ES2627531T3 - Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión - Google Patents

Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),**Fórmula** o un compuesto de acuerdo con la fórmula (II),**Fórmula** y, opcionalmente, un tensioactivo y/o hidroxipropilmetilcelulosa-acetato succinato.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrofobo de alto punto de fusion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de un farmaco. En la composicion, el farmaco esta en forma sustancialmente amorfa.
El documento WO2010/114928 divulga composiciones de dispersion solida que comprenden el compuesto I de la presente invencion, y diferentes polimeros. El documento WO2004/069138 divulga composiciones de dispersion solida que comprenden, entre otros polimeros, PVP y compuestos que son diferentes de los compuestos I y II de acuerdo con la presente invencion.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida que comprende un compuesto de formula (I),
imagen1
o un compuesto de acuerdo con la formula (II),
imagen2
un polimero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, y, opcionalmente, un tensioactivo y/o HPMC-AS.
La presente invencion tambien se refiere a las presentes composiciones para su uso en un procedimiento para tratar o mejorar el cancer que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la presente invencion.
Breve descripcion de las figuras
Fig. 1: resultados de la prueba sin exceso de medio de disolucion en 2 fases para las formulaciones 48A, 48B y 48C. Fig. 2: patrones de difraccion de rayos X para la formulacion 49A y 49C.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida que comprende un farmaco (como se define a continuacion) y un polimero.
Como se usa en el presente documento, el termino "en forma sustancialmente amorfa" quiere decir que mas de un 50 %, o mas de un 55 %, o mas de un 60 %, o mas de un 65 %, o mas de un 70 %, o mas de un 75 %, o mas de un 80 %, o mas de un 85 %, o mas de un 90 %, o mas de un 95 % del farmaco esta presente en forma amorfa.
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Como se usa en el presente documento, el termino "dispersion solida" quiere decir cualquier composicion solida que tiene al menos dos componentes, por ejemplo, un farmaco y un polimero.
Como se usa en el presente documento, el termino "dispersado molecularmente" se refiere a la distribucion aleatoria de un farmaco con un polimero.
Como se usa en el presente documento, el termino "complejo molecular solido" se refiere a una dispersion solida que incluye un farmaco dispersado molecularmente dentro de una matriz formada por un polimero (a continuacion en el presente documento, una "matriz polimerica").
Como se usa en el presente documento, el termino "inmovilizado", con referencia a la inmovilizacion de un farmaco dentro de una matriz polimerica, quiere decir que las moleculas de un farmaco interaccionan con las moleculas del polimero de tal modo que las moleculas del farmaco se adhieren a la matriz mencionada anteriormente y evitan su nucleacion cristalina debido a la falta de movilidad. Por ejemplo, el polimero puede evitar el enlace de hidrogeno intramolecular o fuerzas de dispersion debiles entre dos o mas moleculas de farmaco.
Como se usa en el presente documento, "farmaco" se refiere al compuesto I o bien al compuesto II (ambos definidos a continuacion). Tanto el compuesto I como el compuesto II son inhibidores de Raf cinasa. Como tales, son utiles en el tratamiento o la mejora del cancer.
"Compuesto I", como se usa en el presente documento, se refiere a la {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico. Este farmaco tiene la siguiente estructura.
imagen3
"Compuesto II", como se usa en el presente documento, se refiere a la {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil-amida del acido propano-1 -sulfonico. Este farmaco tiene la siguiente estructura.
imagen4
Los solicitantes han descubierto que la eleccion del polimero tiene un efecto significativo sobre el ABC y la Cmax logrado in vivo (vease el ejemplo 8).
En un modo de realizacion, el polimero es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona. En un modo de realizacion particular, el polimero es PVP. En otro modo de realizacion particular, el polimero es copovidona.
La copovidona (disponible de BASF e ISP) es un copolimero hidrofilo de 1 -vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo en la proporcion en masa de 6:4. La copovidona puede formar una dispersion solida estable con el farmaco que retiene el farmaco en forma amorfa durante hasta ocho horas en el liquido fisiologico de interes, mejorando asi su biodisponibilidad tras su administracion. Ademas de lo anterior, la copovidona es un polimero no ionico que tiene una solubilidad independiente del pH en el intervalo de pH fisiologico (1,5-7,5). Como resultado, una dispersion solida formada usando copovidona puede liberar el farmaco en todo el tubo GI, permitiendo asi una absorcion
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mejorada del farmaco.
En un modo de realizacion, el farmaco se dispersa molecularmente en el polimero mencionado anteriormente.
En un modo de realizacion, la dispersion solida es un complejo molecular solido del compuesto I o compuesto II y dicho polimero.
En un modo de realizacion, el farmaco se inmoviliza dentro de una matriz formada por dicho polimero.
En un modo de realizacion, la composicion comprende una dispersion solida en la que el farmaco esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 %, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % en peso de la dispersion solida.
En un modo de realizacion, la dispersion solida tiene una unica temperatura de transicion vitrea mayor de aproximadamente 50 0C, preferentemente por encima de 100 0C.
En un modo de realizacion, la composicion comprende una dispersion solida que comprende un polimero en la que el polimero esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 98,8 %, de aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 98,8 %, o de aproximadamente un 70 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersion solida.
En un modo de realizacion, la dispersion solida se prepara usando un procedimiento de extrusion de masa fundida en caliente (vease, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). En un procedimiento de este tipo, los componentes de la dispersion solida se mezclan y se extruden a alta temperatura.
En un modo de realizacion, la composicion comprende el compuesto I dispersado molecularmente en copovidona.
En un modo de realizacion, la dispersion solida es un complejo molecular solido del compuesto I y copovidona.
En un modo de realizacion, el compuesto I se inmoviliza dentro de una matriz formada por copovidona.
En un modo de realizacion, la composicion comprende una dispersion solida en la que el compuesto I esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % en peso de la dispersion solida y la copovidona esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersion solida.
En un modo de realizacion, la composicion comprende una dispersion solida en la que el compuesto I esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % en peso de la dispersion solida y la copovidona esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersion solida.
En un modo de realizacion, la dispersion solida que comprende el compuesto I y copovidona se prepara usando un procedimiento de extrusion de masa fundida en caliente (vease, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003).
En un modo de realizacion, la composicion comprende el compuesto II dispersado molecularmente en copovidona.
En un modo de realizacion, la dispersion solida es un complejo molecular solido de compuesto II y copovidona.
En un modo de realizacion, el compuesto II se inmoviliza dentro de una matriz formada por dicha copovidona.
En un modo de realizacion, la composicion comprende una dispersion solida en la que el compuesto II esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 % en peso de la dispersion solida y la copovidona esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersion solida.
En un modo de realizacion, la dispersion solida que comprende el compuesto II y copovidona se prepara usando un procedimiento de extrusion de masa fundida en caliente (vease, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003).
En un modo de realizacion de la presente invencion, la composicion comprende ademas un potenciador de flujo. En un modo de realizacion particular, el potenciador de flujo es silice coloidal (tambien designada en el presente documento como dioxido de silicio coloidal). El potenciador de flujo puede estar presente, por ejemplo, en la composicion en una cantidad de hasta aproximadamente un 5 % en peso de la composicion, o hasta
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aproximadamente un 3 % en peso de la composicion. Los solicitantes han descubierto que las composiciones que comprenden dioxido de silicio coloidal presentan estabilidad mejorada y ABC y Cmax mejoradas en comparacion con la composicion que no contenia dioxido de silicio coloidal (vease el ejemplo 6).
Las formulaciones para extrusion de masa fundida presentan las ventajas de buena biodisponibilidad y estabilidad en estado solido. Ademas, existen ventajas de fabricacion al usar formulaciones para extrusion de masa fundida. Es deseable desarrollar formulaciones para extrusion de masa fundida que tengan ademas las ventajas de una dosis menor para lograr un efecto terapeutico suficiente, densidad aparente baja, area de superficie alta, carga de farmaco potenciada con menor carga de polimero, buena solubilidad y propiedades fisicoquimicas excelentes.
Para el cumplimiento por parte del paciente, es deseable el desarrollo de una forma de dosificacion de mayor concentracion tal como un comprimido. Las formulaciones de dispersion solida conocidas en la tecnica requieren un uso alto de polimero lo que puede conferir efectos aglutinantes indeseables sobre los comprimidos, ralentizando asi la disgregacion del comprimido. Aunque se pueden anadir disgregantes, la adicion de excipientes adicionales puede tener un efecto negativo sobre la compactacion del comprimido. Es ventajoso desarrollar otros comprimidos de formulacion de dispersion solida con disgregacion rapida y buena compactacion del comprimido.
Los solicitantes han descubierto que, en modos de realizacion que comprenden el compuesto I como farmaco, la adicion de un tensioactivo como componente de determinada dispersion solida permite la disolucion mejorada del compuesto I de una dispersion solida. En consecuencia, un modo de realizacion de la presente invencion es una composicion que comprende una dispersion solida que comprende el compuesto I, un polimero que es PVP o copovidona, y un tensioactivo. En un modo de realizacion de la presente invencion, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio (SLS), monoestearato de glicerol, dioctilsuccinato de sodio (DOSS), y mezclas de los mismos. En un modo de realizacion, el tensioactivo es SLS. En otro modo de realizacion, el tensioactivo es monoestearato de glicerol. Aun en otro modo de realizacion, el tensioactivo es DOSS. En determinados modos de realizacion, el tensioactivo esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente un 10 % en peso de la dispersion solida, o hasta aproximadamente un 5 % en peso de la dispersion solida, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 2 % en peso de la dispersion solida. En un modo de realizacion particular, la composicion comprende una dispersion solida que comprende el compuesto I, copovidona y DOSS. En un modo de realizacion mas particular, DOSS esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 2 % en peso de la dispersion solida.
Los solicitantes han descubierto que, en los modos de realizacion de la presente invencion en los que el farmaco es el compuesto II y el polimero es copovidona, la adicion de hidroxipropilmetilcelulosa - acetato succinato (HPMC-AS) en la dispersion solida permite propiedades disgregantes mejoradas para la forma de dosificacion resultante. Se puede usar HPMC-AS de diversas calidades, incluyendo HPmC-AS, LF; HPMC-AS, M; HPMC-AS, HF; y HPMC-AS, HG. Un modo de realizacion de la presente invencion es una composicion que comprende una dispersion solida que comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS. En otro modo de realizacion, la dispersion solida comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS, LF. En otro modo de realizacion, la dispersion solida comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS, HF. Aun en otro modo de realizacion, la dispersion solida comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS, HG. En dichos modos de realizacion, los solicitantes han descubierto que la proporcion de la copovidona con respecto a HPMC-AS usada en la dispersion solida es de importancia fundamental. En un modo de realizacion, la proporcion es de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 50:50. En otro modo de realizacion, la proporcion es de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60. En un modo de realizacion particular, la proporcion es de aproximadamente 35:65. En otro modo de realizacion particular, la proporcion es de aproximadamente 20:80.
En un modo de realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida que comprende un farmaco, un polimero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, y, opcionalmente, un tensioactivo y/o HPMC-AS.
Ademas de lo anterior, la presente invencion contempla el uso de componentes adicionales en la presente composicion. Se pueden usar plastificantes, por ejemplo, PEG-400 y poloxamero (que sirve ademas como tensioactivo). Ademas, se pueden usar disgregantes, por ejemplo, glicolato sodico de almidon, Polypasdone XL, y croscarmelosa de sodio. Se pueden usar otros lubricantes tales como estearato de magnesio.
Por tanto, la presente invencion tambien se refiere a las composiciones divulgadas en el presente documento para su uso como medicamentos, en particular como medicamentos para el tratamiento de cancer, mas especificamente melanoma.
Ejemplos
Ejemplo 1
Este ejemplo describe una formulacion de la presente invencion que comprende el compuesto I. El contenido de la formulacion fue el siguiente.
% en peso

Compuesto I 21,5

PVP (povidona K-90) 51,6

PEG-400 12,9

Poloxamero 10

Glicolato sodico de almidon 3

Dioxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 1
Se preparo la formulacion usando el procedimiento HME (Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). Se mezclaron el compuesto I, PVP y PEG 400 y se extrudio la mezcla a 160 0C. Se molieron los extrudidos resultantes a mano. Se anadieron poloxamero, glicolato sodico de almidon y dioxido de 5 silicio coloidal externamente al extrudido molido y se mezclaron conjuntamente hasta lograr una mezcla homogenea.
Se cargo la mezcla en capsulas de gelatina dura.
Ejemplo 2
10
Para su comparacion, se preparo una formulacion que contenia el compuesto I en forma cristalina estable. Formulacion cristalina estable
% en peso

Compuesto I 54,5

ProSolv® (JRS Pharma) 33

Poloxamero 10

Glicolato sodico de almidon 1

Estearato de magnesio 1

Dioxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 0,5
15 Se preparo esta formulacion por un procedimiento de mezcla en seco (Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 1986). Se mezclaron todos los componentes durante un tiempo adecuado y se cargo la mezcla en seco resultante en capsulas de gelatina dura.
Ejemplo 3
20
Tambien para su comparacion, se preparo ademas una formulacion que contenia el compuesto I en forma cristalina estable disuelto en un vehiculo de base lipidica (la formulacion lipidica).
Formulacion lipidica
% en peso

Compuesto I 10

Labrosol® (Gattefosse) 46,8

Gelucire® (Gattefosse) 21,6

Vitamina E Tocoferol glicol succinato (Vitamina E - TPGS) 21,6
25
Se preparo esta formulacion dispersando el compuesto I con Labrosol® (Gattefosse), Gelucire® (Gattefosse) y vitamina E-TPGS en un mortero con una mano de mortero. A continuacion, se cargo la suspension lipidica resultante en capsulas de gelatina dura.
30
Ejemplo 4
Se realizo un estudio FC de dosis por via oral individual usando las formulaciones de los ejemplos 2 y 3 y la formulacion de dispersion solida del ejemplo 1 en perros Beagle hembra usando un diseno cruzado. Se dosificaron 35 todas las formulaciones a un nivel de dosis de 50 mg/kg.
Los solicitantes han descubierto que, cuando se administro el compuesto I como dispersion solida (formulacion del ejemplo 1), presento una biodisponibilidad significativamente mayor en comparacion con cuando se administro el compuesto I en cualquiera de las formulaciones de los ejemplos 2 o 3 en los que el compuesto I estaba en forma
cristalina.
Tabla 1: Comparacion de datos FC de los perros - Dispersion solida frente a cristalina
Formulacion
Forma del compuesto I ABC/dosis Cmax/dosis
(ng.h/ml) (ng/ml)
Ejemplo 2 Formulacion
Cristalina 8-10 0,6-1
Ejemplo 3 Formulacion
Cristalina 20-24 4,5-5,2
Ejemplo 1 Formulacion Ejemplo 5
Amorfa 535-560 90-115
5
10
Los solicitantes han descubierto que el compuesto I tiene mayor solubilidad/miscibilidad en copovidona en comparacion con otros polimeros cuando se extrude por fundido a 160 0C (tabla 2).
Se analizo la miscibilidad del compuesto I en diversos polimeros a temperatura constante.
Se mezclaron el compuesto I y el polimero para producir una mezcla que era de un 10 % en peso de compuesto I y un 90 % en peso de polimero. Se extrudio la mezcla homogenea usando una extrusora de sobremesa Haake® MiniLab. La tasa de alimentacion fue constante de entre 1-2 g/min y se fijo la velocidad del husillo a 100 rpm. Se extrudieron las mezclas a dos temperaturas diferentes: 160 y 200 0C respectivamente. Se clasificaron los extrudidos como miscible, parcialmente inmiscible, inmiscible segun los patrones de PXRD y observaciones visuales.
15
20
25
Tabla 2 Polimero con un 10 % de compuesto I
: Estudios de miscibilidad para el compuesto I Miscibilidad a 160 0C Miscibilidad a 200 0C
Povidona K 30
Parcialmente inmiscible Miscible
Copovidona
Miscible Miscible
Povidona K 90
Parcialmente inmiscible Miscible
Poli(ftalato-acetato de vinilo)
Parcialmente inmiscible Degradacion polimerica
Eudragit E 100
Inmiscible Inmiscible
Hipromelosa parcialmente
Inmiscible Parcialmente inmiscible
Hipromelosa-AS parcialmente
Inmiscible Degradacion polimerica
Poloxamero
Inmiscible Degradacion polimerica
Eiemplo 6
Se produjeron dos formulaciones, una como sigue.
sin y una con dioxido de silicio coloidal (ejemplos 6a y 6b, respectivamente)
6a 6b
% en peso % en peso
Compuesto I
25 24
Povidona
60 59
Monoestearato de glicerilo
15 15
Aerosil® 200 (dioxido de silicio coloidal)
0 2
Se procesaron las formulaciones usando una extrusora a escala de laboratorio Leistriz® Micro 18 a una tasa de alimentacion constante de 10-15 g/min, velocidad del husillo de 150 rpm y temperatura de procesado en el intervalo de 160-185 0C. Tras la extrusion, se molieron los extrudidos hasta un polvo fino y se cargo en la capsula de gelatina dura con el proposito de prueba y evaluacion. Ambas formulaciones mostraron la temperatura de transicion vitrea en el intervalo de 110-120 0C y patron de PXRD amorfo. Ambas formulaciones proporcionaron perfiles de liberacion in vitro similares.
Se descubrio que la formulacion que contenia dioxido de silicio coloidal era estable durante hasta 4 horas en 30 condiciones normales y ademas tenia ABC y Cmax mejoradas en comparacion con la formulacion que no contenia dioxido de silicio coloidal (vease la tabla 3).
% carga motora Cmax/dosis (ng/ml/mg/kg) ABC/dosis (ng*hora/ml/mg/kg)
Tabla 3: ABC y Cmax para las formulaciones 6a y b
6a________________6b_______
95-100 95-100
135-200 342-370
700-2000 1500-3600
Ejemplo 7
5 La siguiente evaluacion mostro que la adicion de monoestearato de glicerilo mejoro la procesabilidad de la formulacion (tabla 5).
Tabla 5: Formulaciones de dispersion solida con o sin monoestearato de glicerilo
Ejemplo
7a 7b 7c
% (p/p)
Compuesto I
10 10 10
Povidona
85
Copovidona
85 90
Monoestearato de glicerilo
5 5
Procesabilidad (% carga motora)
50-70 90-95 40-50
10 Ejemplo 8
Los solicitantes han descubierto que la eleccion del tensioactivo y del polimero tambien tiene un efecto significativo sobre ABC y Cmax. La formulacion de dispersion solida a continuacion que contenia copovidona y laurilsulfato de sodio proporciono ABC y Cmax mayores en comparacion con la formulacion de dispersion solida que contenia 15 povidona y monoestearato de glicerol (vease la tabla 6).
Tabla 6: ABC y Cmax para las formulaciones 8a b y c (ingredientes en %(p/p))
Ejemplo
8a 8b 8c
Compuesto I
25 20 20
Povidona
58
Copovidona
74 78
Monoestearato de glicerilo
15 5
Laurilsulfato de sodio
1
Silicio coloidal (Aerosil 200)
2 1 1
Total (%p/p)
100 100 100
Cmax/dosis (ng/ml/mg/kg)
342-370 500-850 600-1050
ABC/dosis (ng*hora/ml/mg/kg)
1500-3600 2780-4780 3540-7560
Ejemplos 9-11
20 En comparacion con solubilizantes tales como SLS que tambien proporcionaron mayor biodisponibilidad a partir de los extrudidos de masa fundida, los comprimidos que contenian DOSS proporcionaron una liberacion mejor in vitro, lo que sugiere que DOSS funciona sorprendentemente como modificador de la liberacion.
Tabla 7: Formulaciones 9, 10 y 11 (ingredientes en mg/comprimido) y disolucion
Ejemplos
9 10 11
Compuesto I
200 200 200
Copovidona
584 584 576
Dioxido de silicio coloidal
8 8 8
Laurilsulfato de sodio Dioctilsuccinato de sodio (DOSS)
8 8 16
Peso del comprimido
800 800 800
Temperatura de extrusion (0C)
160-185 160-185 160-185
Tasa de alimentacion (g/min)
10-20 10-20 10-20
Velocidad del husillo (rpm)
150-200 150-200 150-200
Patron de PXRD
Amorfo Amorfo Amorfo
Disolucion (D60 min)
~10 % ~50 % ~50 %
Disolucion (D 180)
~20 % 100 % 100 %
Compresion - dureza (25 kN)
~ 120 N ~ 145 N ~140 N
Ejemplos 12 a 18
El procedimiento de adicion de solubilizantes en la formulacion de dispersion solida tiene un efecto significativo sobre la tasa de disolucion y la recuperacion de farmaco. La adicion intragranular de docusato de sodio al 85 % 5 (dioctilsulfosuccinato de sodio que contiene un 15 % de benzoato de sodio) proporciono mayor tasa de disolucion y recuperacion.
Tabla 8
10 Ingrediente [%p/p]
Excipientes intragranulares
Ejemplos
12 13 14 15 16 17 18
Compuesto I
20 25 15 27 20 20 20
Copovidona
76,5 71,9 81,9 70 75,4 75 75,5
Docusato de sodio al 85 %
0,1 0,4 0,1 0,4 1 2 0,5
Dioxido de silicio coloidal
0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3 0,3
Excipientes extragranulares
Dioxido de silicio coloidal
0,1 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 0,2
Behenato de glicerilo
0,8 0,5 0,2 0,5 0,8 0,2 0,5
Opadry II
2,4 2 2,5 1,9 2,4 2,4 3
15
Ejemplo 19
Este ejemplo describe una formulacion de la presente invencion que comprende el compuesto I.
[mg/comprimido]
Excipientes intragranulares
Compuesto I
240,0
Copovidona1
940,0
Docusato de sodio al 85 %1,2
10,0
Dioxido de silicio coloidal1
10,0
Excipientes extragranulares
Dioxido de silicio coloidal 2,0
Behenato de glicerilo 8,0
Peso en grano
1210,0
Composicion de recubrimiento
Opadry II Pink3 30,0
Peso de comprimido total
1240,0
5
10
15
20
25
30
1. Estos cuatro ingredientes fueron los componentes de la mezcla en polvo que se proceso (extrudio) a traves de la extrusora Leistritz.
2. El dioctilsulfosuccinato de sodio contenia un 15 % de benzoato de sodio.
3. Sistema de recubrimiento completo
Se mezclaron el compuesto I, copovidona, docusato de sodio al 85 % y dioxido de silicio coloidal y se extrudieron usando una extrusora a escala de laboratorio Leistriz Micro 18. La tasa de alimentacion fue constante de entre 1015 g/min y se fijo la velocidad del husillo a 150 rpm. Se fijo la temperatura de procesado entre 160-185 0C. Se molieron los extrudidos y se anadieron componentes externos (dioxido de silicio coloidal y behenato de glicerol) y se mezclaron durante 15 min usando una mezcladora de polvo adecuada. Se comprimio la mezcla en comprimido con una dureza en el intervalo de dureza de 110 a 180 N. Se recubrieron los comprimidos con el sistema de recubrimiento completo Opadry II pink.
Ejemplo 20
Este ejemplo describe una formulacion de la presente invencion que comprende el compuesto II. El contenido de la formulacion fue el siguiente.
% en peso
Compuesto II
15,1
Copovidona (Kollidon 64)
20,8
HPMC-AS, LF
38,8
Dioxido de silicio coloidal (Aerosil 200)
1,8
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
15,0
Polyplasdone XL
5,0
Croscarmelosa de sodio (AcDiSol)
3,0
Estearato de magnesio
0,5
Se preparo la formulacion usando el procedimiento HME (Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). Se mezclaron el compuesto II, copovidona y HPMC-AS y se extrudio la mezcla a 160 0C. Se molieron los extrudidos resultantes a mano. Se anadieron dioxido de sodio coloidal, celulosa microcristalina, Polyplasdone XL, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio externamente al extrudido molido y se mezclaron conjuntamente hasta lograr una mezcla homogenea.
Ejemplos 21 a 32a
Las siguientes son composiciones adicionales que comprenden el compuesto II en las que el compuesto II esta contenido en forma amorfa. Las cantidades se expresan en % en peso de la composicion.
Tabla 9
Ejemplo
Compuesto II Copovidona HPMC-AS Proporcion copovidona/HPM C-AS Componentes adicionales
21
25 74 ninguno 100/0 SLS al 1 %
22
25 55,5 18,5 75/25 SLS al 1 %
23
20 40 40 50/50 sin SLS
24
20 39,5 39,5 50/50 SLS al 1 %
25
20 39,9 39,9 50/50 SLS al 0,2%
26
20 70 ninguno 100/0 Cremophor al 10 %
27
20 79 ninguno 100/0 DOSS al 1 %
28
20 37 37 50/50 Cremophor al 5 %, DOSS al 1 %
29
20 39 39 50/50 DOSS al 1 %
30
20 31 47 40/60 DOSS al 1 %, silice al 1 %
31
20 37 37 50/50 Span al 5 %, silice al 1 %
32a
10 ninguna 87 0/100 DOSS al 2%, silice al 1 %
Ejemplos 32b a 47
5
10
Ejemplo
% farmaco % copovidona % HPMC-AS Proporcion copovidona /HPMC-AS
32b
20 31,6 47,4 40/60
33
20 23,7 55,3 30/70
34
20 27,6 51,4 35/65
35
20 31,6 47,4 40/60
36
20 51,4 27,6 65/35
37
15 29,4 54,6 35/65
38
20 27,6 51,4 35/65
39
25 29,6 44,4 40/60
40
25 37 37 50/50
41
40 59 ninguno 100/0
42
30 34,5 34,5 50/50
43
40 59 ninguno 100/0
44
20 39,5 39,5 50/50
45
25 37 37 50/50
46
25 29,6 44,4 40/60
47
30 34,5 34,5 50/50
Las siguientes son composiciones adicionales que comprenden el compuesto II en las que el compuesto II esta contenido en forma amorfa. Las cantidades se expresan en % en peso de la composicion. Con la excepcion del ejemplo 43, se cargo cada composicion en comprimidos que eran de un 75,5 % en peso de comprimido de la composicion. Los comprimidos formados usando la composicion de los ejemplos 36 y 41 no mostraron disgregacion. Los comprimidos formados usando las composiciones del ejemplo 32b a 35, 37 a 40, 42, y 44 a 47 mostraron disgregacion. Para el ejemplo 43, los comprimidos que contenian la composicion en de un 60 % a un 75 % en peso no mostraron disgregacion.
Tabla 10
Ejemplo 48
15 Este ejemplo describe formulaciones de la presente invencion utilizando diferentes calidades de HPMCAS y proporciones polimericas preparadas por extrusion de masa fundida en caliente. Las composiciones de las formulaciones se presentan en la tabla 11. Se preparo la formulacion 48A mezclando en tambor el farmaco y dioxido de silicio coloidal, seguido de desaglomeracion usando un molino impulsor rotatorio con un tamiz de 0,055” y mezclado final con excipientes polimericos. Se realizo la extrusion de masa fundida usando una coextrusora rotatoria
20 de doble husillo Leistritz 18-mm en una configuracion de 20:1 con troquel de 3 mm a una temperatura de procesado de 175 0C. Se fabricaron las formulaciones 48B y 48C mezclando en tambor el farmaco y excipientes polimericos antes de la extrusion de masa fundida. Se realizo la extrusion de masa fundida usando una extrusora de doble husillo conica Haake Minilab mantenida a una temperatura de 175 0C.
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 11 - Formulaciones extrudidas por fundido del compuesto II expresadas en porcentaje de la cantidad de extrudido total
Material
Formulacion 48A Formulacion 48B Formulacion 48C
Compuesto II
20,00 20,0 20,0
Copovidona
27,65 16,0 16,0
HPMCAS-LF
51,35 -- --
HPMCAS-MF
-- 64,0 --
HPMCAS-HF
-- -- 64,0
Dioxido de silicio coloidal
1,00 -- --
Despues de la extrusion, se molieron todas las dispersiones, se tamizaron hasta un polvo fino que tenia un tamano aproximadamente menor de 250 micrometros y se sometieron a prueba para determinar su rendimiento en disolucion en condiciones sin exceso de medio de disolucion aplicando una prueba de disolucion de 2 fases. Se monitorizaron los perfiles de disolucion para cada formulacion, sometida a prueba como polvo que contenia 250 mg de equivalente de compuesto II, usando una sonda de fibra optica y montaje de disolucion de 6 recipientes USP Apparatus II implementando una metodologia de cambio de pH. El medio de la primera fase fue liquido gastrico simulado de pH 2 sin enzima a un volumen total de aproximadamente 500 ml. El medio de la segunda fase fue un medio FaSSIF biorrelevante a pH 6,5, obtenido anadiendo concentrado al volumen acido de la primera fase hasta lograr un volumen total de aproximadamente 1000 ml. Los perfiles para cada formulacion, presentados en la figura 1, muestran niveles mayores de farmaco en solucion que las solubilidades cristalinas del compuesto II.
Tambien se administraron las dispersiones solidas extrudidas por fundido de la formulacion A y formulacion C a perros Beagle (n = 6) como una suspension solida oral total de 75 mg/ml en un vehiculo de hidroxipropilcelulosa al 2,0 % pH 4,0 a una dosis de 75 mg de API/kg. Las medidas farmacocineticas del compuesto II se presentan en la tabla 12.
Tabla 12 - Medidas farmacocineticas del compuesto II a 75 mg/kg en perros Beagle.
DatosjpresentadoscomoValormediai^desviacionesfandar
Parametro
Formulacion 48A Formulacion 48C
ABC0-24
244.000 ± 165.000 352.000 ± 258.000
Cmax
24.000 ± 9.100 39.200 ± 14.900
Ejemplo 49
Este ejemplo describe formulaciones de la presente invencion utilizando proporciones de copovidona:HPMCAS-HF diferentes para incrementar la cantidad de compuesto II contenido dentro de la dispersion en un estado sustancialmente amorfo cuando se prepara por extrusion de masa fundida en caliente a 175 0C. Se presentan las composiciones en la tabla 13 junto con atributos de producto y procedimiento fundamentales. Se fabricaron las formulaciones 49A, 49B, 49C y 49D mezclando en tambor el farmaco y excipientes polimericos antes de la extrusion de masa fundida. Se realizo la extrusion de masa fundida usando una extrusora de doble husillo conica Haake Minilab mantenida a una temperatura de 175 0C y una velocidad del husillo de 360 rpm. Se uso el aspecto de un vidrio ambar transparente en la salida del troquel para identificar los materiales amorfos que se confirmaron por pruebas de difraccion de rayos X realizadas a muestras de polvo molido de dispersion solida. Los patrones de difraccion representativos para la formulacion 49A y formulacion 49C se muestran en la figura 2.
Tabla13—Formulaci6niextr^1id^^orJun^^3enicalien^!d^com^^^^JiIiatribuosid^£rocedimienoi^prod^:toi
Parametro
Formulacion Formulacion Formulacion Formulacion
49A 49B 49C 49D
FORMULACION
Compuesto II
20,00 25,0 30,0 35,0
Copovidona
16,00 15,0 35,0 32,5
HPMCAS-HF
64,00 60,0 35,0 32,5
FABRICACION
Temp. [0C]
175 175 175 175
Aspecto
Vidrio transparente Opaco No sometido a Vidrio transparente Opaco No sometido a
XRD
Amorfo prueba Amorfo prueba

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida que comprende un polimero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, un compuesto de acuerdo con la formula (I),
    imagen1
    o un compuesto de acuerdo con la formula (II),
    imagen2
    y, opcionalmente, un tensioactivo y/o hidroxipropilmetilcelulosa-acetato succinato.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho compuesto se dispersa molecularmente en dicho polimero.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicha dispersion solida es un complejo molecular solido de dicho compuesto y dicho polimero.
  4. 4. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que dicho compuesto se inmoviliza dentro de una matriz formada por dicho polimero.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho polimero es copovidona.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho compuesto esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 % en peso de la dispersion solida.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho polimero esta presente en una cantidad de desde aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersion solida.
  8. 8. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha dispersion solida se prepara usando un procedimiento de extrusion de masa fundida en caliente.
  9. 9. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende ademas un potenciador de flujo.
  10. 10. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que dicho potenciador de flujo es silicona coloidal.
  11. 11. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, en la que dicho potenciador de flujo esta presente en
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    una cantidad de hasta aproximadamente un 5 % en peso de la composicion.
  12. 12. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicho polfmero es copovidona y dicha dispersion solida comprende un tensioactivo.
  13. 13. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio (SLS), monoestearato de glicerol, dioctilsuccinato de sodio (DOSS), y mezclas de los mismos.
  14. 14. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13, en la que dicho tensioactivo es dioctilsuccinato de sodio.
  15. 15. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que dicho tensioactivo esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente un 10 % en peso de dicha dispersion solida.
  16. 16. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que dicho compuesto es un compuesto de formula (I).
  17. 17. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que dicho compuesto es un compuesto de formula (II).
  18. 18. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicho compuesto es un compuesto de formula (II) y dicho polfmero es copovidona y dicha dispersion solida comprende hidroxipropilmetilcelulosa - acetato succinato.
  19. 19. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 18, en la que dicha copovidona y dicho hidroxipropilmetilcelulosa - acetato succinato estan presentes en la dispersion solida en una proporcion de desde aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60, respectivamente.
  20. 20. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso como medicamento.
  21. 21. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso como medicamento para el tratamiento de cancer, en particular melanoma.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
KR20120102669A (ko) 2009-11-06 2012-09-18 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR20220165811A (ko) 2012-08-17 2022-12-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
JP6933465B2 (ja) * 2013-12-31 2021-09-08 アセンディア ファーマシューティカルズ，エルエルシー 難水溶性化合物のための医薬組成物
WO2015121649A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising vemurafenib
UY36046A (es) * 2014-03-26 2015-10-30 Millennium Pharm Inc Formulaciones farmacéuticas, procesos para la preparación y métodos de uso
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
CN105126111A (zh) * 2015-09-30 2015-12-09 清华大学 提高索拉非尼生物利用度的制剂
US11040027B2 (en) 2017-01-17 2021-06-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
HUE057999T2 (hu) * 2017-06-30 2022-06-28 Acrotech Biopharma Llc Belinostat új orális formulációi
WO2019071092A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 Athenex HK Innovative Limited ORAL TAXANE COMPOSITIONS OF HIGH POWER AND METHODS
JPWO2021006267A1 (es) * 2019-07-08 2021-01-14

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19539363A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
WO2004069138A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical formulation
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
BRPI0908340A2 (pt) 2008-02-28 2018-12-26 Bial Portela & Ca Sa composição farmacêutica para fármacos pouco solúveis
CN102421776A (zh) * 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
EP4253381A3 (en) * 2010-03-25 2023-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxyp ropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy- 2-methylpropan-2-yl)-1h-indol- 5-yl) cyclopropanecarboxamide

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