CN1335126A - 保证生物活性化合物质持续递送的药物固体自乳化组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种能保证生物活性物质持续递送的组合物。这种组合物能使生物活性物质在药用的疏水相中相互混合形成混合物,一种乳化剂乳化含有混合物的疏水相,该组合物还包括吸附剂和吸水剂聚合物,吸水剂聚合物能保证乳浊液中的生物活性物质的持续释放。

Description

保证生物活性化合物质持续递送的药 物固体自乳化组合物及其制备方法 发明领域
本发明涉及增强和延长医用的药物释放，特别涉及口服递送水溶性低的疏水性药物的方法相关。
发明背景
水溶性极低的高疏水性药物的低生物学效可能是一个十分棘手的问题，为使该药物的溶解度和分散比率达到理想的水平，已有不同种方法被采用。这些方法在制备过程中包含：增大表面区域(微粒化粉剂)、络合物(环糊精及其衍生物)、含有水溶性聚合剂的复合沉淀物(PEG，poloxamers，PVP，HPMC)、非电解质(尿素，甘露糖醇，糖，等等)、在表面活性剂系统中的胶粒溶液(CremophorTM，PoloxamersTM，TweensTM，GelluciresTM)、复层囊胞(脂质体和niosomes)、乳浊液、微乳浊液和自动乳化成分。上述方法大都能很快改善药物释放曲线，影响药物的生物效应，有的方法甚至能显著的增加如利福平(nifedipine)这样水溶性十分低的药物的生物效应。利福平(nifedipine)和水溶性载体(PEG-400)形成的药物溶液，由于浓度过高(过于饱和)能产生很危险的副作用。
自乳化药物传输系统通常包括一如下混合物：液体、半固体脂质相(通常为脂肪酸甘油酯或酯类)，配合表面活性剂如氧乙烯甘油酯或氧乙烯脂肪酸；和辅助表面活性剂或复合溶剂如卵磷脂、单酸甘油酯、脂肪质乙醇，PEO-PPG复合聚合剂。
在上述的混合物中，疏水性药物能有效地溶解。加入水后，混合物很快变成油-水乳浊液，药物包存在乳浊油液的小油滴中。通过最终形成的乳浊液，胃肠系统对药物的吸收显著增加。
在某种程度上，微乳胶和自乳化系统相同，通常也是由和自乳化系统内含的相类似的物质组成，如油、表面活性剂、和作为复合表面活性剂的短、中链醇类、水，只是在微乳胶中的和在自乳化系统中的物质的相互比例不同。用水稀释微乳胶，便可形成水-油或油-水的乳浊液，水的加入量根据微乳胶成分确定。药物夹裹在微小的油滴内，从而使药物在胃-肠道壁内能有控制的有效地扩散。生物活性被明显降低化合物，特别是那些水溶性低的药物，需要(有效的方法)延长口服药物的递送。
在现有技术中，持续释放口服递送药制剂的准备，主要包括夹裹细微扩散活性成分的侵蚀性、水膨胀性或脂质的基质，被包裹的核心片，多成分的的胶囊或片剂，多孔聚合海绵，以及用来包裹糖颗粒和不同种类的可被渗透的胶囊和片剂的聚合膜。
发明概要
已经发现，能成功的将水膨胀性聚合成分置入承载的疏水性药物的自乳化的微乳胶中。这些水膨胀性聚合物，能保证疏水性药物的持续释放，事实上，能够延缓药物的释放率，使药物释放达到理想的时间间隔。
本发明的一个目的在于提供一种药物学成分，其中含足够数量的水溶性低的药物，当承载药物、油-水乳浊液从上述的药物学成分中逐渐释放出来的时候，溶解、悬浮或扩散在自乳化的混合物中的药物从上述的药物学成分中的释放被延缓。将自乳化性混合物夹裹在凝胶形成体，聚合体和胶水膨胀性的成份中，以期达到这种目的。
发明的一个实施例的进一步的目的在于，发明提供了一种能使生物活性物质持续释放的组份，这些组份包括：生物活性物质、药用的用来和生物活性相混合的疏水相、一种乳化在水中的疏水相的乳化剂、一种药用的吸附剂、一种吸水的聚合剂，用来在乳浊液为保证生物活性物质持续释放。
自乳化性脂类微乳胶可由下列物质组成：食用油和脂肪(大豆油、橄榄油、谷粒油、可可黄油等)、药用的甘油脂和甘油脂肪酸脂类(MCT，三癸精，三肉豆蔻精，三油酸甘油酯等)、单甘油脂、双甘油及其混合物和衍生物(Capful，Miglyol，Myvacet，Witepsol等)、脂肪和脂族类酸类和脂肪酸脂类(油酸和亚油酸、乙基油酸盐、异丙基肉豆蔻、异丙基棕榈酸、异硬脂酯、二乙基己二酸、二乙基癸二酸盐、药物成形剂(柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯三甲酸二辛酯)。脂质药学化合物(维生素E及其脂类维生素A乙酸盐、棕榈酸盐，胆固醇脂的衍生物)、磷脂酰胆碱衍生物(大豆和鸡蛋的卵磷脂和类似物)及其它化学物质，在这些化学物质内承载药物的成份的物质的溶解水平能达到理想的水平。
为使承载药物的组合物发生自乳化作用，不同的表面活性剂或表面活性剂的混合物的亲水-亲油平衡的值，要适合承载药物的化学组份的油和药物的类型，并需用合适比例将表面活性剂或表面活性剂的混合物的加入到承载药物的化学组份里。表面活性剂可以从非离子的化合物中选择，如聚氧乙烯脂肪酸(PEG-硬脂酸盐，PEG-月桂酸盐，Brij)；PEG-醚(Mirj)、脱水山梨醇衍生物(Tweens)、芳香族化合物(Tritons)、PEG甘油脂(PECEOLTM)、PEG-PPG聚合物(Pluronics，PoloxamersJeffamines)和复合甘油、PEG-维生素、丙稀甘醇衍生物、糖和聚合糖类烷基和烷基衍生物和酰基衍生物(辛基蔗糖，蔗糖硬脂酸盐，葡萄糖月桂酰等)。
其它也适合作表面活性剂的物质的种类包括：阴离子表面活性剂(肥皂，磺酸盐)，阳离子表面活性剂(CTAB)，两性离子和酸碱两性的表面活性剂。表面活性剂亲水，亲油平衡值的选择主要依据脂质的组份，对药物的结构的依据程度不大。
脂类添加剂，如脂肪酸甘油酯常用来做亲水性基质释放抑制剂。脂类添加剂的疏水特性抑制了极性聚合物的水化作用，降低了水的渗透率，从而降低了组份的溶解度。硬脂酸甘油酯和脂肪酸的润滑性也是一种重要的特性，如利用其此种特性，在组分中其加入量要相对少一些。
对低溶解度的药物来说，表面活性剂，主要是非离子的表面活性剂十分适合扩展其释放曲线，这类表面活性剂能够帮助药物保持溶解或扩散状态，降低药物溶解时和水形成的胶粒溶液而造成的沉淀作用。
含相对大量脂质成分的化合物和适当的表面活性剂或表面活性物的混合物，以正确比例混合能形成了一种能水化的聚合组份，出乎意料的是，这些聚合组份，在其原位形成乳浊液中释放率保持一致，上述乳浊液中夹裹着药物，药物以溶解或扩散形式存在于乳浊液的油相中。脂质成分和表面活性剂的相互比例不合适，会导致乳浊液无法形成，或形成的乳浊液不稳定。当表面活性剂的亲水-亲油值和药物对于脂质相成分不相应时，也会观察到上述的情况。可以更进一步，在很大的范围内调节上述形成乳浊液的油滴的大小，使油滴的大小能(保证油滴中成分获得)合适的生物活性并符合药物动力原则。可以通过适当选择组分和下列物质的比例值，调节基质水化后在其原位形成乳浊液的油滴的大小，这些组分包括：脂质相，和质脂相相关的药物数量和种类，和脂质相相关的表面活性剂的数量和种类。
组分中加入的赋形剂的种类和量也特别重要，如赋形剂选择不当，会导致药物剂型(片剂)无法形成，或形成不当。组分的自乳化过程和和药物被控制释放率也可能受到破坏性影响。应在对组分中每种物质的特性及它们混合后的特性综合考虑的基础上，精确选择组分的成分。
最佳实施例的具体描述
持续释放生物活性化合物的固体自乳化合成物，由下列一些生物活性成分组成：脂质相，表面活性剂系统，控制生物活性化合物递送的成分，剂型成形所需的赋形剂。
脂质相作为活性化学成分溶解或扩散的溶剂或载体。脂质组分可以从下列脂质维生素中挑选：α-维生素E，维生素E醋酸盐，中链甘油三酯(MiglyolTM，Neobee M5)；多羟酯(CaptexTM，月桂酰甘醇)；酰化了的甘油酯(MyvacetTM)，食用油(大豆，玉米，惰性油)，硅或石蜡。油相中药物的理想溶解度，自乳化后形成的油-水乳浊液的稳定性，决定着对脂质相种类的选择。
生物性相容的表面活性剂必须具有合适的亲水-亲油平衡值，可以从下列物质中选取表面活性剂：维生素酸琥柏酸盐(TPGSTM，Eastman-Kodak)、甘油脂(GellucireTM，Gatefosse)、多元醇脂(脱水山梨醇酯，TweenTM)、蔗糖硬脂酸盐(Sucrose esterTM，Gattefosse)、长链酸(PEG硬脂酸盐，Lipo-PEGTM，MirjTM52)或共聚物阻滞剂(PoloxamerTM，PluronicTM)。
赋形剂是一种吸附剂，是药片成形成分和药片水化的调节因素。主要根据所期望的药物的特性和其对药物的承载水平，来选择赋形剂。这些吸附剂的功能是将自乳化的组合物形成随意流动的形状，形成药物片剂，并在形成药片的过程中使脂质组份保持在吸着剂中，从而产生出具有合理的硬度和脆性的高品质的药片，另外，吸附剂还能防止水化后，自乳化作用造成的活性物质的快速释放而造成的药物浓度过饱和，从而有助于药片中物质扩散达到均一化，胶体二氧化硅(SyloidTM 244，Grace)，或烟硅石(AerosilTM，Degussa或Cab-O-Sil，Cabot)，硅酸铝(Whithaker)；磷酸钙(Mendell)，和微结晶纤维素(AvicelTM，FMC，VivapurTM)等是最好的赋形剂。
释放速率控制聚合物，其功能被视为是溶解度主要的调节因子，和水结合后，他们会形成水化、凝胶体样的自乳化的胶质成分。随着凝胶的溶解，已形成的乳浊液开始释放，并且至少会有部分脂质油滴会从凝胶状的基质里扩散到周围的媒介中。最合适的凝胶形成聚合剂，是水膨胀性或水溶性纤维素的衍生物，如：羟丙、甲基纤维素(MethocelTM，A，E，K，F类Dow Chemical)，羟乙基纤维素(NatrosolTM，Hercules)，羟丙基纤维素(KlucelTM，Aqualon)，和碳甲基纤维素(纤维素胶)，其它类型合成的聚合物，包括聚丙烯酸(CarbopolTM，BFGoodrich)；聚乙烯氧化物(PolyoxTM，UnionCarbide)，聚乙烯吡咯烷(KollidonTM，PVP和PVP-VA，BASF)，自然胶类和聚合糖类(Xantan胶(KeltrolTM，Kelco)，角叉(菜)胶，皇虫豆胶，北美刺槐胶，聚胺基葡萄糖，褐藻酸，透明质酸，果胶等等。
为使制成药物的样本具有理想的特性，还需其它一些添加剂以使在硬胶囊中充填的过程中追求最佳：润滑、颜色、味道、甜味和味觉成份和胶囊包膜。
通过如下几个例子说明本发明的各种具体实施：
例1
自乳化控制性释放性片剂中的辅酶Q-10(浓度：30mg，溶解时间大于6小时)
第一个简述的例子，是描述辅酶Q-10存在于缓慢释放的组份中，每片剂的含有量为30mg。油相由维生素E乙酸盐(Vitamin-Eacetate)组成。具有合适的亲水-亲油平衡值的PEG-40硬脂酸盐(Lipo-PEG39S)作为表面活性剂，用来乳化油相。辅酶Q-10和油相的重量比为1∶1，表面活性剂和油相的w/w的值近似1.6∶1。
30mg辅酶Q-10自乳化扩大释放片剂的成份见下表：表1：持续释放辅酶Q-10的药学固体自乳化成分(30mg片剂)：
组分 每片中含量(mg/片) 重量比(％)
辅酶Q-10     30     6.41
维生素E乙酸盐     30     6.41
PEG-40硬脂酸盐     50     10.68
二氧化硅乳胶(Cab-O-Sil)     15     3.21
二元磷酸钙     45     9.62
乳糖(干燥粉末)     110     23.50
Methocel E-15     24     5.13
Methocel K4M     48     10.26
微结晶纤维素(Vivapur pH102) 90 19.34
PEG8000     18     3.85
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25)     6     1.28
硬脂酸镁     2     0.43
药片重量     468     100.00
样本的准备，把辅酶Q-10、表面活性剂(PEG硬脂酸盐)，和油相(α-维生素E乙酸盐)混和加热至50-55℃，然后搅拌混合物至辅酶Q-10完全溶解。用乙酸稀释混合物后和吸着剂混合，吸着剂包括：胶体二氧化硅，二元磷酸钙和微结晶纤维素(量相对大一些)。仔细混合最终形成的糊状物，使其能发生均一的扩散。放进颗粒制成器内(星状)的扩散物，被仔细地和凝胶形成聚合剂混合，这些凝胶聚合剂包括：Methocel K4M、Methocel E-5和乳糖(量较大，用作水化率调节因子)。聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon PVPK-25)的5％乙基乙醇溶液作为粘合剂，混合物与之相互混合至形成合适的颗粒。将颗粒放进烤箱内45℃烘烤至挥发性溶剂完全蒸发。
通过16孔筛筛选的干燥的颗粒和微结晶纤维素，乳糖，硬脂酸余下的干燥颗粒通过16目筛选的和微结晶纤维素，乳糖，硬脂酸镁(润滑剂)相互混合，用常规设备(16站旋转片压制)制备卵圆形或胶囊形状的片剂，制备出的片剂硬度在4-8kg之间，易碎性小于1％。
根据美国药典的要求，对药片进行溶解试验。用美国药典的2#装置，900m不含酶的和胃内流质类似(SGF)或肠内流质类似(SIF)的物质作为溶解的介质，温度37℃，叶片的转速为100pm。
6-8小时内药物几乎完全溶解，溶解的发生和溶解媒介的种类相关性不强。通过药片(或胶囊)的溶解，溶解在油相中的辅酶Q-10的胶体乳浊液，渐渐溶于溶解的媒介中，形成淡蓝色、模糊状扩散物。溶解率(相关数据)见图1。图1为辅酶Q-10在30mg自乳化控制释放药剂中的溶解数据(美国药典仪皿#2，100rpm，SGF，pH＝1.2)。
例2
自乳化控制性释放性片剂中的辅酶Q-10(浓度：50mg，)。片剂的成份见下表2。表2：持续释放辅酶Q-10的药学固体自乳化成分(30mg片剂)：
组分 每片中含量(mg/片) 重量比(％)
辅酶Q-10     50     7.06
维生素E乙酸盐     50     7.06
PEG-40硬脂酸盐     80     11.30
二氧化硅乳胶(Cab-O-Sil)     25     3.53
二元磷酸钙     75     10.59
微结晶纤维素(VivapurpH102) 125 17.65
Methocel K4M     35     4.94
Methocel E-15     75     10.59
乳糖(干燥粉末)     150     21.18
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25)     10     1.41
PEG8000     30     4.24
硬脂酸镁     3     0.42
药片重量     708     100.00
药片剂(或胶囊)的准备和例1中描述的相同，药片剂(或胶囊)硬度在6-10kg，易碎性小于1％。其溶解率数据见图2。图2为辅酶Q-10在50mg自乳化控制释放药剂中的溶解数据(美国药典仪皿#2，100rpm，SGF，pH＝1.2)。
溶解发生的媒介的种类，影响药物从自乳化基质中的释放。图3为不同介质中，辅酶Q-10在30mg自乳化控制释放药剂中的溶解比较。图-3中表示的测量值和“美国药典23”一致，表明在普通和酸性的不含酶的胃流质类似物或肠流质类似物中的药片剂(或胶囊)的溶解率。
例3
自乳化控制释放片剂中的α-脂质酸(浓度50mg)
缓慢溶解的组份中含有50mg的α-脂质酸。油相中含有α-维生素E醋酸盐。维生素E衍生物(维生素E酸琥珀酸盐PEG1000酯(TPGSTM))被用作表面活性剂。脂质酸和油相的重量比为1∶1，表面活性剂和油相的W/W比为1∶1。
表3中列出含有50mg的α-脂质酸的自乳化扩大释放的药片的成分。表3：持续释放α-脂质酸的药学固体自乳化成分(30mg片剂)：
组分 每片中含量(mg/片) 重量比(％)
α-脂质酸     50     6.41
维生素E乙酸盐     50     6.41
TPGS(PEG1000-维生素E琥珀酸盐) 50 10.68
二氧化硅乳胶(Cab-O-Sil)     15     3.21
二元磷酸钙     45     9.62
乳糖(干燥粉末)     110     23.50
Methocel E-15     24     5.13
Methocel K4M     48     10.26
微结晶纤维素(Vivapur pH102) 90 19.34
PEG8000     18     3.85
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25)     6     1.28
硬脂酸镁     2     0.43
药片重量     508     100.00
组分的准备包括将α-脂质酸、α-维生素E醋酸盐，和表面活性剂丁二酸琥珀酸盐(PEG1000(TPGSTM))相互混合。在乙醇内混合搅拌这些组分，直到组份中的成分完全溶解。得到的溶液和下列吸着剂相混合，这些吸着剂包括：二氧化硅胶，二元磷酸钙一定数量的微结晶纤维素。最终形成的糊状物被混合至糊状物能发生均一的扩散。将扩散物放进合适的颗粒制成器内和凝胶形成聚合剂仔细混合。上述的凝胶形成聚合剂包括：Methocel K4M、Methocel E15和一定数量的作水化率的调节因子乳糖。
聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon PVP K-25)的5％乙基乙醇溶液作为粘合剂，得到的化合物和之相互混合至形成合适的颗粒。将颗粒放进烤箱内45烘烤至挥发性溶剂完全蒸发。
得到的干燥的颗粒通过16目筛选的和微结晶纤维素，乳糖，硬脂酸镁(经过筛选，用作润滑剂)相互混合。用常规设备制备卵圆形或胶囊形状的片剂，制备出的片剂，其硬度在5-8kg之间，易碎性小于1％。
根据美国药典的要求，对药片进行溶解试验。用美国药典的2#装置，温度37℃，叶片的转速为100pm，6小时内药物完全溶解，通过药片(或胶囊)的溶解，通过溶解，小油滴体的乳胶乳浊液形成，并逐渐释放到溶解的媒介中，形成淡蓝色、模糊状扩散物。活性物质α-脂质酸，被分配到位于水相中油滴间的分布受到分配系数和溶解介质的影响。
溶解率(有关数据)和例1、例2中相同。
例4自乳化性控制释放药片的消炎痛(浓度75mg)
消炎痛是常用的非甾体类消炎药(NSAID)，由于它具有高效的抗炎、止痛的功能而被广泛的应用。和其它非甾体类药物一样，其副作用是对胃肠粘膜有刺激作用。将消炎痛(或其它NSAID药物，diclofenac，piroxicam，naproxen，ketoprofen等)夹裹在自乳化成分中，可以减轻其由于不溶解的结晶颗粒和敏感的胃或肠粘膜表面接触而造成对胃肠粘膜损害的副作用。
在通常油相内，消炎痛的溶解度有限，这要求油相成分对消炎痛来说，要有高溶解能力。试验发现含有极性油，如Miglyol 812的中链的甘油三脂(MCT)和GML及LabrafilTM1944相结合产生的油相成分，对药物有较好的溶解能力。TyloxapolTM是一种烷基酚和甲醛的聚合物，被用作药用的表面活性剂。同质聚合物、聚乙烯氧化物(PolyoxTM，WSR N-12k，联合碳化物公司)的水化率表明，它们适用于形成自乳化控制释放的基质。含有75mg消炎痛的自乳化扩大释放药片的成份在表4中列出。表4.持续释放消炎痛的药学固体自乳化组合物
组分 每片中含量(mg/片) 重量比(％)
消炎痛     75     8.85
Miglyol 812(MCT油)     140     16.53
GML     180     21.25
LabrafilTM1944     80     9.45
TyloxapolTM     40     4.72
硅酸钠铝     60     7.08
二氧化硅乳胶(Aerosil TM300) 40 4.72
喷雾干燥乳糖     60     7.08
Polyox，WSRN12k(Polyethylene oxide 2 mln) 100 11.81
微结晶纤维素(Avieel pH101) 60 7.08
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-90)     10     1.18
硬脂酸镁     2     0.24
药片重量     847     100.00
将消炎痛、MCT油、LabrafilTM1944、GML和表面活性剂TyloxapolTM混合，在加热，加热到55-60之间直至溶液变得清亮。然后该溶液与下列的吸着剂结合：二氧化硅乳胶、硅酸钠铝和大量微晶体纤维素。得到的糊状物被仔细混合至能均一的扩散，将该扩散物转至制粒器，与凝胶形成聚合物Polyox WSRN-12K一部分水化调节因子乳糖相互混合。该混合物用单独准备的5％聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon PVP K-90)的乙基乙醇粘合剂中制粒，直到制成合适的颗粒，将颗粒放在45℃烤箱内烘烤至挥发性溶剂完全蒸发。
得到干燥颗粒经16目的筛选后，和剩余部分的乳糖、微晶体纤维素、经筛选硬脂酸镁(润滑剂)相混合。片剂用前述的方法制备，硬度在2.5和3.5kg之间。
溶解度的检验方法根据美国药典要求，用美国药典2#仪器，温度为37℃，叶片转速为100rpm。在6小时内药物完成溶解。通过溶解过程，油滴的乳胶乳浊液已形成，并被逐渐释放到溶解媒介中，形成一种淡蓝色、糊状扩散物。据溶解介质的分配系数和PH值，消炎痛的活性成分被分布到水相中的油滴之间。
下列控制释放自乳化片剂中含有25mg的消炎痛，和例4描述的制作方法相同，只是其组分不同(见表5)。表5.持续释放消炎痛的药学固体自乳化组合物：
组分 每片中含量(mg/片) 重量比(％)
消炎痛     25     3.39
维生素E醋酸盐     80     10.84
ImwitoTM 308     80     10.84
Mirj52     80     10.84
二氧化硅乳胶(Cab-O-Sil)     100     13.55
二元磷酸钙     80     10.84
Methocel E-50     80     10.84
喷雾干燥乳糖     120     16.26
微结晶纤维素(Vivapur pH102) 60 8.13
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25)     10     1.36
PEG3350     20     2.71
硬脂酸镁     3     0.41
药片重量     738     100.00
表中组份相结合所形成的片剂在物理性能上可满足硬度、易碎性、片剂行为和溶解形态的适当标准要求。
图4为消炎痛25mg溶解比较数据(SGF pH＝1.2，美国药典仪皿#2，100rpm，)。
自乳化组合物的持续释放系统，对源自植物和动物的活性成份都可以利用，利用活性物质的提取物能达到最好的效果。
50mg蘑菇(Red Reishi)提取物的自乳化控制释放片剂。
作为一种免疫抑制剂，蘑菇(Red Reishi)显示了很高的生物活性，同时它还是一种营养添加剂。最近实验表明，这种蘑菇的提取物能取代大剂量(600mg胶囊，每天3-4次，每次20-50mg)干蘑菇的浓缩活性成分的生物效应。提取物中主要活性成份是三萜、芳香化合物和聚合糖类。
将蘑菇(Red Reishi)的提取物加进自乳化控制释放的片剂中，能明显改善药物溶解率，同时也为服用者提供益处，每天一片的剂量，能不间断地规律地将活性成份递送给服用者。在油滴形成过程中，油滴的组成成分被承载在三萜分子上，并被聚合糖类包裹，从而使药片能有效地穿透胃肠(黏膜)，并不间断提供地生物活性成份。表6：含有50mg蘑菇(Red Reishi)的提取物的自乳化释放片剂的成分：
组分 每片中含量(mg/片) 重量比(％)
红蘑菇的提取物“REISHI”     50     9.40
维生素E醋酸盐     25     4.70
TPGSTM     25     4.70
二氧化硅乳胶     50     9.40
二元磷酸钙     100     18.80
Methocel E-15     40     7.52
Methocel K4M     60     11.28
PVP K-25     10     1.88
PEG8000     20     3.76
喷雾干燥乳糖     100     18.80
微结晶纤维素     50     9.40
硬脂酸镁     2     0.38
药片重量     532     100.00
按照例2记录的制备过程制备药片颗粒，但在32-35℃之间对颗粒进行干燥。
对蘑菇(Red Reishi)的提取(Garuda公司)包括将α-维生素E醋酸盐及α-维生素E酸琥珀酸盐(PEG 1000，(TPGSTM，Eastman))等表面活性剂混合；在乙醇内，35℃下搅拌混合物，使混合物形成均质的悬浊液。该悬浊液和二氧化硅乳胶、二元磷酸钙等吸着剂混合。最终得到的糊状物被仔细混合后转至适当的制粒器内，在制粒器内和Methoel K4M、Methocel E-15及PVP混合。在乙基乙醇内，将混合物制备成颗粒，直到制成颗粒的硬度达到所需水平。该颗粒放进气动干燥箱内，在低于35的温度内干燥(防止蘑菇提取物内挥发性芳香类化合物被蒸发)，直至挥发性溶剂完全蒸发。
干燥后的颗粒经过16目筛选后，和微结晶的纤维素、乳糖、过筛后硬脂酸镁(润滑剂)混合，如前述的方法制备片剂，制备出的片剂硬度在8-10Kg之间，易碎性小于1％。
根据“美国药典23”要求检测药物溶解性，37℃用2#仪器，叶片转速为100rmp，900ml水内，大约需要6小时片剂80％以上溶解。
例6
自乳化控制释放片剂中复合维生素(MultiVitamin)组合物
用和例3相同方法制备水和脂溶性维素。其组分见表7。表7水溶性维生素和脂溶性维生素的自乳化控制释放组分
组分 每片中含量(mg/片) 重量比(％)
Ascorbyl palmitate(维生素C) 50 5.88
醋酸盐二元磷酸钙(维生素E) 160 18.82
维生素A 10,000国际单位     4.5     0.53
TPGSTM(维生素E)     51.7     6.08
硬脂酸盐(维生素E)     25     2.94
抗坏血酸钙(维生素C)     165     19.41
二氧化硅乳胶     60     7.06
二元磷酸钙     80     9.41
微结晶纤维素     40     4.71
Methocel E-15     60     7.06
Methocel K4M     20     2.35
PVP K-25     10     1.18
PEG800     20     2.35
喷雾干燥乳糖     60     7.06
微结晶纤维素     40     4.71
硬脂酸镁     3.8     0.45
药片重量     850     100
自乳化成份具有持续释放递送的一个益处，是成份中所含的活性成份的生物效应被大大提高。对低溶解性化合物来说，持续释放系统也是一个重要因素，因为释放的控制速度能显著降低这些药物过饱和而产生的潜在危险，达到持续、一致的溶解率。
自乳化组合物具有持续释放递送另一个益处，是将药物夹裹在通常直径小于1微米的小油滴内，这方面能有效降低一些药物，如NSAIDS等药物使用时对胃肠道粘膜的局部刺激，这是因为形成的小油滴能有效增强药物穿透胃肠粘膜的作用，因而有助于防止未溶解的NSAID结晶在肠胃的粘膜层形成结晶体，减少因药物的侵蚀而造成的出血。
这种组合物能有效承载水溶性低的药物，并能使其内包含的药物得以延迟释放。这是由于承载药物的油-水乳浊液的特性，可造成药物从组合物中逐渐释放。这种组合物能广泛的应用，并具有应用于多种生物活性物质的潜在可能。
另外，活性物质的持续释放可以从多剂量(每天的2-6片)改成每天单剂量，这为病人提供了便利，并减少了漏服可能性，或者减少了因多剂量药物的过饱和而造成服用者血压的明显变化。

Claims (20)

1.一种用于持续释放生物活性物质的组合物，所述的组合物包括：
(i)一种生物活性物质，
(ii)一种和上述生物活性物质相混合的药用疏水相，
(iii)一种使上述疏水相在水中乳化的乳化剂，
(iv)一种药用吸着剂，和
(v)一种保证上述乳浊液中的所述生物活性物质持续释放的吸水聚合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述的疏水相包括的至少下列化合物之一：大豆油、橄榄油、核桃油、可可脂、霍霍巴油、鱼油。
3.根据权利要求1所述的组合物，所述的疏水相包括至少一种药用的甘油酯和甘油饱和的和不饱和的脂肪酸(C2-C22)脂，(中间链甘油三酯、三癸精、三肉豆蔻精、三油酸甘油酯)，单或二元甘油脂、它们的混合物或衍生物(CapmulTM、MiglyolTM、MyvacetTM、WitepsolTM、ImwitorTM、DynasanTM、CrodamolTM)。
4.根据权利要求1所述的组合物，所述的疏水相包括至少一组脂肪、脂肪族酸和脂肪酸酯(油酸、亚油酸、乙基油酸盐、乙基亚油酸盐、异丙基肉豆蔻、丙二醇C2-C12酯乙基棕榈酸、异丙基棕榈酸、异硬脂酯、二乙基己二酸、二乙基癸二酸盐)。
5.根据权利要求1所述的组合物，所述的疏水相包括至少一种药用的成型剂(柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯三甲酸二辛酯)。
6.根据权利要求1所述的组合物，所述的疏水相包括至少一种下列脂质化合物：α-、β-、或r-维生素E、维生素E乙酸盐、维生素E烟酸、维生素A乙酸盐、维生素A软脂酸、胆固醇脂和蔗糖乙酸盐和异丁酸盐。
7.根据权利要求1所述的组合物，所述的疏水相包括至少一种磷脂类化合物：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝胺酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰脂酸、神经鞘磷脂或上述物质的混合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，所述的表面活性剂是从下列聚合氧化乙基化组化合物中选择：聚合氧化乙基化脂肪酸、芳香族聚合氧化乙基化化合物、PEG-甘油脂、PEG-PPG共聚物、聚合甘油、PEG-维生素E和丙基乙二醇衍生物。
9.根据权利要求1所述的组合物，所述的表面活性剂是从糖类、聚合糖类或聚合烷基酚、酰基衍生物中选择。
10.根据权利要求1所述的组合物，所述的表面活性剂是从由离子化合物、烷基磺胺和两性化合物选择。
11.根据权利要求1所述的组合物，所述的吸附剂是从二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝、磷酸钙和硫酸钙中选择。
12.根据权利要求1所述的组合物，所述的吸附剂是从微结晶纤维素、无定型纤维素、微小纤维素、淀粉或交叉链聚合乙烯基吡咯酮中选取。
13.根据权利要求1所述的组合物，所述的吸附剂是从可溶糖、聚合糖和聚合酚中选取。
14.根据权利要求1所述的组合物，所述的聚合剂可从：烃丙甲基纤维素、甲基纤维素、烃乙基纤维素、烃丙基纤维素、碳甲基纤维素、聚丙烯酸、藻酸、透明质酸、聚半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、xantan胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、caraya胶、阿拉伯树胶、脱乙酰壳多糖、聚环氧乙炔、聚吡咯酮共聚物中选取。
15.一种如权利要求1所述的组合物的的制备方法，它包括：由所述的活性物质和表面活性剂在所述的疏水相中分布；
将所述活性物质、所述表面活性剂和所述疏水相的混合物与至少一种吸着剂混合；和
形成片剂。
16.根据权利要求15中所述的方法，其中所述活性物质溶解进疏水相并与吸附剂混合。
17.根据权利要求15中所述的方法，其中所述的活性物质在制粒器内用挥发性溶剂与其它组分形成颗粒。
18.根据权利要求17中所述的方法，其中所述的制粒过程是由外加干燥吸附剂与所述疏水相及其它赋形充分混合。
19.根据权利要求17中所述的方法，其中所述制粒过程是用压制器将吸附剂与所述的带聚合剂的疏水相和其它赋形剂压制在一起的过程。
20.根据权利要求17中所述的方法，其中所述吸附剂从下列物质组：甲基乙醇、乙基乙醇、丙基乙醇、异丙基乙醇、丁基乙醇、异丁基乙醇、三丁基乙醇、丙酮、甲、乙基甲酮、乙基醋酸盐、醋酸戊脂、异丙基醋酸盐、甲苯、二甲苯、甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、四氯甲烷、二氯乙烷、纯净水和乙醇一水混合物。
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