TWI405589B - 低生物可利用性藥物用之有效藥物載體 - Google Patents

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Description

低生物可利用性藥物用之有效藥物載體
本發明是關於一種改良的有效藥物載體，調配做增強中log P(疏水參數)(介於2-4)的藥物(在水中與三酸甘油酯中具有有限的溶解度)及高log P(大於4)的藥物的口服生物可利用性(oral bioavailability)。
乳劑已被知道能改善吸收油溶性藥物(例如灰黃黴素griseofulvin(Carrigan及Bates，1973；Bates及Carrigan，1975；Bates及Sequeira，1975)、苯妥英phenytoin(Chakrabati及Belpaire，1978)、丹那唑danazol(Charman等，1993))。然而，傳統乳劑因為體積大、上架期間較短及適口性差而不被完全接受。因此自乳化藥物傳遞系統(SEDDS，self-emulsifying drug delivery system)最近幾年越來越被重視，因為比起傳統乳劑具有許多優點。根據Pouton(1985及1997)的定義，自乳化系統為一種油與界面活性劑的等向混合物(isotropic mixture)，有時包含共溶劑，一與水性介質接觸便自動地或在溫和攪動的情況下乳化。此外，近來製藥工程進步帶來更經濟的膠囊製造裝置。因此，SEDDS現在可在軟膠囊(soft-gelatin capsule)中調製，提供更容易及便利服用方法。在膠囊殼隨口服後溶解，內容物與胃液接觸後自動地或在溫和攪動的情況下形成一種乳劑，改良內含的藥物吸收性或生物可利用性。
一些SEDDS已取得調配油溶性藥物的專利(美國專利第5858401號、美國專利第5965160號、美國專利第6057289號、美國專利第6316497號、美國專利第6436430號、美國專利第6555558號、美國專利第6638522號、美國專利第6960563號、專利第WO9929300號、專利第WO9929316號、專利第WO9956727號)且主張改良這些藥物的口服吸收性(美國專利第5993858號、美國專利第6008192號、美國專利第6056971號、美國專利第6121313號、美國專利第6231887號、美國專利第6531139號、美國專利第6596306號、美國專利第6960563號、美國專利第6962931號、專利第WO9906024號)。這些專利SEDDS常涉及使用長鏈或中鏈脂肪酸的單、酸或三酸甘油酯，如單油酸甘油酯(monoolein)、雙油酸甘油酯(diolein)、三油酸甘油酯(triolein)與蔬菜油及其脂類形態(ester form)，以與合適的界面活性劑(surfactant)系統共同使油溶性藥物溶解。使用油酸(oleic acid)做為藥物載體的一部分則揭露在美國專利第6057289號、專利第WO0066140號、專利第WO9943299號、紐西蘭專利第NZ528741號及專利公開第WO2004052405號。
另一方面，有少數專利系統需要使用親水性共溶劑，例如乙醇與丙二醇等一級醇(美國專利第6008192號、美國專利第6531139號、美國專利第6960563號、專利第WO9929300號、專利第WO9943299號)。使用乙醇並不合適，主要是因為宗教限制，而丙二醇則已因為安全性及長期攝 取的毒性被許多規管團體所禁止。同時，Liu及Wang的美國專利第6316497號揭露在他們的SEDDS配方中使用15% w/w這麼高的水，不適合包於軟膠囊中。除此之外，這些專利有些需要高濃度的界面活性劑(美國專利第5858401號、美國專利第6008192號、美國專利第6056971號、美國專利第6057289號、美國專利第6638522號)，以在與水溶液接觸後造成具奈米大小液滴的溶解化系統。然而，這些SEDDS只為低生物可利用性油溶性藥物設計，而不能應用在在甘油酯中為低或有限溶解度的藥物，特別是三酸甘油酯油載體(因對這類藥物溶解能力低)。
在這些與使用脂肪酸做為藥物載體一部分有關的專利中，專利第WO9943299號及公開第WO2004052405號提出它們的系統能提供對因惡劣腸胃環境而易受降解的低吸收性親水生物分子(如：肽(peptide))保護。同時，只有紐西蘭專利第NZ528741號是關於發明低水溶性藥物用的自乳化藥物載體，但沒有使用任何傳統界面活性劑。然而，界面活性劑是以使用共溶劑或輔藥(即乙二醇(glycol)、乙二醇醚(glycol ether)及有機胺(organic amine))替代以達到乳化。這些口服用化合物的效用一直是沒有保證的。再者，所建議的脂肪酸只限於具有6-18個碳原子。
美國專利第6057289號及專利第WO0066140號的先前技術揭露一種醫藥組成物，含有醫藥有效量的環孢靈(cyclosporine)與藥物載體結合；該載體包含(a)環孢靈溶解化劑(solubilizing agent)，基本是由有較量的6-22 個碳原子的脂肪酸組成；及(b)非離子界面活性劑，HLB值大於10，該非離子界面活性劑與環孢靈溶解化劑及環孢靈一同出現，劑量足夠在與哺乳動物的水介質接觸時形成乳劑。發明領域只關於特別為環孢靈發展的藥物載體系統，在該藥物載體中增加環孢靈的吸收性。脂肪酸，即油酸，因其類似環孢靈的親脂性(lipophilicity)而被選擇。此外，就像大多數的SEDDS，該藥物載體被發現只有所用的界面活性劑大於50重量百分比才有效，油酸對非離子界面活性劑的較佳比例為1：1~1：4 w/w。
本發明發現使用一種藥物載體包含有任一食用或醫藥上可接受的脂肪酸或其組合，及任何一種非離子界面活性劑或其組合以傳遞廣範圍的藥物，包含中log P(難以溶解在水與三酸甘油酯中)及高log P的藥物。不像美國專利第6057289號及專利第WO0066140號所揭露的發明，在本改良有效藥物載體中使用的脂肪酸及非離子界面活性劑的較佳比例為9：1 w/w，使用最少的非離子界面活性劑，即10重量百分比。因此，除了避免長期攝取高劑量的界面活性劑，本改良有效藥物載體亦不使用任何共溶劑或佐劑(例如乙二醇、乙二醇醚及有機胺)。更重要的是本改良有效藥物載體口服後亦能增強生物吸收具中log P(難以溶解在水與三酸甘油酯中)與高log P等廣範圍的藥物。因此顯而易見的，本發明的發現並無出現在任何關於自乳化藥物載體的習用技術中；這些習用技術大多是限於調配油溶性藥物(大於4的高log P)。再者，本改良有效藥物載體的發現沒有 出現在揭露類似藥物載體的美國專利第6057289號及專利第WO0066140號，這些只有使環孢靈溶解而沒有任何改良生物可利用性的證據。
本發明有利地提供一種改良有效藥物載體包含任一食用或醫藥上可接受的脂肪酸或其組合，及任一非離子界面活性劑或其組合以傳遞口服藥物。
本發明的目的亦為該改良有效藥物載體包含任一食用或醫藥上可接受的脂肪酸或其組合，及任一非離子界面活性劑或其組合，能增強生物吸收中log P(介於2-4，難以溶解在水與三酸甘油酯中)及高log P(大於4)的廣泛口服藥物。
用詞「載體(carrier)」為專門術語。在此所用的「載體」指穿透生物膜或在生物流體之中輸送藥物的組成物。本發明提供一種SEDDS配方之改良有效藥物載體，包含：任一脂肪酸或其組合，及任一非離子界面活性劑或其組合。
所揭露的載體優選為用做傳遞中log P(介於2-4，在水中及三酸甘油酯中為有限的溶解度)及高log P(大於4)的醫藥活性劑。
如上述，第一個成分為脂肪酸或不同型式的食用及醫藥上可接受的脂肪酸混合物。上述脂肪酸優選為飽和或不飽和脂肪酸，碳鏈範圍從C12到C22。這些脂肪酸的代表例為 油酸(oleic acid)、桐酸(eleostearic acid)、月桂酸(lauric acid)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、硬脂酸(stearic acid)、反油酸(elaidic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)、次亞麻油酸(inolenic acid)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)。在所有脂肪酸中，因為油酸因其出色的溶解能力及附加的減少血液中膽固醇脂數的能力而為最優選。
上述非離子界面活性劑或一種型式以上的界面活性劑的組合優選為親水基-親油基平衡(hydrophile-lipophile balance，HLB)值介於11到17之間，以達到該藥物載體的最佳效果。在本發明的較佳實施例中，這種非離子界面活性劑是選自代表性非離子界面活性劑，包含聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯(polyoxyethylene(20)sorbitan monooleate)、聚氧乙烯(20)山梨醇單硬脂酸酯(polyoxyethylene(20)sorbitan monostearate)、甘油基聚乙二醇氧硬脂酸酯(glyceryl polyethylene glycol oxystearate(Cremophor® CO and RH grades))、甘油聚乙二醇蓖麻油酸(glycerol polyethylene glycol ricinoleate(Cremophor® EL))、硬酯酸蔗糖酯(sucrose stearate)、油酸蔗糖酯(sucrose oleate)、棕櫚酸蔗糖酯(sucrose palmitate)、肉荳蔻酸蔗糖酯(sucrose myristate)、月桂酸蔗糖酯(sucrose laurate)、月桂酸十甘油酯(decaglycerol lauric acid esters)、肉荳蔻酸十甘油酯(decaglycerol myristic acid esters)、 硬脂酸十甘油酸(decaglycerol stearic acid esters)。例如，在載體中使用甘油聚乙二醇蓖麻油酸(glycerol polyethylene glycol ricinoleate(Cremophor® EL))已能以溫和攪動使該改良有效藥物載體在水性環境中容易自乳化。
在本發明的優選實施例中，所述脂肪酸及非離子界面活性劑是依範圍在9.5：0.5 w/w到1：1 w/w的比例內混合以形成所述改良有效藥物載體，而最佳比率為9：1 w/w。改良有效藥物載體與優選藥物很快地被填入軟質膠囊(或凝膠材料製成的膠囊，如澱粉、聚合物、纖維素或其衍生物)中，分解並釋放內容物，然後形成乳化劑。
上述藥劑可根據治療的疾病、治療患者的年齡、體重、本質及條件，在可表現其療效的劑量範圍內適當地使用。本發明中所揭露的改良有效藥物載體對大部分中log P(partition coefficient，分配係數)值介在2-4，在水中與三酸甘油酯中溶解度有限的藥物而言是出色的載體。在水中與三酸甘油酯中溶解度都低的藥物包括但不限於：灰黃黴素(griseofulvin(2.18))、普伐它定(pravastatin(2.42))、卡馬西平(carbamazepine(2.45))、苯妥英(phenytoin(2.47))、匹洛西卡(piroxicam(3.06))、可多普洛菲(ketoprofen(3.12))、那普洛辛(naproxen(3.18))、睪酮(testosterone(3.22))、黃體酮(progesterone(3.87))及異布洛芬(ibuprofen(3.97))。在其他實施例中，所揭露的改良有效藥物載體 亦適合做為log P(分配係數)大於4的藥物的載體。這些藥物的例子包括但不限於：洛維司他汀(lovastatin(4.26))、吲哚美洒辛(indomethacin(4.27))、克康那唑(ketoconazole(4.35))、二克氯吩(diclofenac(4.51))、辛維司他汀(simvastatin(4.68))、健菲布旨(gemfibrozil(4.77))、十一酸睪固酮(testosterone undecanoate(8.77))及泛醌(ubiquinone(大於10))。
本改良有效藥物載體是藉混合上述任一脂肪酸或其組合及任一非離子界面活性劑或其組合依範圍在9.5：0.5 w/w到1：1 w/w的比例調製。例如，要準備100g的泛醌(ubiquinone)配方，需要6g的泛醌(ubiquinone)與94g的載體(84.6g的脂肪酸及9.4g的非離子界面活性劑)混合，直到藥物完全溶解。
下面使用泛醌(ubiquinone)為其中一藥物的例子是做為進一步舉例說明本發明在健康自願者中增加生物吸收低生物可利用性藥物(log P值大於2)的能力，而非做為將本發明侷限在所述特定實施例中。
範例1
進行一種比較性活體生物可利用性研究以研究揭露的藥物載體中調製的泛醌(ubiquinone)與參照品相比較的生物可利用性。參照品為在大豆油中含有泛醌(ubiquinone)的傳統配方。兩物品都依膠囊形狀調製。6個健康的成年男性自願者經告知後同意參與兩種方式的交叉實驗。自願者被隨機分成2組，3人1組，並根據表1進度服用配製品。
在第I試驗期間，第1組的每個自願者都被給予6膠囊的參照品，而第2組的每個自願者則服用6膠囊的調製在本藥物載體中含有等劑量的泛醌(ubiquinone)的相同藥物。3周的沖淡期後，每個自願者收到另一製品。
所有製品是在前晚禁食12小時後於早上與240ml的水一併服用。在服藥後禁止食物及飲料至少4小時，在服藥後1小時則隨意給予白開水。午餐及晚餐是分別在服藥後4小時及10小時。第0(服藥前)、2、4、6、8、10、12、14、18、24小時經由置於前臂的留置插管(in-dwelling cannula)在vacutainer(真空血液採集管)(內含有肝素鈉(sodium heparin)做為抗凝劑)中收集7-ml的血液樣本。血液樣本在第30、36、48、60、72、96、144小時則經由靜脈穿刺收集。血液樣本以2000g離心分離15分鐘，且血漿被送到個別的玻璃容器，保持冷凍直到分析。
泛醌(Ubiquinone)的血漿濃度(plasma levels)是使用確認的反相高效液相層析法(reversed-phase high performance liquid chromatographic method)分析。
第一圖為參照品與本藥物載體中調製物的平均血漿泛醌(ubiquinone)濃度相對於時間的曲線圖。明顯本藥物載體中調製的藥物的血漿曲線較參照品的為高。此外，本藥物載體中調製的藥物血漿泛醌(ubiquinone)濃度在一開始時迅速增加表示與參照品相較，自本藥物載體泛醌(ubiquinone)被更有效地吸收。
第二圖為以參照品及調製在本藥物載體中的藥物之第1、3、7天血漿泛醌(ubiquinone)濃度-時間曲線(AUC)下的累積平均面積所表示的泛醌(ubiquinone)的吸收程度。圖表清楚地畫出雖然服用等量泛醌(ubiquinone)，自本藥物載體吸收的泛醌(ubiquinone)的極限值幾乎是參照品第7天的兩倍。這清楚地解釋了與參照品相較，自本藥物載體更有效的吸收造成增強生物吸收泛醌(ubiquinone)。
除此之外，在本藥物載體中調製的藥物與參照品之間關於AUC0-144h(p<0.05)與Cmax(p<0.05)的對數變換值有個統計上的顯著差異。從AUC0-144h值的統計分析，亦估算出調製在本藥物載體中的藥物的吸收程度約為參照品的兩倍。
應了解本發明可以其他形式實施而不侷限在上述單一實施。然而，對所揭露的概念所做的修改及類似的動作，例如熟知本項技術者輕易能做的，則是包含在申請專利範圍的範疇內。
第一圖：參照品及本藥物載體中調製物的平均血漿泛醌(ubiquinone)濃度-時間曲線圖
第二圖：參照品及調製在本藥物載體中的藥物之第1、3、7天(n=6)的泛醌(ubiquinone)吸收程度(累積AUC)
附件：為補充三種不同被調製於本發明揭露的藥物載體中之藥物的生物可利用性研究相關

Claims (7)

  1. 一種SEDDS配方之藥物載體，用以溶解並改善在水中與三酸甘油酯中為有限溶解度的藥物之生物吸收度，包含：(a)食用及醫藥上可接受脂肪酸；及(b)非離子界面活性劑(surfactant)；其中醫藥可接受脂肪酸與非離子界面活性劑依範圍在8.5~9.5：0.5~1.5 w/w的比例混合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中脂肪酸具有飽和或不飽和的C12-C22碳鏈。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中脂肪酸包含任一油酸(oleic acid)、桐酸(eleostearic acid)、月桂酸(lauric acid)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、硬脂酸(stearic acid)、反油酸(elaidic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)、次亞麻油酸(inolenic acid)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)或其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中非離子界面活性劑包含任一聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯(polyoxyethylene(20)sorbitan monooleate)、聚氧乙烯(20)山梨醇單硬脂酸酯(polyoxyethylene(20)sorbitan monostearate)、甘油基聚乙二醇氧硬脂酸酯(glyceryl polyethylene glycol oxystearate(Cremophor® CO and RH grades))、甘油聚乙二醇蓖麻 油酸(glycerol polyethylene glycol ricinoleate(Cremophor® EL))、硬酯酸蔗糖酯(sucrose stearate)、油酸蔗糖酯(sucrose oleate)、棕櫚酸蔗糖酯(sucrose palmitate)、肉荳蔻酸蔗糖酯(sucrose myristate)、月桂酸蔗糖酯(sucrose laurate)、月桂酸十甘油酯(decaglycerol lauric acid esters)、肉荳蔻酸十甘油酯(decaglycerol myristic acid esters)、硬脂酸十甘油酸(decaglycerol stearic acid esters)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中界面活性劑的親水基-親油基平衡(hydrophile-lipophile balance，HLB)值介於11到17之間。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的藥物載體，是用做溶解並改善生物吸收(bio-absorption)在水中與三酸甘油酯中為有限溶解度、範圍介於2-4的中log P(partition coefficient，分配係數)的藥物。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的藥物載體，是用做溶解並改善生物吸收大於4的高log P(分配係數)的藥物。
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