WO2022261735A1 - Composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica - Google Patents
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Definitions
- the present invention relates to new pharmaceutical compositions comprising ⁇ 1 S-[1 a,2a,3p(IS*,2R*),5p ⁇ -3-(7- ⁇ [2-(3,4-difluorophenyl)- cyclopropyl]amino ⁇ -5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazo[4,5-c/]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol, known commercially as ticagrelor, and the copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol as a binder.
- composition according to the present invention has superior stability and dissolution than known pharmaceutical compositions for ticagrelor.
- This active ingredient is prescribed for the prevention of atherothrombotic events in adults with acute coronary syndromes (ACS), eg unstable angina pectoris, myocardial infarction, including those treated medically or with percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass graft (CABG) .
- ACS acute coronary syndromes
- CABG coronary artery bypass graft
- Ticagrelor provides selective and reversible inhibition of adenosine diphosphate-induced platelet aggregation, with a more rapid onset and shift of action than other drugs for the same purpose, eg clopidogrel.
- ticagrelor is a molecule that presents difficulties in formulation and manipulation.
- Ticagrelor is an active principle that is difficult to dissolve, being classified as a class IV drug in the Biopharmaceutical Classification System.
- This System divides drugs into 4 classes, taking into account their solubility, permeability and absorption.
- a Class I drug has high solubility and high permeability, having good absorption, while Class IV drugs have low solubility and low permeability, whose speed and degree of absorption must be considered on a case-by-case basis.
- the patent application WO2011076749 refers to formulations comprising the active ticagrelor with a particle size between varying between 1 pm and 150 pm.
- this document does not disclose a pharmaceutical composition comprising ticagrelor and the excipients of the present invention.
- this document studies different particle sizes of the active ticagrelor, solving it through a specific particle size. No particular effects are associated with the excipients in the compositions herein, which are distinct from those used in the present invention.
- Patent PI 0715712-6 addresses problems related to the bioavailability of ticagrelor, claiming that the existing compositions retained some of this active, consequently reducing its bioavailability. This document solves this issue through the combination of specific excipients, particularly the combination of the active ticagrelor with the excipients mannitol, calcium phosphate, hydroxypropylcellulose and sodium starch glycollate (as in example 1). It is noteworthy that the excipients of patent PI 0715712-6 are different from those used by the present invention.
- Document PI 0111328-3 discloses ticagrelor formulations, and seeks to address problems related to substances in amorphous form, such as stability and formulation difficulty, particularly addressing the obtaining of crystalline forms and amorphous ticagrelor.
- the excipients of the formulations set out in this document are lactose, croscarmellose sodium, corn starch and magnesium stearate, with or without polyvinylpyrrolidone.
- this document does not disclose the pharmaceutical composition of the present invention, as well as the technical problem addressed by it.
- compositions comprising ticagrelor and copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol as binder.
- copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol as a binder in ticagrelor formulations prevents the formation of degradation products, contributing to its stability.
- the present invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising ticagrelor and copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol as a binder.
- the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise additional excipients selected from diluents, disintegrants, lubricants, glidants and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable coating ingredients, and/or purified water.
- the pharmaceutical composition according to the present invention comprises ticagrelor and copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol as a binder, and the diluents mannitol and phosphate dibasic calcium dihydrate, the glidant colloidal silicon dioxide and pharmaceutically acceptable lubricants, and optionally the disintegrant croscarmellose sodium.
- the lubricants can be selected from magnesium stearate and/or sodium stearyl fumarate.
- the present application also refers to the use of said compositions for the manufacture of an antiplatelet drug.
- Figures 1 and 2 refer to the dissolution profile results of the tests carried out in Examples 1 and 3.
- the present invention relates to new pharmaceutical compositions comprising 1 S-[1 a,2a,3p(IS * ,2R * ),5p ⁇ -3-(7- ⁇ [2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropyl ]amino ⁇ -5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol (ticagrelor) and copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol as binder.
- ticagrelor is present in a range of 25.0 to 35.0% by weight, with respect to the total weight of the composition, and the copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol is present in a range of 3.0 to 8, 0% by weight, based on the total weight of the composition.
- the pharmaceutical composition of the present invention additionally comprises:
- composition from 0.5 to 2.5% by weight, based on the total weight of the composition, of one or more pharmaceutically acceptable lubricants, preferably chosen from sodium stearyl fumarate and/or magnesium stearate.
- the pharmaceutical composition of the present invention additionally comprises:
- lubricants chosen from sodium stearyl fumarate and/or magnesium stearate,
- the possible one or more pharmaceutically acceptable coating ingredients according to the present invention can be chosen from those available in the state of the art. One skilled in the art would be able to choose the proper amount of these pharmaceutically acceptable coating ingredients based on the desired final composition.
- compositions according to the present invention can be used in the manufacture of anticoagulant drugs.
- compositions of the present invention can be obtained by means of processes known in the state of the art, for example in a fluidized bed or in a high shear mixer, and a person skilled in the art would be fully capable of selecting the most suitable process according to his interests and available equipment.
- a non-limiting example of a suitable process for manufacturing the pharmaceutical composition of the present invention, in the pharmaceutical form of a coated tablet, comprises the steps of:
- Step 1) Preparation of the binder solution: solubilize the copolymer formed by polyvinyl alcohol and polyethylene glycol in purified water and reserve.
- Step 2) Mixing: mix, in a BIN type mixer, mannitol, colloidal silicon dioxide, ticagrelor and dibasic calcium phosphate dihydrate.
- Step 4) Final mixture: classify the granules and mix in a BIN mixer with sodium croscarmellose and lubricant (vegetable magnesium stearate or sodium stearyl fumarate).
- Step 5 Compression: compress the mixture obtained in Step 4 in a 9 mm circular punch, with an average weight of 300 mg.
- Step 6) Coating: prepare the coating suspension, with the dispersion of Opadry Verde Light in purified water, and coat the tablets with the suspension obtained in Step 5.
- compositions according to the present invention will be described below according to the particular, but not limiting, embodiments, since their embodiments can be carried out in different ways and variations and according to the application desired by the technician in the field. subject, with the scope of the invention being defined as per the claims.
- compositions comprising ticagrelor as per the teachings of the prior art can be found in formulations A, B and C below, and a pharmaceutical composition according to the present invention can be found in formulation D.
- Formulation A was produced according to the teachings of patent PI 0715712-6.
- formulation D a comparative test was carried out with those of the state of the art according to formulations A, B and C, and also with the only drug available on the market containing the active substance, Brilinta®.
- the dissolution profile of the pharmaceutical composition according to the present invention, formulation D is the profile that most closely resembles the dissolution profile of the drug that is commercially available, Brilinta®.
- the stress test is a forced degradation test and consisted of incubating tablet samples for 14 days in flasks exposed to the two conditions below:
- Humid thermal condition opened vial is incubated at 70 ° C and 75% relative humidity.
- the active compound content (percentage of ticagrelor in the formulation) is measured before the beginning of the experiment (initial).
- the following tables present the results for each of the pharmaceutical compositions A to D.
- formulation D presented an excellent initial active substance content (after manufacturing), superior to that of formulation A according to patent PI 0715712-6. Furthermore, it is noteworthy that formulation D according to the pharmaceutical composition of the present invention remained stable after 14 days of thermal stress, both in wet and dry conditions.
- formulation E was prepared:
- Table 8 shows a comparison of the stability of pharmaceutical composition E (inventive) and the composition according to the prior art drug (method: 0.05 M acetate buffer medium, pH 4.5, Tween 80 0 .08%, apparatus I (40 mesh basket), with rotation of 100 rpm), at the beginning and after 6 months of incubation at a temperature of about 40 ° C and a relative humidity of approximately 75%.
- the drop in the dissolution profile demonstrates that the pharmaceutical composition according to the present invention is more stable than the formulation according to the state of the art. Still, the amount dissolved after 60 minutes is higher than the percentage achieved by the reference composition of the state of the art.
Abstract
A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo {1S-[1α,2α,3β(lS*,2R*),5β}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1,2-diol, conhecido comercialmente como ticagrelor, e o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo {1 S-[1 a,2a,3p(IS*,2R*),5p}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazol[4,5-c/]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1 ,2-diol, conhecido comercialmente como ticagrelor, e o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.
A composição de acordo com a presente invenção possui estabilidade e dissolução superiores às composições farmacêuticas conhecidas para o ticagrelor.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O composto {1 S-[1 a,2a,3p(IS*,2R*),5p}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazol[4,5-c/]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1 ,2-diol, conhecido como ticagrelor, é um agente antiplaquetário ciclopentil-triazolo-pirimidina, antagonista oral do receptor P2Y12, ao qual se liga reversivelmente.
Estrutura química do ticagrelor
Esse princípio ativo é prescrito para a prevenção de eventos aterotrombóticos em adultos com síndromes coronárias agudas (SCA), por exemplo angina pectoris instável, infarto do miocárdio, incluindo aqueles tratados clinicamente ou com intervenção coronária percutânea ou enxerto de bypass da artéria coronária (CABG).
O ticagrelor fornece inibição seletiva e reversível da agregação plaquetária induzida por difosfato de adenosina, com início e deslocamento de ação mais rápidos do que outros medicamentos para a mesma finalidade, por exemplo clopidogrel.
Apesar da sua importância na terapia antiplaquetária, o ticagrelor é uma
molécula que apresenta dificuldades de formulação e manipulação.
O ticagrelor é um princípio ativo de difícil dissolução, sendo classificado como um fármaco classe IV no Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Esse Sistema divide os medicamentos em 4 classes, levando em consideração a solubilidade, a permeabilidade e a absorção dos mesmos. Um medicamento de classe I possui alta solubilidade e alta permeabilidade, tendo uma boa absorção, enquanto os medicamentos de Classe IV possuem baixa solubilidade e baixa permeabilidade, cuja velocidade e grau de absorção devem ser considerados caso a caso.
Nesse sentido, é um problema do estado da técnica fornecer composições farmacêuticas compreendendo ticagrelor que apresentem estabilidade e dissolução melhoradas.
Diversos documentos do estado da técnica abordam composições farmacêuticas de ticagrelor sem, entretanto, resolver os problemas mencionados acima.
Particularmente, o pedido de patente WO2011076749 refere-se a formulações compreendendo o ativo ticagrelor com um tamanho de partícula entre variando entre 1 pm e 150 pm. Entretanto, este documento não revela uma composição farmacêutica compreendendo ticagrelor e os excipientes da presente invenção. Para solucionar os problemas relacionados à biodisponibilidade do ticagrelor, este documento estuda diferentes tamanhos de partícula do ativo ticagrelor, solucionando-o por meio de um tamanho de partícula específico. Nenhum efeito particular é associado aos excipientes das composições deste documento, que são distintos daqueles usados na presente invenção.
A patente PI 0715712-6 aborda problemas relacionados à biodisponibilidade do ticagrelor, alegando que as composições existentes retinham um pouco deste ativo, consequentemente reduzindo sua biodisponibilidade. Este documento soluciona essa questão por meio da combinação de excipientes específicos, particularmente a combinação do ativo ticagrelor com os excipientes manitol, fosfato de cálcio, hidroxipropilcelulose e amidoglicolato de sódio (conforme exemplo 1 ). Destaca-se que os excipientes da patente PI 0715712-6 são diferentes dos utilizados pela presente invenção.
O documento PI 0111328-3 revela formulações de ticagrelor, e busca endereçar os problemas relacionados a substâncias na forma amorfa, como a estabilidade e dificuldade de formulação, particularmente endereçando a obtenção de formas cristalinas
e amorfas de ticagrelor. Cabe ressaltar que os excipientes das formulações concretizadas neste documento são lactose, croscarmelose sódica, amido de milho e estearato de magnésio, com ou sem polivinilpirrolidona. Assim, este documento não revela a composição farmacêutica da presente invenção, bem como o problema técnico abordado pela mesma.
Com o intuito de solucionar os problemas da técnica, os inventores da presente invenção surpreendentemente conseguiram superar as deficiências do estado da técnica por meio de composições farmacêuticas que compreendem ticagrelor e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.
Em particular, nenhum dos documentos do estado da técnica menciona o uso de copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante em formulações de ticagrelor, e são silentes com relação aos efeitos deste excipiente na melhora da dissolução do princípio ativo, consequentemente afetando a sua estabilidade.
Além disso, o uso do copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante em formulações de ticagrelor evite a formação de produtos de degradação, contribuindo para a sua estabilidade.
Nenhum documento do estado da técnica revela ou sugere as composições tal como descritas no presente pedido de patente para superar as questões relacionadas à estabilidade e à solubilidade de composições farmacêuticas de ticagrelor.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende ticagrelor e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.
Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender excipientes adicionais selecionados dentre diluentes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes e, opcionalmente um ou mais ingredientes de revestimentos farmaceuticamente aceitáveis, e/ou água purificada.
Em uma concretização preferencial, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ticagrelor e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante, e os diluentes manitol e fosfato
de cálcio dibásico diidratado, o deslizante dióxido de silício coloidal e lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente o desintegrante croscarmelose sódica. Particularmente, os lubrificantes podem ser selecionados dentre estearato de magnésio e/ou estearil fumarato de sódio.
Adicionalmente, o presente pedido também se refere ao uso das referidas composições para a fabricação de um medicamento antiagregante plaquetário.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS
As Figuras 1 e 2 referem-se aos resultados de perfil de dissolução dos testes realizados nos Exemplos 1 e 3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo 1 S-[1 a,2a,3p(IS*,2R*),5p}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1 ,2-diol (ticagrelor) e copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.
Preferencialmente, o ticagrelor está presente em uma faixa de 25,0 a 35,0% em peso, com relação ao peso total da composição, e o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol está presente em uma faixa de 3,0 a 8,0 % em peso, com relação ao peso total da composição.
Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção compreende, adicionalmente:
- de 32,0 a 45,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente manitol;
- de 15,0 a 25,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente fosfato de cálcio dibásico diidratado;
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, do deslizante dióxido de silício coloidal;
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, de um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente selecionados dentre estearilfumarato de sódio e/ou estearato de magnésio.
- opcionalmente, um ou mais ingredientes de revestimento, e
- opcionalmente, água purificada.
Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção
compreende, adicionalmente:
- de 32,0 a 45,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente manitol;
- de 15,0 a 25,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente fosfato de cálcio dibásico diidratado;
- de 2,0 a 5,0 % em peso, em relação ao peso total da composição, do desintegrante croscarmelose sódica;
- de 0,5 a 1 ,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, do deslizante dióxido de silício coloidal;
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, de um ou mais lubrificantes, selecionados dentre estearilfumarato de sódio e/ou estearato de magnésio,
- opcionalmente, um ou mais ingredientes de revestimento, e
- opcionalmente, água purificada.
Os possíveis um ou mais ingredientes de revestimento farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem ser escolhidos dentre aqueles disponíveis no estado da técnica. Um técnico no assunto seria capaz de escolher a quantidade adequada destes ingredientes de revestimento farmaceuticamente aceitável com base na composição final desejada.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas na fabricação de medicamentos anticoagulantes.
PROCESSO DE FABRICAÇÃO DA COMPOSIÇÃO
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser obtidas por meio de processos conhecidos no estado da técnica, por exemplo em leito fluidizado ou em um high shear mixer, sendo que um técnico no assunto seria plenamente capaz de selecionar o processo mais adequado conforme seus interesses e equipamentos disponíveis.
Um exemplo não limitativo de um processo adequado para a fabricação da composição farmacêutica da presente invenção, na forma farmacêutica de um comprimido revestido, compreende as etapas de:
Etapa 1 ) Preparação da solução aglutinante: solubilizar o copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol em água purificada e reservar.
Etapa 2) Mistura: misturar, em um misturador do tipo BIN, manitol, dióxido de silício coloidal, ticagrelor e fosfato de cálcio dibásico diidratado.
Etapa 3) Granulação: transferir a mistura da Etapa 2 para o leito fluidizado ou para o high shearmixere realizar a granulação com a solução aglutinante da Etapa 1 , e realizar a secagem do granulado.
Etapa 4) Mistura final: classificar o granulado e misturar em misturador tipo BIN com croscarmelose sódica e lubrificante (estearato de magnésio vegetal ou estearil fumarato de sódio).
Etapa 5) Compressão: comprimir a mistura obtida na Etapa 4 em punção 9 mm circular, com peso médio de 300 mg.
Etapa 6) Revestimento: preparar a suspensão de revestimento, com a dispersão de Opadry Verde Claro em água purificada, e revestir os comprimidos com a suspensão obtida na Etapa 5.
EXEMPLOS
Inicialmente, cumpre destacar que as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção serão descritas a seguir de acordo com as realizações particulares, mas não limitativas, uma vez que suas concretizações poderão ser realizadas de diferentes formas e variações e conforme a aplicação desejada pelo técnico no assunto, com o escopo da invenção sendo definido conforme as reivindicações.
Exemplo 1 - Perfil de dissolução
Composições farmacêuticas compreendendo ticagrelor conforme os ensinamentos do estado da técnica podem ser encontradas nas formulações A, B e C a seguir, e uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser encontrada na formulação D.
A formulação A foi produzida de acordo com os ensinamentos da patente PI 0715712-6.
Tabela 1 - Ingredientes das composições
Para avaliar a dissolução da composição da presente invenção
(Formulação D), realizou-se um teste comparativo com àquelas do estado da técnica segundo as formulações A, B e C, e também ao único medicamento disponível no mercado contendo a substância ativa, o Brilinta®. Conforme pode ser visto na Figura 1 , o perfil de dissolução da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, formulação D, é o perfil que mais se assemelha ao perfil de dissolução do medicamento que está disponível comercialmente, o Brilinta®.
Isso é vantajoso quando se deseja fabricar um produto que seja similar a um medicamento registrado e que deva ter propriedades equivalentes em termos de biodisponibilidade e perfil de dissolução.
Exemplo 2 - Testes de Estresse
Foi realizado um teste de estresse com as composições de ticagrelor de
acordo com o Exemplo 1 acima, sendo as formulações A, B e C de acordo com o estado da técnica e a formulação D de acordo com a composição farmacêutica da presente invenção.
O teste de estresse é um teste de degradação forçada e consistiu na incubação de amostras do comprimido, por 14 dias, em frascos expostos às duas condições abaixo:
(1) Condição térmica úmida: frasco aberto é incubado a temperatura de 70QC e a 75% de umidade relativa.
(2) condição térmica seca: frasco fechado é incubado a temperatura de 70QC e a 75% de umidade relativa.
Estas condições empregadas são as condições mais realísticas, considerando o perfil de degradação real do produto em estabilidade.
O teor do composto ativo (porcentagem de ticagrelor na formulação) é medido antes do início do experimento (inicial). As tabelas a seguir apresentam os resultados para cada uma das composições farmacêuticas A a D.
Tabela 2 - Resultados para a formulação A (estado da técnica)
Tabela 3 - Resultados para a formulação B (estado da técnica)
Tabela 4 - Resultados para a formulação C (estado da técnica)
Tabela 5 - Resultados para formulação D (inventiva)
Nota-se que a formulação D, de acordo com a composição farmacêutica da presente invenção, apresentou um teor de substância ativa inicial (após fabricação) excelente, superior ao da formulação A de acordo com a patente PI 0715712-6. Ainda, destaca-se que a formulação D de acordo com a composição farmacêutica da presente invenção manteve-se estável após 14 dias de estresse térmico, tanto na condição úmida quanto na seca.
Exemplo 3 - Estabilidade
Para averiguar a estabilidade da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, foi preparada a formulação E abaixo:
Tabela 6 - Formulação E (inventiva)
Realizou-se incubação dos comprimidos compreendendo a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção a 40 °C e a 75% de umidade relativa (UR). A quantidade de ticagrelor presente na amostra (teor) foi mensurada antes do início deste estudo e após 6 meses.
Ainda, um segundo teste foi realizado com a incubação a 30 °C e 75% de umidade relativa. A medição do teor de substância ativa foi realizada após 12
meses.
O mesmo procedimento foi realizado com o medicamento de referência de ticagrelor, Brilinta® (estado da técnica), incubado sob as mesmas condições acima. Os resultados obtidos estão mostrados na tabela 7: Tabela 7 - resultados de estudo de estabilidade - teor
Estes resultados demonstram que a formulação da invenção é estável, quanto ao parâmetro teor de substância ativa, ao contrário do sugerido pelo estado da técnica.
Ainda, foi realizado um estudo comparativo do perfil de dissolução entre a formulação da presente invenção E e o medicamento Brilinta®, realizado antes e após 6 meses.
A tabela 8 a seguir mostra uma comparação da estabilidade da composição farmacêutica E (inventiva) e a composição de acordo com o medicamento do estado da técnica (método: meio de tampão acetato 0,05 M, pH de 4,5, Tween 80 0,08%, aparato I (cesto mesh 40), com rotação de 100 rpm), no início e após 6 meses de incubação a uma temperatura de cerca de 40 QC a uma umidade relativa de aproximadamente 75%.
Tabela 8 - curva de dissolução - quantidade dissolvida ao longo do tempo
Estes resultados estão graficamente representados na Figura 2. Nota-se que o perfil de dissolução da formulação E (de acordo com a presente invenção) não apresentou variação após 6 meses, ao contrário do Brilinta® (estado da técnica). A porcentagem dissolvida após 60 minutos é a mesma na condição inicial e após 6 meses para a composição inventiva (Figura 2, linhas vermelhas), mas há um claro decaimento nesta porcentagem para o medicamento de referência, Brilinta®, após 6 meses (linhas azuis).
A queda no perfil de dissolução demonstra que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é mais estável do que a formulação de acordo com o estado da técnica. Ainda, a quantidade dissolvida, após 60 minutos é superior à porcentagem alcançada pela composição de referência do estado da técnica.
Claims
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender:
{1 S-[1 a,2a,3P(IS*,2R*),5p}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2- hidroxietóxi) ciclopentano-1 ,2-diol (ticagrelor); e
- copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol como aglutinante.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por compreender de 25,0 a 35,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, de ticagrelor.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por compreender de 3,0 a 8,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, de copolímero formado por álcool polivinílico e polietilenoglicol.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais excipientes adicionais selecionados dentre diluentes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, deslizantes, ingredientes de revestimentos farmaceuticamente aceitáveis, água purificada, desintegrantes e mistura dos mesmos.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender adicionalmente:
- de 32,0 a 45,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente manitol;
- de 15,0 a 25,0 % em peso, com relação ao peso total da composição, do diluente fosfato de cálcio dibásico diidratado;
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, do deslizante dióxido de silício coloidal; e
- de 0,5 a 2,5 % em peso, com relação ao peso total da composição, de um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis,
- opcionalmente, um ou mais ingredientes de revestimento, e
- opcionalmente, água purificada.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo lubrificante farmaceuticamente aceitável ser selecionado dentre estearilfumarato de sódio ou estearato de magnésio.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por compreender adicionalmente croscarmelose sódica como desintegrante.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela croscarmelose sódica estar presente em uma faixa de 2,0 a 5,0 % em peso, em relação ao peso total da composição.
9. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento antiagregante plaquetário.
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