por 14 dias, em frascos expostos às duas condições abaixo:
(1) Condição térmica úmida: frasco aberto é incubado a temperatura de 70ºC e a 75% de umidade relativa.
(2) condição térmica seca: frasco fechado é incubado a temperatura de 70ºC e a 75% de umidade relativa.

[038] Estas condições empregadas são as condições mais realísticas, considerando o perfil de degradação real do produto em estabilidade.

[039] O teor do composto ativo (porcentagem de ticagrelor na formulação) é medido antes do início do experimento (inicial).

[040] As tabelas a seguir apresentam os resultados para cada uma das composições farmacêuticas A a D.

[041] Nota-se que a formulação D, de acordo com a composição farmacêutica da presente invenção, apresentou um teor de substância ativa inicial (após fabricação) excelente, superior ao da formulação A de acordo com a patente PI 0715712-6. Ainda, destaca-se que a formulação D de acordo com a composição farmacêutica da presente invenção manteve-se estável após 14 dias de estresse térmico, tanto na condição úmida quanto na seca.

Exemplo 3 - Estabilidade

[042] Para averiguar a estabilidade da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, foi preparada a formulação E abaixo:

[043] Realizou-se incubação dos comprimidos compreendendo a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção a 40 oC e a 75% de umidade relativa (UR). A quantidade de ticagrelor presente na amostra (teor) foi mensurada antes do início deste estudo e após 6 meses.

[044] Ainda, um segundo teste foi realizado com a incubação a 30 oC e 75% de umidade relativa. A medição do teor de substância ativa foi realizada após 12 meses.

[045] O mesmo procedimento foi realizado com o medicamento de referência de ticagrelor, Brilinta® (estado da técnica), incubado sob as mesmas condições acima. Os resultados obtidos estão mostrados na tabela 7:

[046] Estes resultados demonstram que a formulação da invenção é estável, quanto ao parâmetro teor de substância ativa, ao contrário do sugerido pelo estado da técnica.

[047] Ainda, foi realizado um estudo comparativo do perfil de dissolução entre a formulação da presente invenção E e o medicamento Brilinta®, realizado antes e após 6 meses.

[048] A tabela 8 a seguir mostra uma comparação da estabilidade da composição farmacêutica E (inventiva) e a composição de acordo com o medicamento do estado da técnica (método: meio de tampão acetato 0,05 M, pH de 4,5, Tween 80 0,08%, aparato I (cesto mesh 40), com rotação de 100 rpm), no início e após 6 meses de incubação a uma temperatura de cerca de 40 ºC a uma umidade relativa de aproximadamente 75%.

[049] Estes resultados estão graficamente representados na Figura 2. Nota-se que o perfil de dissolução da formulação E (de acordo com a presente invenção) não apresentou variação após 6 meses, ao contrário do Brilinta® (estado da técnica). A porcentagem dissolvida após 60 minutos é a mesma na condição inicial e após 6 meses para a composição inventiva (Figura 2, linhas vermelhas), mas há um claro decaimento nesta porcentagem para o medicamento de referência, Brilinta®, após 6 meses (linhas azuis).

[050] A queda no perfil de dissolução demonstra que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é mais estável do que a formulação de acordo com o estado da técnica. Ainda, a quantidade dissolvida, após 60 minutos é superior à porcentagem alcançada pela composição de referência do estado da técnica.

Claims

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender:
- {1S-[1α,2α,3β(lS*,2R*),5β}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropil] amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin-3-il)-5-(2- hidroxietóxi) ciclopentano-1,2-diol (ticagrelor); e
- copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.
COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender de 25,0 a 35,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, de ticagrelor.
COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender de 3,0 a 8,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, de copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol.
COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais excipientes adicionais selecionados dentre diluentes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, deslizantes, ingredientes de revestimentos farmaceuticamente aceitáveis, água purificada, desintegrantes e mistura dos mesmos.
COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender adicionalmente:
- - de 32,0 a 45,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente manitol;
- - de 15,0 a 25,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente fosfato de cálcio dibásico diidratado;
- - de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, do deslizante dióxido de silício coloidal; e
- - de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, de um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis,
- - opcionalmente, um ou mais ingredientes de revestimento, e
- - opcionalmente, água purificada
COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo lubrificante farmaceuticamente aceitável ser selecionado dentre estearilfumarato de sódio ou estearato de magnésio.
COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por compreender adicionalmente croscarmelose sódica como desintegrante.
COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela croscarmelose sódica estar presente em uma faixa de 2,0 a 5,0 % em peso, em relação ao peso total da composição.
USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento antiagregante plaquetário.