KR20040011248A - 암로디핀의 고체분산체와 그 제조방법 및 그를 포함하는약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 고혈압 치료제 중의 하나인 암로디핀의 용해도 및 용해속도를 증가시켜 경구투여에 적합한 제형이 가능하도록 하는 암로디핀의 고체분산체, 그 제조방법 및 암로디핀의 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의해 종래의 암로디핀의 베실레이트염에 비해 약제학적 제형의 제조에 매우 적합한 우수한 안정성, 비흡습성 및 우수한 가공성 특히 탁월한 점착 방지 특성의 독특한 조합을 나타내는 암로디핀 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

Description

암로디핀의 고체분산체와 그 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물 {Solid dispersion comprising amlodipine, method thereof and pharmaceutical composition comprising the solid dispersion}
본 발명은 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 고혈압 치료제 중의 하나인 암로디핀의 용해도 및 용해속도를 증가시켜 경구투여에 적합한 제형이 가능하도록 하는 암로디핀의 고체분산체와 그 제조방법 및 암로디핀의 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암로디핀은 화학명이 "3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카복실레이트"로 허혈 치료제 및 고혈압 치료제로서 유용한, 강력하고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 칼슘 통로 차단제이다.
유럽특허공개번호 제89167호는 암로디핀의 약제학적으로 허용되는 염의 상이한 형태를 다양하게 기술하고 있다. 특히 약제학적으로 허용되는 산부가염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 염이다. 이들 염 중에서, 말레에이트염이 특히 바람직한 것으로 기재되어 있다.
한국특허공개번호 제1989-3375호에서는 벤젠 설포네이트염(이하에서는, "베실레이트염"이라 함)이 공지된 암로디핀의 염에 비해 다수의 장점을 지니는 것으로 기재되어 있다.
암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되어 왔다. 그러나 암로디핀의 염 형성을 통해 비록 우수한 용해도는 확보할 수 있었지만 안정성, 비흡습성, 및 정제 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적 기준을 모두 충족시키기 쉽지 않다는 문제점이 있다. 즉, 종래의 암로디핀의 염들의 다수는 상기 기준의 일부는 만족시키지만,어떠한 종래의 암로디핀의 염들도 상기의 세가지 기준을 모두 만족시키지는 못하는 한편, 바람직한 베실레이트염과 말레에이트염 조차도 용해도가 높으며 비흡습성이지만 정제 제조시 정제 펀치에 대해 점착성을 나타내는 문제점이 있다.
암로디핀 유리 염기의 경우는 안정성이 우수하고 비흡습성이며 정제 제형으로의 가공성이 뛰어난 반면에 용해도가 낮다는 문제점이 있다.
한편, 난용성 약물의 용출률을 증가시키는 방법으로서 고체분산체를 이용하는 방법이 공지되어 있으며, 이는 계면활성제와 같은 가용화제를 사용할 필요가 없는 장점이 있다. 고체분산체의 제조에는 크게 용융법과 용매법이 있으며 이중 용융법은 약물과 담체를 균질히 혼합하고 가열하여 녹인 후 냉각시켜 고체분산체를 얻는 방법이다. 용해법에 의한 고체분산체의 제조방법은 약물과 담체를 유기용매에 녹인 후 용매를 증발시켜 고체분산체을 형성한다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 노력한 결과, 안정성이 우수하고 비흡습성이며 정제 제형으로의 가공성이 뛰어난 암로디핀 유리염기(이하, 암로디핀)를 고체분산체로 제조할 경우 암로디핀 유리염기의 단점인 낮은 용해도를 크게 개선시킬 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 암로디핀보다 용출률이 개선된 신규한 암로디핀의 고체분산체와 그 제조방법 및 암로디핀의 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 실험예 1의 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다 (▽:비교예1,:실시예12,:실시예13,:실시예14,: 실시예15,: 실시예 18,: 실시예 20,:시판제제(제조사:화이자, 상품명:노바스크정)).
도 2는 실험예 2의 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다 (:비교예1,:실시예16,:실시예17,: 실시예19,: 실시예21,:시판제제(제조사:화이자, 상품명:노바스크정)).
본 발명은 암로디핀과 고체분산체용 불활성 담체를 포함하는 암로디핀의 고체분산체에 관한 것이다.
본 발명에서 암로디핀의 고체분산체를 제조하기 위해 사용하는 고체분산체용 불활성 담체는 암로디핀의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위해 사용되는 성분으로서, 그 함량은 암로디핀 1 중량부에 대하여 0.1 내지 179 중량부가 바람직하며, 1 내지 100 중량부가 더욱 바람직하다. 암로디핀에 대한 불활성 담체의 중량비는 당업자들이 간단한 실험을 통해 용이하게 결정할 수 있다. 하한선은 실질적으로 고려하여 결정된다. 실제로, 주어진 치료학적 유효량의 암로디핀(1일 약 5 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게는 약 5 mg)에 대해, 하한 비율은 실질적인 크기의 단일 복용형으로 가공될 수 있는 혼합물의 최대량에 의해 결정된다. 불활성 담체의 상대적인 양이 너무 많으면, 치료학적 수준에 도달하기 위해 필요한 혼합물의 절대량이 너무 많아져 하나의 캅셀 또는 정제로 가공될 수 없다. 정제는 예를 들어 약 1 g의 최대 중량을 가지며, 정제 중 고체분산체는 최대한 약 90%(w/w)를 차지할 수 있다. 따라서 불활성 담체에 대한 암로디핀의 하한선은 약 1:179(5 mg의 암로디핀 + 895 mg의 불활성 담체)일 것이다.
이러한 불활성 담체로는 고체분산체의 형성이 용이한 수용성 중합체, 수용성 당류, 유기산류 및 인산 중에서 선택된 하나, 또는 두개 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
이러한 수용성 중합체의 대표적인 예로는 메틸셀룰로오즈와 같은 알킬셀룰로오즈; 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 및 히드록시부틸셀룰로오즈와 같은 히드록시알킬셀룰로오즈; 히드록시에틸 메틸셀룰로오즈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 같은 히드록시알킬 알킬셀룰로오즈; 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 카르복시알킬셀룰로오즈; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 카르복시알킬셀룰로오즈의 알칼리 금속염; 카르복시메틸에틸셀룰로오즈와 같은 카르복시알킬알킬셀룰로오즈; 카르복시알킬셀룰로오즈 에스테르; 전분; 나트륨 카르복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴; 키토산과 같은 키틴 유도체; 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라게난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 고무, 구아검 및 잔탄검과 같은 다당류; 폴리아크릴산 및 그의 염; 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트; 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노디스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트와 같은 당류계 계면활성제; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
수용성 당류의 대표적인 예로는 백당, 만니톨, 포도당, 솔비톨, 자일리톨, 이노지톨, 유당 또는 과당에서 선택될 수 있다.
유기산류의 대표적인 예로는 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산,호박산에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기의 암로디핀의 고체분산체의 제조방법에 관한 것이다.
고체분산체의 제조에는 크게 용융법과 용매법이 있다.
용융법에 의한 본 발명의 암로디핀의 고체분산체의 제조방법은 암로디핀과 불활성 담체를 균질하게 혼화한 후, 이를 160℃ 내지 240℃가 되도록 가열하여 균질하게 용융시키고, 이 용융 혼합물을 냉각시키면서 빙수상에서 고결시켜 고형화한 후, 분쇄하여 고체분산체를 제조한다.
용매법에 의한 본 발명의 암로디핀의 고체분산체의 제조방법은 암로디핀, 고체분산체용 불활성 담체를 유기용매에 용해시킨 다음 용매를 건조시키거나 필요에 따라 임의로 통상의 부형제와 연합하고 용매를 건조시켜 고체분산체를 제조한다. 본 발명의 제조방법에서 암로디핀과 불활성 담체를 유기용매에 보다 용이하게 용해시키기 위해 가온할 수 있으며, 가온의 범위는 40℃ 내지 80℃가 바람직하다.
본 발명의 용매법에서 사용 가능한 유기용매는 암로디핀과 불활성 담체를 용해시킬 수 있어야 하며, 그 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 염화메틸렌 또는 이들의 혼합물이 바람직하고, 그 양은 암로디핀과 담체의 총량 1 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부가 바람직하며, 4 내지 20 중량부가 더욱 바람직하다.
본 발명의 용매법 중 부형제와 연합하는 암로디핀의 고체분산체의 제조방법은 암로디핀과 불활성 담체를 유기용매에 용해시킨 후 각 성분들이 고르게 부형제에 혼합되도록 연합하고 용매를 건조시킴으로써 종래의 용매법의 문제점인 잔류 유기용매, 건조말기에 고점성으로 인한 교반의 어려움 및 함량 불균일성 등의 문제도 효과적으로 해결할 수 있게 되었다.
또한, 본 발명은 상기의 암로디핀의 고체분산체를 포함하는 암로디핀의 약학적 조성물을 제조하는 것이다. 본 발명의 암로디핀의 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물은 필요에 따라서 부형제, 붕해제, 활택제 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제 등의 제형으로 제조될 수 있으며, 특히, 그 제형이 정제인 것이 바람직하다. 예를 들어, 과립의 형태로 직접 경질캅셀에 충진하거나 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 경질캅셀에 충진하거나 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하여 정제로 타정하는 방법에 따라 제형화 될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
먼저, 암로디핀 5 g과 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 5 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 200 내지 240℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 고체분산체를 얻었다.
실시예 2
먼저, 암로디핀 0.5 g과 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 50 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 200 내지 240℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 고체분산체를 얻었다.
실시예 3
먼저, 암로디핀 5 g과 폴리비닐피롤리돈 K30 5 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 160 내지 180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-폴리비닐피롤리돈 고체분산체를 얻었다.
실시예 4
먼저, 암로디핀 0.5 g과 폴리비닐피롤리돈 K30 50 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 160 내지 180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-폴리비닐피롤리돈 고체분산체를 얻었다.
실시예 5
먼저, 암로디핀 5 g과 수크로스 모노팔미테이트 5 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 190 내지 220℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-수크로스 모노팔미테이트 고체분산체를 얻었다.
실시예 6
먼저, 암로디핀 0.5 g과 수크로스 모노팔미테이트 50 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 190 내지 220℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-수크로스 모노팔미테이트 고체분산체를 얻었다.
실시예 7
먼저, 암로디핀 5 g과 백당 5 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 160 내지 180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-백당 고체분산체를 얻었다.
실시예 8
먼저, 암로디핀 0.5 g과 백당 50 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 160 내지 180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-백당 고체분산체를 얻었다.
실시예 9
먼저, 암로디핀 5 g과 구연산 5 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 160 내지 180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-구연산 고체분산체를 얻었다.
실시예 10
먼저, 암로디핀 0.5 g과 구연산 50 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 160 내지 180℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든 후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-구연산 고체분산체를 얻었다.
실시예 11
먼저, 암로디핀 5 g, 수크로스 모노팔미테이트 5 g 그리고 구연산 5 g을 균질하게 혼합하고 이 혼합물을 180 내지 200℃ 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 균일한 용융물을 만든후 빙수 상에서 급격하게 냉각시켰다. 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60호체로 사과하여 최종 암로디핀-수크로스 모노팔미테이트-구연산 고체분산체를 얻었다.
실시예 12
실시예 1에서 제조한 암로디핀-히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 고체분산체 10 g, 부형제로 유당 100 g, 및 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 88 g을 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 13
실시예 2에서 제조한 암로디핀-히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 고체분산체 50.5 g, 부형제로 유당 10 g 및 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 20 g을 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 스테아린산마그네슘 1.5 g을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 14
실시예 7에서 제조한 암로디핀-백당 고체분산체 10 g, 부형제로 유당 50 g 및 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 100 g을 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 15
실시예 8에서 제조한 암로디핀-백당 고체분산체 50.5 g, 부형제로 유당 20 g 및 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 20 g을 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 스테아린산마그네슘 1.5 g을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 16
실시예 9에서 제조한 암로디핀-구연산 고체분산체 10 g, 부형제로 유당 50 g 및 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 100 g를 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 스테아린산마그네슘 1 g을 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 17
실시예 11에서 제조한 암로디핀-수크로에스테르-구연산 고체분산체 15 g, 부형제로 유당 100 g 그리고 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 100 g을 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 18
암로디핀 5 g과 수크로스 모노팔미테이트 5 g을 약 40 ml 정도의 에탄올에 가하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켜 투명한 혼합액을 제조하였다. 부형제로 유당 125 g과 미세결정셀룰로오즈 40 g의 균일한 혼합물에 상기 혼합액을 가하여 연합하고 조립한 후, 건조하였다. 이 건조물을 정립한 다음 여기에 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 22 g과 활택제로 스테아린산마그네슘 3 g을 가하여 혼합한 후 타정기로 1정당 암로디핀 5 mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 19
암로디핀 5 g과 폴리비닐피롤리돈 K30 5 g을 약 40ml 정도의 에탄올에 가하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켜 투명한 혼합액을 제조하였다. 부형제로 유당 100 g과 미세결정셀룰로오즈 50 g의 균일한 혼합물에 상기 혼합액을 가하여 연합하고 조립한 후, 건조하였다. 이 건조물을 정립한 다음 여기에 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 20 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈 17 g 그리고 활택제로 스테아린산마그네슘 3 g을 가하여 혼합한 후 타정기로 1정당 암로디핀 5 mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 20
암로디핀 5 g과 구연산 5 g을 약 40 ml 정도의 에탄올에 가하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켜 투명한 혼합액을 제조하였다. 부형제로 유당 120 g과 미세결정셀룰로오즈 50 g의 균일한 혼합물에 상기 혼합액을 가하여 연합하고 조립한 후, 건조하였다. 이 건조물을 정립한 다음 여기에 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 18 g과 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 가하여 혼합한 후 타정기로 1정당 암로디핀 5 mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 21
암로디핀 5 g, 수크로스 모노팔미테이트 5 g 및 구연산 4 g을 약 40 ml 정도의 에탄올에 가하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켜 투명한 혼합액을 제조하였다. 혼합액에 부형제로 유당 140 g과 미세결정셀룰로오즈 30 g의 균일한 혼합물에 상기 혼합액을 가하여 연합하고 조립한 후 건조하였다. 이 건조물을 정립한 다음 여기에 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 10 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈 4 g 그리고 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 가하여 혼합한 후 타정기로 1정당 암로디핀 5 mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
비교예 1. 암로디핀 원료를 이용한 정제
암로디핀 5 g, 부형제로 유당 100 g 및 붕해제로 칼슘 카르복시메칠셀룰로오즈 93 g을 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 스테아린산마그네슘 2 g을 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
실험예 1. 용출 시험
비교예 1과 실시예 12, 13, 14, 15, 18 및 20에서 제조된 정제와 캅셀을 암로디핀 베실레이트염을 주성분으로 한 시판제제(제조사:화이자, 제품명:노바스크정)와 함께 암로디핀으로서 5 mg을 함유하도록 하여 용출시험을 하였다. 용출액은 0.01 M 염산액을 사용하였고, 암로디핀의 함량은 고속액체크로마토그라프법으로 정량하였다.
분석 결과는 도 1에 나타내었으며, 암로디핀 원료를 사용한 비교예 1에 비하여 실시예 12, 13, 14, 15, 18 및 20이 모두 용출속도가 현저히 증가함을 확인할 수 있었고, 암로디핀 베실레이트염을 함유한 정제(노바스크정)와 유사한 용출양상을 보임을 확인할 수 있었다.
실험예 2. 용출 시험
비교예 1과 실시예 16, 17, 19 및 21에서 제조된 정제와 캅셀을 암로디핀 베실레이트염을 주성분으로 한 시판제제(제조사:화이자, 제품명:노바스크정)와 함께암로디핀으로서 5 mg을 함유하도록 하여 용출시험을 하였다. 용출액은 물을 사용하였고, 암로디핀의 함량은 고속액체크로마토그라프법으로 정량하였다.
분석 결과는 도 2에 나타내었으며, 암로디핀 원료를 사용한 비교예 1에 비하여 실시예 16, 17, 19 및 21이 모두 용출속도가 현저히 증가함을 확인할 수 있었고, 암로디핀 베실레이트염을 함유한 정제(노바스크정)와 유사하거나 더 높은 용출양상을 보임을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 안정성 시험
화학적 안정성을 알아보기 위해, 본 발명의 실시예 1, 3 및 5의 암로디핀의 고체분산체와 종래의 암로디핀의 베실레이트염, 말레에이트염 및 염산염을 분말 비히클에서 혼합시켜 정제를 형성시켰다. 정제의 비히클은 50 : 50의 미세결정성 셀룰로오즈와 무수 이염기성 인산칼슘의 배합물로 이루어졌다. 이어서, 이들은 밀봉 바이알 중에서 50 내지 75℃ 하에 3주간 저장했다. 약제 및 임의의 분해 생성물을 메탄올 : 클로로포름(50:50)으로 추출하고, 실리카 박층크로파토그래피 상에서 다양한 용매계를 사용하여 분리시켰다.
그 결과를 비교하고, 염은 생성된 분해 생성물의 수 및 양에 따라 등급화하였다.
결과를 비교하면, 실시예 1, 3 및 5의 암로디핀의 고체분산체 모두가 종래의암로디핀의 염에 비해 안정함을 알 수 있었다.
표 1
종류 안정성
고체분산체(실시예 1, 3, 5) 가장 안정
베실레이트염 ↓
말레에이트염 ↓
염산염 불안정
실험예 4. 흡습성 시험
본 발명의 암로디핀 고체분산체와 종래의 암로디핀의 염들의 흡습성을 확인하기 위해서, 실시예 1, 3, 5의 암로디핀 고체분산체와 종래의 말레에이트염 및 베실레이트염을 75% 상대 습도, 37℃ 하에서 24시간 동안 노출시킨 경우에 모두 어떠한 수분도 흡수하지 않았다. 또한, 95% 상대 습도, 30℃ 하에서 3일간 노출시킨 경우에도, 고체분산체와 베실레이트염 및 말레에이트염 모두 무수 상태로 남아 있었다. 이를 통해 고체분산체도 비흡습성인 것으로 간주될 수 있고, 고유한 화학적 분해의 위험을 감소시키면서 안정한 제형을 제공할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 5. 펀치에 대한 점착성 시험
본 발명의 암로디핀의 고체분산체와 종래의 암로디핀 베실레이트염의 점착성을 비교하기 위해서, 통상적인 정제 제조기를 사용하여 하기 공정을 수행하였다.
우선, 암로디핀 베실레이트염의 점착성을 실험하기 위해, 황산칼슘 이수화물, 미세결정성 셀룰로오즈 및 암로디핀 베실레이트염(각 성분의 비율 47.5 : 47.5 : 5)을 함유하는 정제 50개를 제조하고, 정제 펀치에 점착된 물질을 메탄올을 사용하여 추출하고, 그 양을 분광계로 측정하였다. 상기 공정을 100, 150, 220, 250 및 300개의 정제로 반복 수행하였다. 각각의 수행후에, 정제 펀치에 점착된 물질을 메탄올로 추출하여 그 양을 측정하였다. 그 값들을 플롯팅(plotting)하고, 이로부터 작성된 선의 기울기로부터 평균값을 계산하였다.
상기와 동일한 공정을 실시예 1, 3 및 5의 암로디핀의 고체분산체에 대해 반복 수행하였다. 정제 펀치에 대한 점착성인 것으로 측정된 암로디핀의 양은 베실레이트염에 대한 상대적인 비율로 표 2에 나타냈다
표 2
종 류 점착성 (베실레이트염에 대한 상대적 비율)
실시예 1 <10%
실시예 3 <10%
실시예 5 <10%
베실레이트염 100 %
상기 표 2의 결과와 같이, 본 발명의 암로디핀의 고체분산체는 종래의 암로디핀 베실레이트염에 비해 10% 이하 상대적 점착성을 나타내어 탁월한 점착 방지 특성을 갖는 것을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 고체분산체는 효과적으로 암로디핀의 용해도를 증가시킬 수 있으며 본 발명의 따른 고체분산체 제조방법은 효율적으로 암로디핀을 제형화 할 수 있다. 이를 통해, 통상적으로 사용되던 암로디핀의 베실레이트염에 비해 약제학적 제형의 제조에 매우 적합한 우수한 안정성, 비흡습성 및 우수한 가공성 특히 탁월한 점착 방지 특성의 독특한 조합을 나타내는 암로디핀 고체분산체를 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (12)

  1. 암로디핀과 고체분산체용 불활성 담체를 포함하는 암로디핀의 고체분산체.
  2. 제1항에 있어서, 고체분산체용 불활성 담체로서 수용성 중합체, 수용성 당류, 유기산류 및 인산 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 암로디핀의 고체분산체.
  3. 제1항에 있어서, 고체분산체용 불활성 담체의 함량이 암로디핀 1 중량부에 대하여 0.1 내지 179 중량부인 것을 특징으로 하는 암로디핀의 고체분산체.
  4. 제2항에 있어서, 수용성 중합체가 메틸셀룰로오즈와 같은 알킬셀룰로오즈; 히드록시메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 및 히드록시부틸셀룰로오즈와 같은 히드록시알킬셀룰로오즈; 히드록시에틸 메틸셀룰로오즈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈와 같은 히드록시알킬 알킬셀룰로오즈; 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 카르복시알킬셀룰로오즈; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 카르복시알킬셀룰로오즈의 알칼리 금속염; 카르복시메틸에틸셀룰로오즈와 같은 카르복시알킬알킬셀룰로오즈; 카르복시알킬셀룰로오즈 에스테르; 전분; 나트륨 카르복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴; 키토산과 같은 키틴 유도체; 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라게난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 고무, 구아검 및 잔탄검과 같은 다당류; 폴리아크릴산 및 그의 염; 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트; 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노디스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트와 같은 당류계 계면활성제; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드와 같은 폴리알킬렌 옥사이드; 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체인 것을 특징으로 하는 암로디핀의 고체분산체.
  5. 제2항에 있어서, 수용성 당류가 백당, 만니톨, 포도당, 솔비톨, 자일리톨, 이노지톨, 유당 또는 과당인 것을 특징으로 하는 암로디핀의 고체분산체
  6. 제2항에 있어서, 유기산류가 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산인 것을 특징으로 하는 암로디핀의 고체분산체.
  7. 암로디핀과 불활성 담체를 균질하게 혼화한 후, 이를 160℃ 내지 240℃가 되도록 가열하여 균질하게 용융시키고, 이 용융 혼합물을 냉각시키면서 빙수상에서 고결시켜 고형화한 후, 분쇄하는 것을 특징으로 하는 제1항의 암로디핀의 고체분산체를 제조하는 방법.
  8. 암로디핀과 불활성 담체를 유기용매에 용해시킨 다음 용매를 건조시키거나 부형제와 연합하고 용매를 건조시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 암로디핀의 고체분산체를 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기용매의 함량이 암로디핀과 담체의 총량 1 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부인 것을 특징으로 하는 암로디핀의 고체분산체를 제조하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 염화메틸렌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 암로디핀의 고체분산체의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항의 암로디핀의 고체분산체를 포함하는 암로디핀의 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 정제, 캅셀제, 과립제 또는 세립제 중에서 선택된 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 암로디핀의 고체분산체 조성물.
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