JPH04360833A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤

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JPH04360833A
JPH04360833A JP3134344A JP13434491A JPH04360833A JP H04360833 A JPH04360833 A JP H04360833A JP 3134344 A JP3134344 A JP 3134344A JP 13434491 A JP13434491 A JP 13434491A JP H04360833 A JPH04360833 A JP H04360833A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水難溶性薬物１，４−
ジヒドロピリジン誘導体を含有する新規な製剤に関する
。
【０００２】
【従来の技術】医薬として用いられる薬物の中には、優
れた薬理作用を有しているにも拘らず、水に対して難溶
性であるため消化管からの吸収が悪く、医薬品として利
用されていないか又は多量に投与しなければならないも
のが少なくない。血管拡張作用をもつ１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体もそのような薬物の１つであり、この化
合物は、水に対して極めて難溶性であるため経口投与に
よるときは体内への吸収率があまりにも低く、従って生
物学的利用率が低いという実用上の問題を有していた。
【０００３】例えば、ニフェジピン（米国特許第３，６
４４，６２７　号明細書）は狭心症発作治療剤として賞
用されているが、吸収が遅いという欠点を有するため速
吸収型（即効性）のニフェジピン経口投与製剤が種々提
案されてきた。例えば、ニフェジピンとポリビニルピロ
リドンの混合物を有機溶媒に溶解後、溶媒を留去して得
られる固形物（特開昭５４−２３１６号公報）、ニフェ
ジピンを液状ポリエチレングリコールに溶解して得られ
る溶液を充填した軟カプセル（特開昭４８−２８６２１
　号公報）などが挙げられる。
【０００４】一方、例えば降圧剤として使用する場合に
は、即効性よりも持続性が要求され、この場合には、遅
吸収型の製剤が望まれる。このような遅吸収型のニフェ
ジピン製剤をめざしたものとしては、ニフェジピン含有
顆粒と、該顆粒の表面に水難溶性物質と腸溶性高分子と
からなる被膜を形成させて得られる顆粒との混和顆粒剤
（特開昭５８−４６０１９　号公報）が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来の遅吸収型ニフェ
ジピン製剤においては、その血中レベルが長時間に亘っ
て一定の有効値に維持されることが要求されてきた。
【０００６】しかし、薬物が本来もつ吸収性、即ち非徐
放性の通常製剤に特徴的な吸収性を保持したまま、その
吸収率を向上させる製剤が開発されたならば、薬物の血
中レベルの維持に関連して惹起される副作用等の欠点を
回避し得る点でより理想的な製剤となり得る。
【０００７】本発明の目的は、このような望ましい吸収
性を有し且つ吸収率を改善した水難溶性１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体含有製剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］
：
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベ
ンゾフラザニル基であり、Ｒ１　は置換若しくは無置換
アルキル基であり、Ｒ２　は置換若しくは無置換アルキ
ル又はアルケニル基であるか又は置換ピペリジル基であ
り、Ｒ３　及びＲ４　は置換若しくは無置換アルキル基
であり、但し、５位の置換基Ｒ１　ＯＣＯ−はジアルキ
ルホスホノエート又はアルキレンジオキシホスホリル基
で置き換えられてもよい］で表わされる水難溶性の薬物
１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒ
ドロキシプロピルセルロースから成る固体分散物と、該
１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る
固体分散物とを含み、且つ固体分散錠である製剤を提供
する。
【００１１】本発明製剤においては、有効成分としての
前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体の他に、結合剤（
担体）としての水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロ
ース及び腸溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートが必須成分である。
【００１２】上記一般式［Ｉ］中、置換若しくは無置換
アルキル基としては、ジアルキルアミノ、ピペラジニル
、アルコキシ、−ＯＮＯ２　基などの置換基で置換され
た又は無置換の直鎖若しくは分枝アルキル基、好ましく
は低級アルキル基、より好ましくはＣ１　〜Ｃ４　アル
キル基が挙げられ、置換若しくは無置換アルケニル基と
しては、フェニル基などの置換基で置換された又は無置
換のアルケニル基、好ましくは低級アルケニル基、より
好ましくはＣ１　〜Ｃ４　アルケニル基が挙げられ、ま
た、置換アリール基としては、ハロゲン、ニトロ、フラ
ザニル基などの置換基を有するフェニル基などが挙げら
れる。
【００１３】１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例
としては、狭心症治療剤、血管拡張剤として知られるニ
フェジピン及びその誘導体、例えばニソルジピン、ニカ
ルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン
、マニジピン、、ＦＲＣ８６５３（特開昭６０−２３３
０５８号）などが挙げられる。
【００１４】本発明製剤は、一般式［Ｉ］の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部に対し
、ヒドロキシプロピルセルロース４重量部以上、好まし
くは４〜５重量部を含む固体分散物（ａ）、及び該１，
４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部
に対し、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート２重
量部以上、好ましくは２〜５重量部を含む固体分散物（
ｂ）を混合し圧縮して固体分散錠に製剤化することによ
り得られる。固体分散物（ａ）と（ｂ）の含有比は、該
薬物が本来もつ体内吸収性を変えることなくその吸収率
を向上させるように選択され、好ましくは（ａ）／（ｂ
）＝２．５／７．５〜３．５／６．５（重量／重量）、
より好ましくは（ａ）／（ｂ）＝３／７である。
【００１５】本明細書中、「固体分散物」なる用語は不
活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味し
、薬物は担体中に非晶質の形態で存在する。非晶質の判
定は熱分析によって行い得る。
【００１６】また、本発明製剤においては、好適には固
体分散物（ａ）及び（ｂ）の中に１種以上の賦形剤、崩
壊剤又は滑沢剤、あるいはこれらの組合せ物を含ませる
こともできる。
【００１７】賦形剤としては、例えば乳糖、マンニトー
ル、ブドウ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、天然
又は合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムが好適に使用される。メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを含有させる場合には通常固
体分散物（ａ）又は（ｂ）中に配合され、その配合量は
、固体分散物（ａ）中では該薬物１重量部に対し１１重
量部以上、好ましくは１１〜１２重量部であり、また固
体分散物（ｂ）中では該薬物１重量部に対し５．５重量
部以上、好ましくは５．５〜１２重量部である。
【００１８】崩壊剤としては、例えばアラビアゴム、ア
ルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、繊維系グルコン酸カルシウム等が挙げられ、ま
た滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネ
シウム等が挙げられる。
【００１９】さらに必要に応じ、本発明錠剤をコーティ
ング剤でフィルムコーティングしてもよい。コーティン
グ剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、エチルセルロース、などが挙げられ、またコーテ
ィング剤中には例えば不透明化剤（例えば、酸化チタン
）や可塑剤（例えばポリエチレングリコール）を含有さ
せることも可能である。
【００２０】本発明製剤の利点は、ＦＲＣ８６５３によ
って例示されるように、１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の経口投与後の最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ　）
が１．３時間（図８）であり、血中濃度−時間曲線下面
積（ＡＵＣ）が６４．５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ（実施例５）
であり、崩壊時間が４〜６分（実施例５）であり、及び
１００％溶出時間が１５０分（図７）であることから判
るように、抗狭心症薬として市販されているニフェジピ
ンの固体分散細粒（鐘紡（株））とは異なり胃内で必要
以上に速く溶出しないで且つ１００％溶出し、薬物が本
来的にもつ吸収性（図１）を変えることなく（図８）、
ヒドロキシプロピルセルロース・固体分散錠（実施例２
）と同程度の高い体内吸収率を兼ね備えていることにあ
る。本明細書中、「吸収性」なる用語は、薬物が本来も
つ吸収性、即ち非徐放性の通常製剤に特徴的な吸収性を
意味し、薬物血中濃度の経時変化によって表わされる。 ここで、通常製剤とは非徐放性製剤を指す。
【００２１】本発明製剤はまた、胃内での薬物の溶出に
際してｐＨ依存性が少ないという特性をも有している（
図９）。
【００２２】上述のような本発明製剤の性質は、水難溶
性薬物、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートの必須三成分を一
時に混合して得られる固体分散物（比較例２）又は固体
分散物（ａ）若しくは（ｂ）単独（実施例５）の性質と
異なるものであり、本発明製剤に特徴的な性質である。 特に、薬物本来の吸収性を変化させないことは、少なく
とも薬物の血中濃度の維持に関連して惹起される副作用
を回避し得ることを意味している。
【００２３】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
含有製剤は以下の方法によって製造し得る。すなわち、
この方法は、（ｉ）　　一般式［Ｉ］で表わされる１，
４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロ
キシプロピルセルロースとを含む混合物から固体分散物
（ａ）を製造する工程、（ｉｉ）　　該１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートとを含む混合物から固体
分散物（ｂ）を製造する工程、（ｉｉｉ）　　前記固体
分散物（ａ）と（ｂ）とを混合する工程、及び、（ｉｖ
）　　得られた混合物を錠剤に成形する工程、から成る
。
【００２４】固体分散物（ａ）又は（ｂ）は、前記１，
４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートを有機溶媒に溶解し賦形剤、崩壊
剤等の助剤に混合した後、該溶媒を蒸発等により除去す
ることにより得ることができる。
【００２５】また固体分散物中に、賦形剤を含有させる
場合には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが望まし
い。この場合、固体分散物（ａ）及び（ｂ）中に、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムがそれぞれ前記１，４−
ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム１：１１以上、好ましくは１：
１１〜１２、及び１：５．５以上、好ましくは１：５．
５〜１２の重量比で含有し得る。
【００２６】有機溶媒は、例えばメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール類、ジクロルメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合物が挙
げられる。
【００２７】また、錠剤への成形は、公知の方法で実施
され得る。
【００２８】尚、本発明製剤である固体分散錠は、固体
分散物（ａ）／（ｂ）＝３／７の混合顆粒（比較例３）
とも性質が異なるものであり、本発明製剤は錠剤でなけ
ればならない。
【００２９】
【実施例】以下の比較例及び実施例では、一般式［Ｉ］
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例としてＦＲ
Ｃ８６５３（特開昭６０−２３３０５８号）を取り挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、その他の誘導体
の場合にも同様に適用可能である。なお、ＦＲＣ８６５
３は、式［Ｉ］中、Ａｒがｍ−ニトロフェニル基、Ｒ１
　がメチル基、Ｒ２　がシンナミル基、Ｒ３　及びＲ４
　がメチル基を表わす降圧剤である。
【００３０】比較例１ 湿式法顆粒圧縮錠 １錠　（１３５ｍｇ）あたり、ＦＲＣ８６５３原体（体
積平均径５０μｍ以下）５．０ｍｇに、賦形剤としての
乳糖適量、コーンスターチ１２．５ｍｇ及び結晶セルロ
ース１８．７ｍｇと、崩壊剤としての低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース１２．５ｍｇ、並びに結合剤とし
てのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））
（以下ＨＰＣと称する）３．７ｍｇの水溶液を混合・撹
拌し、湿式顆粒を作製し、さらに滑沢剤としてのタルク
１．３ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｍｇを
添加し打錠した後、得られた錠剤を、コーティング剤と
してヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６
ｃｓ）（信越化学工業（株））５．０ｍｇ、エチルセル
ロース（ハーキュレス（株））１．２５ｍｇ、可塑剤と
してマクロゴール６０００（日本油脂（株））０．６２
５ｍｇ及びマクロゴール６００（日本油脂（株））０．
６２５ｍｇ、並びに不透明化剤として酸化チタン２．５
ｍｇから成る混合物をメタノール・ジクロルメタン混合
溶媒に溶解した溶液でフィルムコーティングし、湿式法
顆粒圧縮錠を作製した。
【００３１】得られた湿式法顆粒圧縮錠の崩壊性及び溶
出性を測定した結果、日局崩壊試験法による崩壊時間は
３．０〜５．５分であり、日局溶出試験法・第２法によ
る溶出率は、試験液としてＦＲＣ８６５３原体の３７℃
における水に対する飽和溶解度が５倍以上となるように
０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験
第１液を用い、また試験液量を５００ｍｌとし、パドル
の回転数を１００回転としたとき、１０分で約２０％、
３０分で約３５％、６０分で約５０％，９０分で約６０
％及び１５０分で約７０％であった。
【００３２】また、湿式法顆粒圧縮錠をイヌ一匹当たり
ＦＲＣ８６５３　　１０ｍｇ（２錠）を経口投与し、高
速液体クロマトグラフィー（クロマト条件：ＯＤＳカラ
ム、アセトニトリル・水系）を用いてＦＲＣ８６５３の
血中濃度を測定した結果、経口投与１．２時間後に最大
血中濃度５．３ｎｇ／ｍｌとなった（図１）。さらにま
た、血中濃度−時間曲線から求めた薬物動力学的パラメ
ーターは、最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ　）１．２
時間、半減期（ｔ１／２　）１．２時間及び血中濃度曲
線下面積（ＡＵＣ）は１４．１ｎｇ・ｈｒ／ｍｌを示し
た。ＦＲＣ８６５３をエタノールとニッコール（ＨＣＯ
−６０）（日光ケミカルズ（株））の混合溶媒（１／１
）に溶解させ、その溶液を生理食塩水で５０倍希釈して
静注した時のＡＵＣをもとに生物学的利用率を算出する
と僅かに５．３％であった。
【００３３】比較例２ １錠（１３５ｍｇ）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均
径５０μｍ以下）５．０ｍｇと結合剤（担体）としての
ＨＰＣ６．０ｍｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート（以下ＨＰ５５と称する）（信越化学工
業（株））　１４．０　ｍｇを同時にメタノール−ジク
ロルメタン混合溶媒１１０．０ｍｇに溶解した溶液を賦
形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７ｍｇ、
マクロゴール４００（日本油脂（株））３．５ｍｇ及び
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム５５．０ｍｇ、崩壊
剤としてのクロスカルメロースナトリウム（旭化成工業
（株））１２．０ｍｇに加え混合・撹拌し、溶媒を留去
してＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）固体分散（ＳＤ）顆粒
１２４．０ｍｇを作製し、更に滑沢剤としてタルク０．
５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇを添加
し打錠した後、前記比較例と同様の条件でフィルムコー
ティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠を
作製した。その結果、図２に示す通り、単にＦＲＣ８６
５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５の必須３成分を混合して作製
した製剤は、本発明製剤（実施例５で作製したＨＰＣ／
ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠）と比較して有意に溶出
率が悪い。よって、その吸収性は良くないものと予想さ
れる。
【００３４】実施例１ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を担体とした
固体分散錠（ＨＰＣ・ＳＤ錠）作製におけるＦＲＣ８６
５３に対するＨＰＣ量の決定 ＦＲＣ８６５３　　１重量部に対しＨＰＣ１、２、３、
４、５重量部の割合で両物質をメタノール−ジクロルメ
タン混合溶媒に混合・溶解し、脱溶媒し、乾燥させたの
ち熱分析（ＤＳＣ）を行った。結果を図３に示す。ＦＲ
Ｃ８６５３を非晶質化させるＨＰＣ量はＦＲＣ８６５３
　　１重量部あたりＨＰＣ４重量部以上であった。
【００３５】実施例２ ＨＰＣ・ＳＤ顆粒の作製 １錠（１３５ｍｇ）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均
径５０μｍ以下）５．０ｍｇと結合剤（担体）としての
ＨＰＣ　２０．０　ｍｇをメタノール−ジクロルメタン
混合溶媒７５ｍｇに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖
適量、結晶セルロース１５．７ｍｇ、マクロゴール４０
０（日本油脂（株））３．５ｍｇ及びメタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム５５．０ｍｇ、崩壊剤としてのクロス
カルメロースナトリウム（旭化成工業（株））１２．０
ｍｇに加え、混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ・Ｓ
Ｄ顆粒　１２４．０　ｍｇ　を作製し、更に滑沢剤とし
てタルク０．５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．
５ｍｇを添加し打錠した後、前記比較例と同様の条件で
フィルムコーティングを行い、ＨＰＣ・ＳＤ錠を作製し
た。
【００３６】ＨＰＣ・ＳＤ錠について、比較例１と同様
にして崩壊時間、溶出率、血中濃度及び薬物動力学的パ
ラメーターを求めた。その結果、崩壊時間は４．０〜５
．５分となり良好な崩壊性を示し、さらに１００％溶出
するに要する時間は３０分と短く、極めて速い溶出速度
を与えた（図４）。またイヌに経口投与したときのＦＲ
Ｃ８６５３の血中濃度の経時変化は図５のとおりとなり
、図から求めた薬物動力学的パラメーターはｔｍａｘ　
３０分以内、ｔ１／２１．９時間及びＡＵＣ６４．４ｎ
ｇ・ｈｒ／ｍｌであった。このように迅速な溶出は、図
１との比較から明らかなように、薬物本来の吸収性から
逸脱するものである。
【００３７】実施例３ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）を結
合剤とした混合固体分散錠（ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ
錠）作製におけるＦＲＣ８６５３に対するＨＰ５５量の
決定 ＦＲＣ８６５３　　１重量部に対しＨＰ５５（信越化学
工業（株））１、２、３、４、５重量部の割合で両物質
をメタノール−ジクロルメタンの混合溶媒に混合・溶解
し、脱溶媒し、乾燥したのち熱分析を行った。結果を図
６に示す。ＦＲＣ８６５３を非晶質化させるＨＰ５５量
はＦＲＣ８６５３　　１重量部あたりＨＰ５５２重量部
以上であった。
【００３８】実施例４ ＨＰ５５・ＳＤ顆粒の作製 ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０ｍｇ
と結合剤としてのＨＰ５５　　２０．０ｍｇをメタノー
ル−ジクロルメタン混合溶媒１２５ｍｇに溶解した溶液
を賦形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７ｍ
ｇ、マクロゴール４００３．５ｍｇ及びメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム５５．０ｍｇ、崩壊剤としてのクロ
スカルメロースナトリウム１２．０ｍｇに加え、混合・
撹拌し、溶媒を留去してＨＰ５５・ＳＤ顆粒１２４．０
ｍｇを作製した。
【００３９】実施例５ ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠の作製 実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆
粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を７／３、３／７、０／１０
（重量／重量）となるように混合し、更にＨＰＣ・ＳＤ
錠（実施例２）と同様に滑沢剤を添加して打錠し、フィ
ルムコーティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠
を作製した。
【００４０】得られたＨＰＣ／ＨＰ５５混合（７／３）
ＳＤ錠、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠及びＨ
ＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠について、崩壊
性及び溶出性を測定した。これらのＳＤ錠の崩壊時間は
すべて４．０〜６．０分であり良好な崩壊性を示した。 溶出率については図７に示すように、経口投与後の胃内
滞留時間を２．５時間と仮定し溶出率の試験時間を２．
５時間までとしたとき、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７
）ＳＤ錠では２．５時間でＦＲＣ８６５３が１００％溶
出し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠では２
．５時間で８６％溶出し、またＨＰＣ／ＨＰ５５混合（
７／３）ＳＤ錠では１．５時間で１００％溶出した。
【００４１】さらにまた、上記の溶出率の結果から血圧
降下剤ＦＲＣ８６５３含有製剤として適切であると予想
されるＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠をイヌ１
匹あたり１０ｍｇを経口投与し、比較例１と同様の条件
の高速液体クロマトグラフィーを用いて血中濃度を測定
した（図８）。図の血中濃度−時間曲線から薬物動力学
的パラメーターを決定した。その結果、ｔｍａｘ　１．
３時間、ｔ１／２　１．８時間及びＡＵＣ６４．５ｎｇ
・ｈｒ／ｍｌとなり、ｔｍａｘ　は湿式法顆粒圧縮錠（
比較例１）のｔｍａｘ　と、またＡＵＣはＨＰＣ・ＳＤ
錠（実施例２）のＡＵＣとそれぞれほぼ等しい値であっ
た。
【００４２】実施例６ ＨＰＣ／ＨＰ５５混合　（３／７）ＳＤ錠の酸性及び中
性領域での溶出プロファイルＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３
／７）ＳＤ錠とＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ
錠（各ＦＲＣ８６５３　　５ｍｇ含有）についてｐＨ１
．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩
壊試験第１液）及びｐＨ７．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポ
リソルベート８０・リン酸塩緩衝液）の試験液５００ｍ
ｌでのＦＲＣ８６５３の溶出挙動を測定した（図９）。
【００４３】図から、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）
ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ
１．２で８５％、ｐＨ７．２で９５％でありｐＨ依存性
が少ないのに対し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）
ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ
１．２で６５％、ｐＨ７．２で１００％であった。
【００４４】比較例３ 実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆
粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を３／７（重量／重量）に混
合した混合顆粒１２４．０ｍｇと実施例５に示したＨＰ
Ｃ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠について比較例１と
同様にして溶出率を求めた。その結果、図１０に示す通
り混合顆粒は１５０分で約７５％であり、ＨＰＣ／ＨＰ
５５混合（３／７）ＳＤ錠の１００％に比べて溶出率が
悪かった。よって、その吸収値は良くないものと予想さ
れる。
【００４５】
【発明の効果】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体含有製剤は、胃内での薬物の溶出に際しｐＨ依存性が
少なく、薬物本来の吸収性を維持しつつＨＰＣ・ＳＤ錠
と同程度の高い体内吸収率をもつという利点を有する。 従って、本発明製剤によって、水に対して極めて難溶性
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の生物学的利用率が
改善され、また副作用の問題も回避されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】イヌに湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）を経口投
与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す
（ＦＲＣ８６５３　　１０ｍｇ／ｂｏｄｙ、ｎ＝６）。
【図２】ＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５を一時に
混合して作製したＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠（
比較例２）の溶出曲線を示す。
【図３】ＦＲＣ８６５３とＨＰＣの固体分散系及びＦＲ
Ｃ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６５
３／ＨＰＣ（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ
Ｃ（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／
３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／２），（
５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／１），（６）：Ｆ
ＲＣ８６５３。
【図４】ＨＰＣ・ＳＤ錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示
す。
【図５】イヌにＨＰＣ・ＳＤ錠を経口投与したときのＦ
ＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す。
【図６】ＦＲＣ８６５３とＨＰ５５の固体分散系及びＦ
ＲＣ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６
５３／ＨＰ５５（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／
ＨＰ５５（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５
５（１／３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１
／２），（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／１）
，（６）：ＦＲＣ８６５３。
【図７】ＨＰＣ・ＳＤ錠及びＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ
錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。
【図８】イヌにＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠
を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変
化を示す（ＦＲＣ８６５３　　１０ｍｇ／ｂｏｄｙ、ｎ
＝６）。
【図９】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠および
ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠の酸性、中性
ｐＨにおけるＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。Ａ：ＨＰ
Ｃ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠、Ｂ：ＨＰＣ／ＨＰ
５５混合（０／１０）ＳＤ錠。
【図１０】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠と該
ＳＤ顆粒との溶出率の比較を示す。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベンゾフラザニ
    ル基であり、Ｒ１は置換若しくは無置換アルキル基であ
    り、Ｒ２　は置換若しくは無置換アルキル又はアルケニ
    ル基であるか又は置換ピペリジル基であり、Ｒ３　及び
    Ｒ４　は置換若しくは無置換アルキル基であり、但し、
    ５位の置換基Ｒ１　ＯＣＯ−はジアルキルホスホノエー
    ト又はアルキレンジオキシホスホリル基で置き換えられ
    てもよい］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジヒド
    ロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピ
    ルセルロースから成る固体分散物（ａ）と、該１，４−
    ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースフタレートから成る固体分散
    物（ｂ）とを含み、且つ固体分散錠であることを特徴と
    する製剤。
  2. 【請求項２】　　該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又
    はその酸付加塩対ヒドロキシプロピルセルロースの重量
    比が１：４〜５であり、且つ該１，４−ジヒドロピリジ
    ン誘導体又はその酸付加塩対ヒドロキシプロピルメチル
    セルロースフタレートの重量比が１：２〜５である請求
    項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】　　該固体分散物（ａ）対該固体分散物（
    ｂ）の混合比が２．５：７．５〜３．５：６．５（重量
    比）である請求項１又は２記載の製剤。
  4. 【請求項４】　　該固体分散物（ａ）及び（ｂ）がメタ
    ケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１記載
    の製剤。
  5. 【請求項５】　　該固体分散物（ａ）及び（ｂ）が、メ
    タケイ酸アルミン酸マグネシウムを、それぞれ該１，４
    −ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ
    酸アルミン酸マグネシウム１：１１〜１２及び１：５．
    ５〜１２の重量比で含有する請求項４記載の製剤。
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ES92109459T ES2126579T3 (es) 1991-06-05 1992-06-04 Comprimidos de dispersion solida que contienen derivados de 1,4-dihidropiridina y procedimiento para su preparacion.
DK92109459T DK0521310T3 (da) 1991-06-05 1992-06-04 Tabletter af faststofdispersionstypen indeholdende 1,4-dihydropyridin-derivater samt fremgangsmåde til fremstilling af såda
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518483A (ja) * 1999-12-23 2003-06-10 エフ エイチ フォールディング アンド カンパニー リミテッド 不良溶解性の薬物に対する改良された医薬組成物
JP2008111003A (ja) * 2006-04-19 2008-05-15 Ajinomoto Co Inc 割線錠剤
WO2008120724A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-09 Ajinomoto Co., Inc. 固体分散体製剤
JP2013127008A (ja) * 2006-04-19 2013-06-27 Ajinomoto Co Inc 割線錠剤
US8921374B2 (en) 2012-06-21 2014-12-30 Mayne Pharma International Pty Ltd Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9300504A (en) * 1993-09-28 1995-04-30 Krka Process for preparation solid dispersions and deposits of calcium antagonist dihidropyrimidine derivates and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2000020033A1 (fr) * 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale
CN100450483C (zh) * 2000-04-11 2009-01-14 三共株式会社 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
DE10058772A1 (de) * 2000-11-27 2002-06-06 Falk Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung leicht löslicher Arzneimittelformulierungen und entsprechende Formulierungen
KR20040011248A (ko) * 2002-07-30 2004-02-05 환인제약 주식회사 암로디핀의 고체분산체와 그 제조방법 및 그를 포함하는약학적 조성물
US20090304786A1 (en) * 2005-11-25 2009-12-10 Viswaprasad Varanasi Stable Dosage Forms of an Antidepressant
KR101434316B1 (ko) * 2006-04-19 2014-08-28 아지노모토 가부시키가이샤 고체 분산체의 필름 코팅방법
KR101265821B1 (ko) * 2008-01-25 2013-05-20 반도 카가쿠 가부시키가이샤 마찰전동벨트
CN102415998A (zh) * 2010-09-28 2012-04-18 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法
KR20160128449A (ko) * 2012-10-12 2016-11-07 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS542316A (en) * 1977-06-07 1979-01-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Solid pharmaceutical composition containing nifedipene
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
JPS58109411A (ja) * 1981-12-23 1983-06-29 Shionogi & Co Ltd ニフエジピン固型製剤組成物
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
US5028433A (en) * 1988-11-30 1991-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Readily absorbable drug formulation of NB-818

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8771739B2 (en) 1999-12-23 2014-07-08 Mayne Pharma International Pty Ltd Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
JP2003518483A (ja) * 1999-12-23 2003-06-10 エフ エイチ フォールディング アンド カンパニー リミテッド 不良溶解性の薬物に対する改良された医薬組成物
JP2008111003A (ja) * 2006-04-19 2008-05-15 Ajinomoto Co Inc 割線錠剤
JP2013127008A (ja) * 2006-04-19 2013-06-27 Ajinomoto Co Inc 割線錠剤
JP5828616B2 (ja) * 2007-03-30 2015-12-09 味の素株式会社 固体分散体製剤
WO2008120724A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-09 Ajinomoto Co., Inc. 固体分散体製剤
JP2014058584A (ja) * 2007-03-30 2014-04-03 Ajinomoto Co Inc 固体分散体製剤
US8921374B2 (en) 2012-06-21 2014-12-30 Mayne Pharma International Pty Ltd Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
US9272046B2 (en) 2012-06-21 2016-03-01 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
US9713642B2 (en) 2012-06-21 2017-07-25 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
US10463740B2 (en) 2012-06-21 2019-11-05 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
US10806792B2 (en) 2012-06-21 2020-10-20 Mayne Pharma International Pty Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
US11638758B2 (en) 2012-06-21 2023-05-02 Mayne Pharma International Pty. Ltd Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same

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