CN101401788B - 联苯双酯自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种联苯双酯自乳化制剂及其制备方法。其特征是：本发明采用聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物为乳化剂。本发明的联苯双酯自乳化制剂口服后在体内迅速自发乳化形成粒径在200nm以下的微小乳滴，提高了联苯双酯的溶解度和溶出速度，从而提高其生物利用度。同时，本发明的液体自乳化剂加入固体吸附材料后制备的联苯双酯固体自乳化制剂，不仅有效改善了液体制剂在生产、储存、服用等方面的不足，并且显著提高了药物的稳定性、且制备工艺简单易行。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种联苯双酯自乳化制剂和固体自乳化制剂及其制备方法。
背景技术
联苯双酯，英文名：biphenyl dimethyl dicarboxylate，化学名：4，4-二甲氧基-5，5，5，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，分子式为：C20H18O10，分子量为：418.3。结构式如下：
本品为一种白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于甲醇和乙醇，易溶于氯仿，呈一定的脂溶性。联苯双酯是合成五味子丙素的中间体，为我国首创的保肝药物。大量的动物实验和临床研究表明，该药可以减轻各种致病因子对肝组织的结构损伤，具有显著的保肝降酶作用；能够通过增加肝微粒体细胞色素P450的含量进而增强肝脏的解毒功能；有效防治抗癌药、抗结核药、激素等引起的药物性肝损害。此外，联苯双酯还有抗氧化作用，能降低肝脏脂质过氧化反应，保护肝细胞生物膜结构，促进肝细胞再生和改善肝功能。临床长期实验结果显示该药毒性小，安全性高，几乎没有致突变等不良作用，且价格低廉，易为患者接受，具有良好的研究及应用前景。临床常用于慢性迁延性肝炎伴随的谷丙转氨酶(ALT)活性升高，也可用于化学毒物或药品损伤导致的ALT活性升高。
联苯双酯在水中极低的溶解度(3.2μg/ml，37℃)使其具有较差的体外溶出，此外口服后严重的肝脏首过效应，导致该药口服生物利用度低，仅为20-30％。
CN 1478465A公开了一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物以及包含该药物组合物的乳剂和油剂。其所制备的乳剂直接灌装在胶囊中，在生产、储存中易出现药物沉淀、制剂相行为转变等不良现象。CN 100998561A公开了一种联苯双酯静脉注射乳剂，为液体制剂，液体制剂储存和运输不方便，也容易导致药物不稳定。
自乳化给药系统(Self-emulsifying Drug Delivery System)是由药物、油相、乳化剂等组成，口服后经胃肠道的轻微蠕动可以自发形成水包油乳剂，从而依靠细小油滴比表面积的增大显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，大大增加药物的生物利用度，同时形成的乳滴还可以减少药物对胃肠的刺激。常规的自乳化制剂是灌装在软胶囊或硬胶囊中的。固体自乳化给药系统(Sol id-Self-emulsifying Drug Delivery System)是采用一定的技术手段和材料设备将液态的自乳化制剂制备成具有自乳化能力的固体制剂。与常规的液体自乳化制剂相比，固化后的制剂显著地降低了乳化剂的比例、提高了药物的稳定性、有效改善了液体制剂在生产、储存、服用等方面的不足。
发明内容
本发明公开了一种联苯双酯自乳化制剂，该联苯双酯自乳化制剂口服后在体内自发乳化形成粒径在200nm以下的微小乳滴，提高了联苯双酯的溶解度和溶出速度，从而提高其生物利用度。同时本发明的联苯双酯自乳化制剂通过使用一定的材料和技术固化后，得到的联苯双酯固体自乳化制剂有效改善了液体制剂在生产、储存、服用等方面的不足，并显著提高了药物的稳定性、且制备工艺简单易行。
自乳化制剂一般由药物、油相、乳化剂组成。本发明在研究中发现，制备联苯双酯自乳化制剂时，乳化剂的种类对自乳化制剂的质量有很大影响，发明人在筛选乳化剂的过程中，非离子型乳化剂效果优于其它乳化剂，在非离子型乳化剂中，下列几个乳化剂效果又明显优于其它的非离子型乳化剂：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯以及波洛沙姆188。在这些优选的乳化剂中，发明人进一步考察了采用不同的乳化剂制备的联苯双酯自乳化制剂的质量情况。当固定各组分的重量比例，采用不同的乳化剂制得联苯双酯自乳化制剂，将制得的产品用蒸馏水稀释至100倍，观察所得乳剂的外观，测定其粒径和多分散指数(表征体系稳定性和均匀性的参数，值越小代表体系越均匀稳定)，结果见表1。
表1 乳化剂的筛选实验
溶解度实验表明，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯对药物的溶解远远优于其他乳化剂，其自乳化时间也较短，自乳化效率高，但是所得乳剂均匀性较差，多分散指数较大。聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油乳化能力较佳，所得乳剂均匀稳定，多分散指数小，但是自乳化时间较长，乳化效率低。综合考虑到药物增溶、乳化效率及体系稳定性，试验采用混合乳化剂，并且考察了聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油在不同混合比例下的增溶及乳化效果(见表2)，结果表明，二者比例在4：1～1：2的范围内均可以满足制剂的药物剂量要求，同时能够在分散后形成稳定、均匀、粒径小于200nm的有蓝色乳光的乳剂。优选比例范围为3：1～1：1。
表2 混合乳化剂的实验结果
本发明的联苯双酯自乳化制剂，各组分优选的重量份数比为：
联苯双酯 0.5～5份
油相 10～60份
乳化剂 10～55份。
更优选的重量份数比为：
联苯双酯 1～3份
油相 15～40份
乳化剂 15～40份。
本发明的联苯双酯自乳化制剂优选含有助乳化剂，以联苯双酯为1重量份计，助乳化剂为2.5～25份。
助乳化性剂优选自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚中的一种或几种。
上述联苯双酯自乳化制剂优选加入固体吸附材料制备的联苯双酯固体自乳化制剂，加入固体吸附材料后制备得到的固体自乳化制剂其特性和理化参数均等同于液体自乳化制剂。
发明人在研究中考察了联苯双酯在多种长链及中链油相中的溶解度，结果发现，在长链油中，药物在杏仁油和亚油酸甘油酯中的溶解较其他长链油相更好。对于中链的油相而言，二辛酸二癸酸丙二醇酯和辛癸酸甘油酯对药物的溶解优于其他，其中联苯双酯在二辛酸二癸酸丙二醇酯中的溶解度是最大的。因此，联苯双酯自乳化制剂优选的油相选自杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯中的一种或几种。
固体吸附材料优选自微分硅胶、淀粉、可压性淀粉、无机钙盐、山梨醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸、甘露醇、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。更加优选微分硅胶、微晶纤维素、乳糖、甘露醇以及交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种的混合物。
本发明的联苯双酯固体自乳化制剂是在常规液态自乳化制剂的基础上通过固化技术制得，包括颗粒剂、片剂和胶囊剂。本发明制剂的制备可以采用以下方法：将油和乳化剂(如果用助乳化剂的话一并加入)用磁力搅拌、超声、震荡或蜗旋的方式混匀，形成空白的自乳化浓缩液，加入联苯双酯，在恒温水浴50-80℃下至药物完全溶解并且形成均一、透明的溶液；在以上溶液中加入适量的水形成一定粘度的乳剂，以上述乳剂作为粘合剂，加入一定量的固体吸附材料，通过均匀的搅拌和混合，制备软材。本发明制备的软材可以通过挤压过筛制备颗粒，或添加药用辅料进而制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂等；也可以于离心造粒机中采用挤出滚圆法制得圆整度好脆碎度低的微丸后，再制成片剂、胶囊剂或散剂。所制备的片剂和微丸可以采用药剂学中常规的包衣材料进行包糖衣、包薄膜衣，或者采用缓释包衣材料，如乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等进行包衣，制成具有缓释作用的片剂和胶囊剂。
本发明所制备的联苯双酯自乳化制剂，可以在加入分散介质后自发形成均匀、稳定、多分散指数小、粒径为100-200nm的半透明的蓝色乳剂。
本发明所制备的固体自乳化制剂含量均匀、稳定。所制得的自乳化微丸形状规则，大小均匀、圆整度好、脆碎度低，符合常规微丸的质量要求。
本发明所制备的联苯双酯自乳化制剂及固体自乳化制剂在人工胃液中45分钟的累积溶出度是市售滴丸的5倍以上，大大提高了药物的溶出速度和程度。下面通过生物利用度实验来进一步说明联苯双酯自乳化制剂的有效性和实用性。
联苯双酯不同制剂的大鼠生物利用度实验：
健康雄性Sprangue-Dawley(SD)大鼠，禁食12h后，采取灌胃给药，于一定时间点麻醉后眼眶静脉丛取血。分别采用本发明的联苯双酯液体自乳化制剂和固体自乳化制剂给药组，联苯双酯市售滴丸剂对照组，每组6只，参照相对生物利用度实验方法，通过AUC计算相对生物利用度。给药剂量以制剂中所含的药物为准，均为12mg/kg。
以非房室模型法处理得到联苯双酯滴丸剂、固体自乳化制剂以及液体自乳化制剂的AUC0→8h分别为79.337±41.85(μg/ml)min、196.364±95.67(μg/ml)min和183.038±102.50(μg/ml)min。结果表明，本发明制得的联苯双酯制剂与市售制剂相比，可以显著提高药物的生物利用度，固体自乳化制剂和液体自乳化制剂的AUC分别是滴丸剂的2.475±0.764和2.306±0.878倍。药时曲线图见说明书附图2。药动学参数见表3。同时将固体化的自乳化制剂和液态的自乳化制剂进行配T检验，结果表明二者的上述参数在p＝0.05时均没有显著差异。
表3 联苯双酯市售滴丸剂、本发明的固体及液体自乳化制剂经大鼠口服给药(12mg/kg)后的药动学参数
*p<0.05vs pills(以市售滴丸剂为参比制剂进行统计学检验)
由表3可以看出，与市售滴丸剂相比，本发明所制备的联苯双酯自乳化制剂及固体自乳化制剂均可以更好的提高口服吸收，它们的口服生物利用度分别是滴丸的2.47倍和2.31倍。
附图说明
图1是联苯双酯市售滴丸剂和本发明的固体及液体自乳化制剂经大鼠口服给药(12mg/kg)后的血药浓度经时曲线。
具体实施方式
实施例1
联苯双酯 1.5g
辛癸酸甘油酯 45.5g
聚氧乙烯蓖麻油 26.5g
聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯 26.5g
称取辛癸酸甘油酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯(商品名：Solutol 
15，下同)，蜗旋混匀，加入联苯双酯，在60度恒温水浴下使药物完全溶解，得联苯双酯自乳化制剂。称取适量的该自乳化液体制剂，用人工胃液稀释100倍，轻轻摇晃很快形成成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂，测得该乳剂的粒径为178nm，多分散指数为0.323。
实施例2
联苯双酯 3.0g
二辛酸/二癸酸丙二醇酯 35g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 30g
聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯 15g
乙二醇单乙基醚 17g
称取二辛酸/二癸酸丙二醇酯(商品名：Miglyol840)，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯，乙二醇单乙基醚(Transcultol HP，下同)，蜗旋混匀，加入联苯双酯，在55度恒温水浴下使药物完全溶解，得联苯双酯自乳化制剂。称取适量的该自乳化液体制剂，用人工胃液稀释100倍，轻轻摇晃很快形成成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂，测得该乳剂的粒径为153nm，多分散指数为0.115。
实施例3
联苯双酯 4.0g
辛癸酸甘油酯 46g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 22g
聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯 28g
微晶纤维素 125g
称取辛癸酸甘油酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯，震荡混匀，加入联苯双酯，在50度恒温水浴下使药物完全溶解，得到联苯双酯的自乳化浓缩液，加入适量蒸馏水搅拌形成乳剂。取微晶纤维素，与上述乳剂混合均匀制软材，所得软材挤压过30目筛制颗粒，24目筛整粒，所得颗粒在恒定温度的干燥其中烘干。将颗粒分装，即得颗粒剂。取适量该自乳化颗粒剂，用人工胃液稀释100倍，0.8μm微孔滤膜过滤除去不溶性的固体辅料，轻轻摇晃很快形成成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂，测得该乳剂的粒径为182nm，多分散指数为0.315。
实施例4
联苯双酯 5.0g
亚油酸甘油酯 15g
二辛酸/二癸酸丙二醇酯 25g
聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯 15g
聚氧乙烯蓖麻油 20g
聚乙二醇400 20g
微分硅胶 70g
甘露醇 30g
称取二辛酸/二癸酸丙二醇酯和亚油酸甘油酯的混合物，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇400，恒定转速下磁力搅拌至形成透明均一的油状液，加入联苯双酯，在70度的恒温水浴中使药物完全溶解，得到联苯双酯的自乳化浓缩液，加水形成具有一定粘度的乳剂。称取微分硅胶和甘露醇混合物，过80目筛混匀，与上述乳剂混合搅拌制备软材，所得软材挤压过30目筛制颗粒，24目筛整粒，所得颗粒在恒定温度的干燥其中烘干。将颗粒分装，即得颗粒剂。取适量该自乳化颗粒剂，用人工胃液稀释100倍，0.8μm微孔滤膜过滤除去不溶性的固体辅料，轻轻摇晃很快形成成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂，测得该乳剂的粒径为164nm，多分散指数为0.115。
实施例5
联苯双酯 2.5g
二辛酸/二癸酸丙二醇酯 35g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 25g
聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯 20g
乙二醇单乙基醚 17.5g
微晶纤维素 85g
乳糖 60g
称取二辛酸/二癸酸丙二醇酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯，乙二醇单乙基醚，震荡混匀，加入联苯双酯，在65度恒温水浴下使药物完全溶解，得到联苯双酯的自乳化浓缩液，加入适量蒸馏水搅拌形成乳剂。取过了100目筛的微晶纤维素和乳糖的混合粉末，与上述乳剂混合制备软材，所得软材经过挤出滚圆后制成具有一定形状和粉体学特征的微丸，将所得的微丸在恒定温度的干燥器中烘干。将微丸灌装至硬胶囊中，即得胶囊剂。取适量该自乳化微丸，用人工胃液稀释100倍，0.8μm微孔滤膜过滤除去不溶性的固体辅料，轻轻摇晃很快形成成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂，测得该乳剂的粒径为169nm，多分散指数为0.147。
实施例6
联苯双酯 4.0g
杏仁油 15g
辛癸酸甘油酯 25g
聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯 17g
聚氧乙烯蓖麻油 13g
聚乙二醇400 26g
可压性淀粉 70g
甘露醇 30g
PVPP 30g
硬脂酸镁 3g
称取辛癸酸甘油酯，杏仁油，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇400，恒定转速下磁力搅拌至形成透明均一的油状液，加入联苯双酯，在75度的恒温水浴中使药物完全溶解，得到联苯双酯的自乳化浓缩液，加水形成具有一定粘度的乳剂。称取微分硅胶和甘露醇混合物，过80目筛混匀，与上述乳剂混合搅拌制备软材，所得软材挤压过30目筛制颗粒，24目筛整粒，加入PVPP及硬脂酸镁适量，将混匀后所得颗粒用9mm浅弧冲压制成片剂，硬度4-5kgf。取一片该自乳化微片剂，用人工胃液稀释100倍，0.8μm微孔滤膜过滤除去不溶性的固体辅料，轻轻摇晃很快形成成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂，测得该乳剂的粒径为173nm，多分散指数为0.173。
实施例7
联苯双酯 4.5g
辛癸酸甘油酯 10g
二辛酸/二癸酸丙二醇酯 35.5g
聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯 25g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 10g
甘油 6g
乙二醇单乙基醚 9g
微晶纤维素 100g
乳糖 25g
甘露醇 25g
乙基纤维素 QS.
称取辛癸酸甘油酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，甘油以及乙二醇单乙基醚，蜗旋混匀至形成透明均一的油状液，加入联苯双酯，在80度的恒温水浴中使药物完全溶解，得到联苯双酯的自乳化浓缩液，加水形成具有一定粘度的乳剂。称取微晶纤维素、乳糖及甘露醇的混合物，过80目筛混匀，与上述乳剂搅拌均匀制备软材，所得软材经挤出滚圆制成微丸，干燥后，用药剂学常规的包衣材料乙基纤维素进行缓释包衣，制成具有缓释效果的联苯双酯自乳化胶囊。取该自乳化胶囊中的微丸适量，用人工胃液稀释100倍，0.8μm微孔滤膜过滤除去不溶性的固体辅料，轻轻摇晃很快形成成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂，测得该乳剂的粒径为158nm，多分散指数为0.158。
Claims (7)
1.一种联苯双酯自乳化制剂，由联苯双酯、油相和乳化剂组成，其特征是：乳化剂为聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，其中聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的重量比为3∶1～1∶1，其中油相选自杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯中的一种或几种。
2.权利要求1的联苯双酯自乳化制剂，其中各组分的重量比为：
联苯双酯 0.5～5份
油相 10～60份
乳化剂 10～55份。
3.权利要求1的联苯双酯自乳化制剂，其中自乳化制剂中各组分的重量比为：
联苯双酯1～3份
油相 15～40份
乳化剂 15～40份。
4.一种联苯双酯自乳化制剂，由联苯双酯、油相、乳化剂和助乳化剂组成，其特征是：乳化剂为聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，其中聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的重量比为3∶1～1∶1，其中油相选自杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯中的一种或几种；以联苯双酯为1重量份计，助乳化剂为2.5～25份。
5.权利要求4的联苯双酯固体自乳化制剂，其中助乳化剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚中的一种或几种。
6.一种联苯双酯自乳化制剂，由联苯双酯、油相、乳化剂和固体吸附材料组成，其特征是：乳化剂为聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，其中聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的重量比为3∶1～1∶1，其中油相选自杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯中的一种或几种；以联苯双酯为1重量份计，固体吸附材料为40～90份，其中固体吸附材料选自微分硅胶、淀粉、可压性淀粉、无机钙盐、山梨醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸、甘露醇、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
7.一种联苯双酯自乳化制剂，由联苯双酯、油相、乳化剂再添加药用辅料制备成微丸、片剂或胶囊，其特征是：乳化剂为聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，其中聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油的重量比为3∶1～1∶1，其中油相选自杏仁油、亚油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯中的一种或几种。
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| Chone-kook kim.Preparation and evaluation of biphenyl dimethyl dicarboxylatemicroemulsions for oral delivery.Journal of controlled release70.2001,70149-155. * |
| 徐琛、张钧寿.自我乳化药物传递系统.药学进展25 1.2001,25(1),21-24. |
| 徐琛、张钧寿.自我乳化药物传递系统.药学进展25 1.2001,25(1),21-24. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101401788A (zh) | 2009-04-08 |
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