MX2011002640A - Capsula de polisacarido que comprende una emulsion que contiene aceite de acido graso. - Google Patents

Capsula de polisacarido que comprende una emulsion que contiene aceite de acido graso.

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Peder Oscar Andersen
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas cápsulas en donde una cubierta externa comprende un polisacárido, por ejemplo, un alginato. En las cápsulas existe una emulsión que comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo. Aceites de ácido graso preferidos son ácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA).

Description

CAPSULA DE POLISACARIDO QUE COMPRENDE UNA EMULSION QUE CONTIENE ACEITE DE ACIDO GRASO Descripción de la Invención Se describen en la presente, nuevas cápsulás que comprenden al menos una fase aceitosa que comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo en una formación de cápsula de alginato, métodos para preparar i las mismas, y usos de las mismas.
Se describen composiciones que comprenden al menos una fase aceitosa que comprende una mezcla de aceite de ácido graso encapsulado en una cubierta de superficie externa de alginato. Las composiciones pueden ser cápsulas sin costura con una cubierta que es más delgada comparada con cápsulas de gelatina, con ello permitiendo a una gran cantidad de material ser encapsulada. Las composiciones, es decir, cápsulas, de la presente descripción pueden de este modo ser administradas a un sujeto para tratamiento terapéutico y/o regulación de al menos un problema de salud que incluye, por ejemplo, niveles lípidos plasmáticos irregulares, funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones visuales, acción de 1 insulina, desarrollo neuronal, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial (MI) .
En humanos, el colesterol y triglicéridos son parte Ref . 218726 de complejos de lipoproteínas en la corriente sanguínea y pueden ser separados vía ultracentrifugación en fracciones de lipoproteína de alta densidad (HDL) , lipoproteína de densidad intermediad (IDL) , lipoproteína de baja densidad (LDL) , y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) . El colesterol y triglicéridos son sintetizados en el hígado, incorporados en VDL, y liberados en el plasma. Altos niveles de colesterol total (C-total) , LDL-C, y lipoproteína B (un complejo de membrana para LDL-C y VLDL-G) promueven la aterosclerosis humana y niveles reducidos de HDL-C y su complejo de transporte, apolipoproteína A, los cuales están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Además, la morbidez y mortalidad cardiovascular en humanos puede variar directamente dentro del nivel de C-total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Además, investigadores han encontrado que el colesterol no HDL es un indicador importante de hipertrigliceridemia, enfermedad vascular, enfermedad aterosclerótica, y condiciones relacionadas. En efecto, recientemente la reducción de colesterol no HDL se ha especificado como un tratamiento objetivo en NCEP ATP III.
Los ácidos grasos omega-3 pueden regular los niveles lípidos del plasma, funciones cardiovasculares e inmunes, acción, de insulina, y desarrollo neuronal, y función visual. Aceites marinos, también comúnmente referidos como aceites de pescado, son una fuente de ácidos grasos omega-3, que incluyen ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , que se han encontrado por regular el metabolismo lípido. Los aceites a base de plantas y aceites microbianos también son fuentes de ácidos grasos omega-3. Los ácidos grasos omega-3 pueden tener efectos benéficos en los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertensión e hipertrigliceridemia, y en la regulación del complejo fosfolípido del factor de coagulación VII. Los ácidos grasos omega-3 también pueden reducir triglicéridos del suero, incrementar el colesterol HDL del suero, reducir la presión sanguínea sistólica y diastólica y/o frecuencia del pulso, y puede reducir la actividad del complejo fosfolípido del factor de coagulación sanguínea VII. Además, los ácidos grasos omega-3 son en general bien tolerados, sin dar origen a efectos secundarios severos.
Una forma de ácido graso omega-3 es un concentrado de ácidos grasos poliinsaturados , de cadena larga, omega-3, de aceite de pescado que contiene DHA y EPA, tal como el vendido bajo la marca comercial Omacor®/Lovaza™/Zodin®/Seacor® . Véase, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5,502,077, 5,656,667 y 5,698,594. En particular, cada 1000 mg de cápsula de Lovaza™ contiene al menos 90% de ácidos grasos de éster etílico omega-3 (84% de EPA/DHA) ; aproximadamente 465 mg de Éster etílico de EP (ácido eicosapentaenoico) y aproximadamente 375 mg de éster etílico de DHA (ácido docosahexaenoico) .
La formulación de los fármacos en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda o dura, se ha reportado por resolver problemas asociados con tabletas. La estabilidad ha sido en general mejorada a través del uso de cápsulas de gelatina, más notablemente con ingredientes farmacéuticos activos (APIs) !que pueden ser susceptibles a oxidación e hidrólisis. Un ejemplo es la vitamina A la cual es relativamente inestable en aire y luz; sin embargo, cuando se encapsula, los contenidos no muestran pérdida significante de potencia por 3 años o más cuando se almacena y envasa bajo condiciones prescritas de temperatura y humedad. La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2004/0224020 describe una forma de dosificación oral con agentes activos en núcleos controlados y en recubrimientos de cápsula de gelatina de liberación inmediata.
Las formulaciones de cápsulas de alginato se han reportado. Por ejemplo, el documento FR 2 745 979 describe cápsulas de alginato que comprenden los ácidos grasos omega-3 como aditivos para alimentación animal. Además, por ejemplo, el documento HU 2 030 38 describe encapsulación de ácidos grasos insaturados, ésteres de ácido graso, y sus mezclas usando gel alginado.
Varias referencias describen cápsulas entéricas que contienen los ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,531,150 describe cápsulas entéricas que tienen una capa amortiguadora de un gel soluble en agua que contiene un ácido o sal de ácido entre el contenido de ácidos grasos omega-3 ? la capa de recubrimiento a base de gelatina. Además, por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea No. EP 1529524 y Solicitud Alemana No. DE 19930030, describen cápsulas de gelatina que contienen los ácidos grasos omega-3 recubiertos con; xilosa para proporcionar resistencia a los jugos gástricos! y estabilidad incrementada. Además, Belluzi et al., N. Eng. J, Med. , 334 (24): 1557-60, 1996, y Belluzi et al., Gastroenterolqgy, 102(4) pt .2 : A542, 1992, cada uno describe cápsulas de aceite de pescado recubiertas entéricas (PUREPA® Tillotts-Pharma) para suministro retardado.
Se entiende que tanto la descripción general anterior como l la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicatorias solamente, y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.
La presente descripción además se dirige a una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceit'osa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo,- la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo .
La presente descripción además se dirige a una emulsión aceite-en-agua a ser encapsulada que comprende: desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 85% de al menos una mezcla de aceite de ácido graso por peso de la emulsión; en donde la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 90% de ácidos grasos de éster etílico omega-3, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; y en donde la mezcla de aceite de ácido graso comprende desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 88% de éster etílico del ácido eicosapentaenoico y éster etílico del ácido docosahexaenoico, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente i 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaC12-2H20, por peso de la emulsión; y desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua, por peso de la emulsión.
La presente descripción además se dirige a una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde-: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso,- desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente % de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6% de CaCl2-2H20, por: peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la i emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
La presente descripción además se dirige a un método para regular al menos un problema de salud en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cápsula que comprende: una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión qüe comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase; aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y ál menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6% de CaCl2-2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la émulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo; en donde al menos un problema de salud se selecciona de niveles lípidos plasmáticos irregulares, funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones visuales, acción de insulina, desarrollo neuronal, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial.
La presente descripción además se dirige a una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo ; la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 95% de ácido eicosapentaenoico (EPA) , en peso ' de la mezcla de aceite de ácido graso; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
La presente descripción además se dirige a una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos de 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DRA.) , en peso de la mezcla de aceite de ácido ,graso; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
La presente descripción además se dirige a una emulsión aceite-en-agua a ser encapsulada que comprende: desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 85% de al menos una mezcla de aceite de ácido graso por peso de la emulsión; en donde la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos, de 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaC12-2H20, por peso de la emulsión; y desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua, por peso de la emulsión. 1 La presente descripción además se dirige a una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al mehos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos de 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2-2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
La presente descripción además se dirige a un método para regular al menos un problema de salud en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cápsula que comprende: una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase ! aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y l menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos de 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamentei 6% de CaCl2"2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo; en donde al menos un problema de salud se selecciona de, niveles lípidos plasmáticos irregulares, funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones visuales, acción de insulina, desarrollo neuronal, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial.
La présente descripción además se dirige a una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende un aceite y al menos un tensioactivo; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo. Todavía además, la presente descripción se dirige a una emulsión aceite-en-agua a ser encapsulada que comprende.-desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 85% de un aceite por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2-2H20, por peso de la emulsión; y desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua, por peso de la emulsión. La presente descripción también se dirige a una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende aceite y al menos un tensioactivo; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2-2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión; y la, emulsión no comprende mucílago de marmelo. Además, la presente descripción se dirige a un método para regular al menos un problema de salud en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cápsula que comprende: una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende un aceite y al menos un tensioactivo; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6% de CaCl2'2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión y la emulsión no comprende mucílago de marmelo; en donde al menos un problema de salud se selecciona de niveles lípidos plasmáticos irregulares, funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones visuales, acción de insulina, desarrollo neuronal, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial . El aceite puede ser seleccionado de un aceite insaturado, un aceite monoinsaturado, un aceite poliinsaturado y aceite saturado. Sin embargo, un agente farmacéutico o nutracéutico puede ser suspendido, dispersado o disuelto en el aceite. También se contempla que aquellas reivindicaciones que incluyen un aceite abarcan elementos mencionados a través de la divulgación de! la presente descripción. La presente descripción abarca una mezcla de ácido graso y/o un aceite Las Figuras 1(a) hasta 1(d) muestran gráficamente la concentración plasmática promedio contra curvas de tiempo de EPA y DHA después de la dosis oral única de Omacor® y composiciones de la presente descripción que comprenden K85EE en minicerdos machos. Específicamente, la Figura 1(a) muestra la concentración plasmática de EPA promedio después de la dosificación oral de 2 g (2 cápsulas) . La Figura 1(b) muestra la concentración plasmática de DHA promedio después de la dosificación oral de 2 g (2 cápsulas) . La Figura 1(c) muestra la concentración plasmática de EPA promedio después de la dosificación oral de 4 g (4 cápsulas) . La Figura 1(d) muestra la concentración plasmática de DHA promedio después de la dosificación orál de 4 g (4 cápsulas) .
La Figura 2 muestra gráficamente la solubilidad de EPA y DHA en cápsulas de gelatina y alginato.
Aspectos particulares de la descripción se divulgan en más detalle abajo. Los términos y definiciones como se usan en la presente solicitud y como se clarifican aqu , están propuestos para representar el significado dentro de la presente descripción. La literatura científica y de patente referida a la presente y referenciada anteriormente, están por este medio .incorporadas por referencia. Los términos y definiciones proporcionados aquí controlan, en caso de conflicto con los términos y/o definiciones incorporados por referencia.
Las formas singulares "un" , "uno" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo dicte de otro modo .
Como se usa en la presente, el término "ácidos grasos omega-3" incluye ácidos grasos omega-3 naturales y sintéticos, así como también ésteres, ácidos libres, triglicéridos , 'derivados, conjugados (véase, por ejemplo, Zaloga et al;. , Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2004/0254357, y Horrobin et al., Patente Estadounidense No. 6,245,811, cada uno por este medio incorporado por referencia), precursores, sales, y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de aceites de ácido graso iomega-3 incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos de cadena larga, omega-3 poliinsaturados tales como un ácido eicosapeiitaenoico (EPA) , ácido docosahexaenoico (DHA) , ácido a-linolénico (ALA) ; ácido heneicosapentaenoico (HPA) ; ácido docosapentaenoico (DPA) ; ácido eicosatetraenoico; y ácido octadecatetraenoico; y esteres de ácidos grasos omega-3 con glicerol tales como mono-, di- y triglicéridos ; y esteres de los ácidos grasos omega-3 y un alcohol primario, secundario y/o terciario, tal como, por ejemplo, esteres metílicos de ácido graso y ásteres etílicos de ácido graso. Además, por ejemplo, aceites de ácido graso omega-3 son ácidos grasos de cadena larga, tales como, EPA y DHA, triglicéridos (TG) de los mismos, ásteres etílicos (EE) de los mismos, y/ó mezclas de los mismos. Los ácidos grasos omega-3, sus ásteres, triglicéridos, derivados, conjugados, precursores, sales y/o mezclas de los mismos se pueden usar en fu forma pura y/o como un componente de un aceite, por ejemplo, como aceite marino (por ejemplo, aceite de pescado y concentrados de aceite de pescado purificado) , aceites microbianos y aceites a base de plantas.
La mezcla de aceite de ácido graso de la presente descripción comprende ácidos grasos omega-3, tales como EPA y DHA. La mezcla de aceite puede además comprender al menos otro ácido graso omega-3 distinto de EPA y DHA seleccionado de ácido -linolénico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico, y ácido octadecatetraenoico. Ejemplos de ácidos grasos omega-3 adicionales y mezclas de los mismos abarcados por la presente descripción incluyen los ácidos grasos omega-3 definidos en Éster Etílico 90 - Omega-3 de la Farmacopea Europea y aceites marinos purificados, por ejemplo, como se define en Triglicéridos Omega-3 de la Farmacopea Europea, los ésteres etílicos 60 del ácido Omega-3 de la Farmacopea Europea, o la monografía de aceite de pescado rico en ácidos omega-3.
Ejemplos comerciales de ácidos grasos omega-3 adecuados para 1 la presente descripción que comprenden diferentes mezclas de ácidos grasos (por ejemplo, que pueden estar en la forma de triglicéridos (TG) , ésteres etílicos (EE) , forma de ácido graso libre (FA) y/o como fosfolípidos) incluyen, pero río se limitan a: Concentrados de aceite marino omega-3 Incromega™ tales como Incromega™ TG7010 SR, Incromega™ E7010 SR, Incromega™ TG6015, Incromega™ EPA500TG SR, Incromega™, E400200 SR, Incromega™ E4010, Incromega™ DHA700TG SR, Incromega™ DHA700E SR, Incromega™ DHA500TG SR, Incromega™ TG3322 SR, Incromega™ E3322 SR, Incromega™ TG3322, Incromega™ E3322, Incromega™ Trio TG/EE (Croda International PLC, Yorkshir'e, Inglaterra) ; EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX 7010TG, '. EPAX7010EE, EPAX6015TG/EE , EPAX4020TG, y EPAX4020EE (EPÁX es un subsidiario en propiedad absoluta de Norwegian company Austevoll Seafood ASA) ; Omacor®/Lovaza™/Zodin®/Seacor® producto farmacéutico terminado, K85EE, y AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS) ; concentrados de aceite de pescado de EPA/DHA EG-3® (Ocean Nutrition Canadá) ; DHA FNO "Aceite Nutricional Funcional" y DHA CL "Líquido Claro" (Lonza) ; Aceite Krill Superba™ (Aker) ; productos omega-3 que comprenden DHA producido por Martek; i aceite Krill Neptune (Neptune) ; productos de aceite de hígado de bacalao y concentrado de aceite de pescado anti-reflujo (TG) producido por Mollers; aceite de Pescado Omega-3 Lysi; Mezcla de Aceite de Hígado de Bacalao Seven Seas Triomega® (Seven Seas) ; ;Fri Flyt Omega-3 (Vesteralens) ; y Epadel (Mochida) . i Aceites adicionales incluyen aceites vegetales triglicéridos , comúnmente conocidos como triglicéridos de cadena larga tales como aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de soya hidrogenado y aceites vegetales hidrogenados; triglicéridos de cadena media tales como aquellos derivados de aceite de ¡ coco o aceite de semilla de palma, monoglicéridos , diglicéridos y triglicéridos. Además de glicéridos mezclados existen otros aceites tales como ésteres de propilenglicol tales como diésteres mezclados de ácidos caprílico/cáprieo de propilenglicol, ésteres de glicerina o propilenglicol de ácidos grasos cápricos o succínicos, linoleico, caprilico derivado de aceite de palma kernel y de coco saturados y ésteres formados entre ácidos grasos y alcoholes grasos tales como esteres formados entre ácido cáprico o caprílico y glicerol. Otros aceites dentro del alcance de la presente invención son aquellos que incluyen emulsificadores ( que se originan naturalmente. Uno de tal aceite es aceite de soya, el cual contiene lecitina. La lecitina es útil en la manufacturación de alimentos como un emulsificador en productos altos en grasas y aceites. Aceites preferidos dentro del alcance de la presente invención son aquellos que son un líquido, o que pueden ser elaborados en un líquido a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 20°C a 95°C.
La mezcla de aceite dé ácido graso de conformidad con la presente descripción puede derivarse de o ser un componente de aceites animales o aceites no animales. En algunas modalidades de la presente descripción, la mezcla de ácidos grasos 'omega-3 puede ser de al menos un aceite seleccionado de¡ aceites marinos, aceites a base de plantas, y aceites microbianos. Aceites marinos incluyen, por ejemplo, aceite de pescado, aceite de krill, y composición lípida derivada de pescado. Aceites a base de plantas incluyen, por ejemplo, aceite de linaza, aceite de cañóla, aceite de semilla de mostaza, y aceite de soya. Aceites microbianos incluyen, por .ejemplo, productos por Martek. La mezcla de aceite puede además comprender al menos un ácido graso omega-6.
En algunas modalidades de la presente descripción, los ácidos grasos, tales como los ácidos grasos omega-3, son esterificados , tales como alquil ésteres. Aquellos alquil ásteres pueden incluir, pero no se limitan a, etilo, metilo, propilo, y ésteres de butilo, y mezclas de los mismos. En al menos una modalidad, los ácidos grasos omega-3 están presentes en la forma de ácidos grasos libres (FA) .
De conformidad con otra modalidad, los ácidos grasos son seleccionados de mono-, di-, y triglicéridos . En otra modalidad, los ácidos grasos están en la forma de un fosfolípido.
En algunas modalidades, la mezcla de aceite de ácido graso y/p la fase aceitosa pueden servir como un ingrediente farmacéutico activo (API) . En algunas modalidades, la mezcla de aceite puede comprender un aceite de sabor, un alimento, y/o un aditivo alimenticio. La mezcla de aceite también puede ser un portador para materiales activos solubles en aceite, en donde el material activo soluble en aceite comprende otro agente farmacéutico, agente nutricional, sabor, fragancia, o un alimento.
El aceite mismo puede ser un ingrediente activo tal como un alimento o un ingrediente activo farmacéutico, nutracéutico, veterinario o puede ser un portador para un alimento o un ingrediente activo tal como un agente activo farmacéutico, nutracéutico o veterinario. Cuando el aceite se usa como un portador para un alimento o un ingrediente activo tal como un agente activo farmacéutico, nutracéutico o veterinario, el alimento o un ingrediente activo tal como un agente activo farmacéutico, nutracéutico o veterinario puede ser disuelto en el aceite o dispersado en el aceite. El aceite se puede seleccionar de cualquier aceite, o combinación de aceites, que encuentran utilidad en una forma encapsulada, por ejemplo, para uso en las industrias farmacéutica, veterinarias, nutracéuticas y alimenticias. Aceites adecuados incluyen, sin limitación, aceites derivados de fuentes marinas y no marinas que incluyen peces, animales, plantas, microorganismos, o extractos de los mismos aceites que son compuestos químicos derivados por medios sintéticos u otros medios, ó formulaciones de los mismos; o aceites que son ácidos grasos, ésteres, sales o derivados de los mismos.
En al menos una modalidad de la presente descripción, las cápsulas comprenden un aceite marino, tal como un aceite de pescado.
Como se usa en la presente, el término "alginato" incluye ácido algínico y/o sales de los mismos armacéuticamente aceptables, y se refiere en general a un copolímero que comprende ß-D-manuronato (1-4) -ligado (M) y sus residuos a-L-galuronato de epímero C-5 (G) . Ejemplos no limitantes de sales de alginato adecuadas para la descripción aquí incluyen sales de alginato de calcio, estroncio, bario, y aluminio. En una modalidad, el alginato comprende todo o en i parte M-alginato. En otra modalidad, el alginato comprende todo o en parte; G-alginato. En otra modalidad, el alginato comprende una combinación de M-alginato y G-alginato. En al menos una modalidad, el alginato tiene un contenido de G-alginato de al menos 30% en peso. En otras modalidades, el alginato tiene ¡un contenido de G-alginato que varía desde aproximadamente ,40% hasta aproximadamente 80% en peso. En al menos una modalidad, el alginato comprende aproximadamente 1% hasta aproximadamente 80%, en peso con respecto al peso total de la cubierta i En al menos una modalidad de la presente descripción, el' alginato comprende M-alginato, G-alginato, o una combinación1 de los mismos. En al menos una modalidad, el alginato que comprende la cubierta de la superficie externa de la cápsula comprende M-alginato.
En una modalidad, el alginato en la cubierta es un alginato de ión' de metal polivalente que tiene: (a) que tiene un contenido de M desde 50%- 62% en peso con base en el peso del contenido de M y G; y (b) una viscosidad desde 35-80 cps cuando se mide como un alginato de ión de metal monovalente en una solución acuosa al 3.5% a 20°C usando un viscómetro Brookfield LV a 60 rpm y un huso #1) .
En al menos una modalidad, la cubierta de alginato logra un suministro de liberación con el tiempo de ácidos grasos omega-3 después de la administración a un sujeto.
En algunas modalidades de la presente descripción, la cubierta de alginato además comprende agentes colorantes, estabilizadores,1 agentes endulzantes, plastificadores, y/o endurecedores .
En al menos una modalidad, la cubierta de alginato comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80% de plastificador en peso con respecto al peso de la cubierta total.
Otros polímeros contemplados ya que comprenden la cubierta de cápsula incluyen poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos , polisacáridos , polietilenglicol , y mezclas de los ¡mismos. Otros polímeros pueden incluir, por ejemplo, gelatina, alginatos de carboximetilcelulosa, carragenanos , pectinas, etil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de ácido metilacrílico (Eudragit® L y S) , copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit E) , copolímeros de trimetilamoniometilmetacrilato (por ejemplo, Eudragit® RL y RS) , polímeros y copolímeros de ácidos láctico y glicólico, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el polímero comprende un aditivo plastificador, tal como, por ejemplo, pero no limitado a, trietil citrato, butil ftalato, y mezclas de los mismos. Otros aditivos opcionalmente pueden ser incorporados para mejorar y/o facilitar el proceso de encapsulación, tal como, por ejemplo, agentes fluidizantes , tales como talco.
Las cápsulas de la presente descripción pueden comprender al menos un ingrediente farmacéutico no activo (también conocido en general en la presente como "excipientes"). 1 Ingredientes no activos pueden solubilizar, suspender, espesar, diluir, emulsificar, estabilizar, preservar, proteger, colorear, saborizar y/o conformar ingredientes activos en una preparación aplicable y eficaz, de manera que puede ser segura, conveniente y/o de otro modo aceptable para uso. Al menos un ingrediente no activo puede ser seleccionado de dióxido de silicio coloidal, crospovidona, monohidrato de lactosa, lecitina, celulosa microcristalina, alcohol polivinílico, povidona, laurilsulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, talco, dióxido de titanio y goma de xantano .
Tensióactivos pueden ser seleccionados de, por ejemplo, acetatos de glicerol y ásteres de ácido graso de glicerol acetilados, tales como acetina, diacetina, triacetina y/o mezclas de los mismos. Esteres de ácido graso de glicerol acetilado adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, y mezclas de los mismos.
Además, el tensioactivo puede ser seleccionado de esteres de ácidos grasos de glicerol, tales como, por ejemplo, aquellos que comprenden un componente de ácido graso de aproximadamente 6- 22 átomos de carbono. Esteres de ácidos grasos de glicerol pueden ser seleccionados de monoglicéridos , diglicéridos , triglicéridos , y/o mezclas de los mismos. Esteres de ácidos grasos de glicerol adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos dé cadena media con ácidos grasos que tiene aproximadamente · 6-12 carbonos, y mezclas de los mismos. Capmul® MCM (mono y diglicéridos de cadena media) es un ejemplo.
Tensipactivos de conformidad con la presente descripción pueden ser seleccionados de esteres de propilenglicol . Por ejemplo, ésteres de propilenglicol incluyen, pero 1 no se limitan a, carbonato de propileno, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol acetilados, monoésteres de ácidos grasos de propilenglicol, diésteres de ácidos grasos de propilenglicol,; y mezclas de los mismos. Ácidos grasos puede comprender, por ejemplo, aproximadamente 6-22 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres de propilenglicol incluyen, pero no se limitan a, monocaprilato de propilenglicol (Capryol®) , dicaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y mezclas de los mismos.
Tensioáctivos de conformidad con la presente descripción pueden ser seleccionados de ásteres de etilenglicol , tales como, por ejemplo, monoacetatos de monoetilenglicol, diésteres de etilenglicol, esteres de polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Ejemplos adicionales incluyen monoacetatos de etilenglicol, diacetatos de etilenglicol, monoésteres de ácidos grasos de etilenglicol, diésteres de ácidos grasos de etilenglicol, y mezclas de los mismos. Además, los ásteres de etilenglicol pueden ser seleccionados de monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Esteres de etilenglicol se pueden obtener de la transesterificación de polietilenglicol y un triglicérido, un aceite vegetal, y/o mezclas de los; mismos, e incluyen, por ejemplo, aquellos comercializados, como Labrafil® y Labrasol®. Esteres de ácido graso de polioxietilen-sorbitán (también llamados polisorbatos , tales como polisorbato 20, polisorbato 40, y polisorbato 80) , por ejemplo, desde 4 a 25 porciones de alquileno, por ejemplo ésteres de monolaurilo, trilaurilo, palmitilo, estearilo, y oleilo, que incluyen, por ejemplo, Tween®, tal como Tween® 80, Tween® 40, y Tween® 20. Ejemplos adicionales de tensioáctivos que se pueden usar en la presente descripción incluyen Crillet, tal como Crillet 4 y Crillet 1, Span 20, y Crill 1. En al menos una modalidad de I 26 la presente descripción, el tensioactivo se selecciona de polisorbato 20, polisorbato 40, y polisorbato 80.
Otro grupo de tensioactivos adecuados incluyen monocaprilato de propilenglicol , mezclas de glicerol y ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos largos, aceites de ricinos polietoxilados , etoxilados de nonilfenoles (Tergitol®) , ésteres de glicerol, oleoil macrogol glicéridos, monolaurato de: propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, copolímero de polietilen-polipropilenglicol , y raonooleato dé polioxietilensorbitán. Ejemplos adicionales incluyen Poloxámero 188, Pluronic/Lutrol F68, Brij 96V, Cremophor EL, Etocas 35 HV, Cremophor RH 40, HCO-40, Croduret 40 LD, Cremophor RH 60, HCO-60, y Solutol HS-15.
Otro ¦ grupo de tensioactivos adecuados incluyen fosfolípidos , tales como lecitina de soya, lecitina de huevo, diolelil fosfatiidilcolina, diestearoil fosfatidil glicerol, fosfolípidos PEG-ilados, y dimiristoil fosfatidilcolina.
Solventes hidrofílicos los cuales pueden ser usados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, que incluyen alcoholes miscibles en agua, tales como etanol absoluto y/o glicerol. Otros alcoholes incluyen glicoles, por ejemplo, cualquier glicol obtenible de un óxido tal como óxido de i etileno, por ejemplo, 1, 2-propilenglicol . Otros ejemplos no limitantes incluyen polioles, por ejemplo, un polialquilen glicol, por ejemplo, polialquilen (C2-3 ) glicol . Un ejemplo no limitante es un polietilenglicol . El componente hidrofílico puede comprender una N-alquilpirrolidona, tal como, pero no limitado a, N- (alquil C1-14) pirrolidona, por ejemplo, N-metilpirrolidona, tri (alquil C1-4) citrato, por ejemplo, trietilcitrato, dimetilisosorbido, ácido alcanoico (C5-i3) , por ejemplo, ácido caprílico y/o carbonato de propileno. El solvente hidrofílico puede comprender un componente solo o principal, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, alcohol C1-4, por ejemplo, etanol, o alternativamente un componente, por ejemplo, el cual puede ser seleccionado de éteres inferiores parciales o alcanoles inferiores. Éteres parciales adecuados incluyen, por ejemplo, Transcutol® (el cual tiene la fórmula C2H5- [O- (CH2) 2] 2-OH) , Glycofurol® (también conocido como éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurilo) , o alcanoles inferiores tales como . etanol, tal como, por ejemplo, acetatos de glicerol y esteres de ácidos grasos de glicerol acetilados.
En algunas modalidades de la presente descripción, las cápsulas encapsulan al menos una fase aceitosa que comprende una mezcla de aceite de ácido graso acuoso, y al menos un tensioactivo . En algunas modalidades, la fase aceitosa comprende una emulsión, tal como una emulsión aceite-en-agua, una emulsión agua-en-aceite , o una emulsión agua-en-aceite-en-agua.
Al menos una fase aceitosa puede además comprender ácidos grasos omega-6. Ejemplos de ácidos grasos omega-6 incluyen, pero no se limitan a, ácido linoleico, ácido gama-linoleico, y ácido araquidónico .
De conformidad con algunas modalidades de la presente descripción, la emulsión comprende al menos 30% de mezcla de aceite por peso de la emulsión, tal como al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos .75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, o aún al menos 95% de mezcla de aceite por peso de la emulsión. Por ejemplo, en algunas modalidades, la emulsión comprende desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 90% de mezcla de aceite por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente. 80% hasta aproximadamente 85% de mezcla de aceite por peso de la emulsión, 85% hasta aproximadamente 90% de mezcla de aceite por peso de la emulsión.
En algunas modalidades, la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 70% de ácidos grasos omega-3 en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, tal como al menos 75% en peso, al menos 80% en peso, al menos 90% en peso, o aún aproximadamente 95% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En al menos una modalidad, la mezcla de aceite de ácido graso es una mezcla de aceite farmacéutico que comprende aproximadamente 90% a 95% de ácidos grasos omega-3 en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En al menos una modalidad, la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 80% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso.
La mezcla de aceite de ácido graso puede comprender, por ejemplo, EPA, DHA, DPA, HPA, o cualquier combinación de los mismos. Los EPA, DHA, DPA, y HPA pueden ser, por ejemplo, independientemente de entre sí en una forma seleccionada de éster etílico, ácido graso libre, y triglicérido . En al menos una modalidad, la mezcla de aceite de ácido graso | además comprende al menos un ácido graso omega-3 distinto de EPA y DHA seleccionado de ácido -linolénico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico , y ácido octadecatetraenoico .
En algunas modalidades, la suma de EPA y DHA comprende más de 70% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, tal como mayor de 75% en peso, mayor de 80% en peso, mayor de 85% en peso, mayor de 90% en peso, o aún mayor de 95% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. Por ejemplo, en algunas modalidades, la suma de EPA y DHA comprende desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 95% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, tal como desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 90% en peso, y tal como desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 88% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En al menos una modalidad, la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 80% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En al menos una modalidad, la suma de EPA y DHA comprende aproximadamente 84% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso.
En algunas modalidades de la presente descripción, la relación en1 eso de EPA: DHA varia desde aproximadamente 1:10 hasta 10:1, desde aproximadamente 1:8 hasta 8:1, desde aproximadamente 1:6 hasta 6:1, desde aproximadamente 1:5 hasta 5:1, desde aproximadamente 1:4 hasta 4:1, desde aproximadamente 1:3 hasta 3.1, o desde aproximadamente 1.2 hasta 2:1. En al menos una modalidad, la relación en peso de EPA: DHA varía desde aproximadamente 1:2 hasta 2:1. En al menos una modalidad, la relación en peso de EPA: DHA varía desde aproximadamente 1:1 hasta 2:1. En al menos una modalidad, la ; relación en peso de EPA: DHA varía desde aproximadamente^ 1.2 hasta 1.3.
En algunas modalidades de la presente descripción, la cápsula es una formulación farmacéutica, en donde la suma de EPA y DHA comprende al menos 75% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, tal como 80%, 85%, 90%, 95%, o cualquier número en medio, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En algunas modalidades, por ejemplo, la suma de EPA y DHA comprende desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 95% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, tal como desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 90% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 85% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 80% de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 95% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 90% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 85% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 85% hasta aproximadamente 95% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 85% hasta aproximadamente 90% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, y además por ejemplo, desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 95% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, o cualquier número en medio. En al menos una modalidad, la suma de EPA y DH comprende desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 85%, tal como 84%, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso.
En algunas modalidades, la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 90% de EPA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, tal como al menos 95% de EPA en peso de la 1 mezcla de aceite de ácido graso. En al menos una modalidad, la cápsula es una formulación farmacéutica, en donde la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 95% de EPA en peso de la mezcla de aceite de ácido graso.
En otras modalidades, la cápsula es un alimento o un suplemento nutricional, en donde la suma de EPA y DHA comprende menos1 de 75% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En algunas modalidades, por ejemplo, la suma de EPA y DHA comprende menos de 70%, menos de 65%, menos de 60%, menos de 55%, menos de 50%, menos de 45%, menos de 40%, o aún menos de 35% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En algunas modalidades, la suma de EPA y DHA comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 75% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, tal como desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 70% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 65% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 55% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde apro imadamente: 30% hasta aproximadamente 50% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 45% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 40% en peso de: la mezcla de aceite de ácido graso, y además por ejemplo, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 35% en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. Por ejemplo, en algunas modalidades, la suma de EPA y DHA comprende 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, o cualquier número en medio, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. En una modalidad adicional, la suma de EPA y DHA comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 35%, desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 40%, desde aproximadamente 40%, hasta aproximadamente 45%, desde aproximadamente , 45% hasta aproximadamente 50%, desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 55%, desde aproximadamente ', 60% hasta aproximadamente 65%, desde aproximadamente1 65% hasta aproximadamente 70% y todavía además, desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 75%, de la mezcla de aceite de ácido graso. En al menos una modalidad, el EPA y DHA están presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 75%, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente1 40% hasta aproximadamente 70% de EPA y DHA, en peso de l mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 65% de EPA y DHA, en peso de lá mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 55% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso, o desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 55% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso. La emulsión puede comprender desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 25% de agua por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 15% por peso de la emulsión. El agua puede ser purificada. La emulsión aceite-en-agua a ser encapsulada puede comprender, por ejemplo, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% de agua por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua por peso de la emulsión, o aún desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% de agua por peso de la emulsión. En algunas modalidades, la emulsión después de la encapsulación comprende desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 10% de agua por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 7% de agua por peso de la emulsión, o aún desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua por peso de la emulsión.
La emulsión puede comprender desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% de tensioactivo por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 4% por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% por peso de la emulsión.
La emulsión puede comprender desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% de al menos un agente gelificante en peso de la emulsión, tal como desde ¡ aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 8% por peso de la emulsión, tal como desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% por peso de la emulsión. En al menos una modalidad, el agente gelificante es dihidrato cloruro de calcio (CaCl2-2H20) .
La emulsión puede además comprender al menos un antioxidante. Ejemplos no limitantes de antioxidantes de conformidad con la presente descripción incluyen oí-tocoferol (vitamina E) y EDTA disódico de calcio. En al menos una modalidad, la emulsión comprende al menos un componente seleccionado de anti-oxidantes y agentes gelificantes .
En al menos una modalidad de la presente descripción, las cápsulas son sin costura. En al menos una modalidad, las cápsulas no comprenden mucílago de marmelo. i En al' menos una modalidad, las cápsulas comprenden una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido, y opcionalmente un recubrimiento en la membrana de gel. La membrana de gel de polisacárido puede ser iónica. En algunas modalidades, la membrana de gel de polisacárido además comprende uno o más formadores de película secundarios. Formadores de película secundaria ejemplares incluyen, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, ftalato metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, polivinilacetatoftalato, acetato de polivinilbutirató, copolímero de anhídrido maleico-acetato de vinilo, copolímero de monoéster de estireno-maleico, copolímero de ácido metacrílico-metilacrilato, copolímero de octilacrilato-ácido metacrílico-metacrilato, alginato de propilenglicol, alcohol polivinílico, carragenanos , pectinas, quitosanos, goma guar, goma acacia, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, almidones, y maltodextrinas .
En algunas modalidades de la presente descripción, la membrana de gel de polisacárido que comprende las cápsulas sin costuras es una membrana de gel iónica que comprende al menos una de alginato, alginato de propilenglicol, y pectína. Al menos una de alginato, alginato de propilenglicol, y pectina pueden estar presentes en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, ejemplos no limitantes los cuales incluyen sales de calcio, estroncio, bario, o aluminio. El polisacárido iónico de las cápsulas sin costuras actualmente descrito puede comprender un alginato que tiene un peso molecular promedio ponderado que varía desde aproximadamente 20,000 Daltons hasta aproximadamente 500,000 Daltons, tal como desde aproximadamente 50,000 Daltons hasta aproximadamente 500,000 Daltons, o aproximadamente 100,000 Daltons hasta aproximadamente 500,000 Daltons, o aproximadamente 150,000 Daltons hasta aproximadamente 500,000 Daltons, o , aproximadamente 150,000 Daltons hasta aproximadamente 300,000 Daltons, o aproximadamente 20,000 Daltons hasta aproximadamente 200,000 Daltons, o desde aproximadamente 20,000 Daltons hasta aproximadamente 100,000 Daltons, o desde aproximadamente 30,000 Daltons hasta aproximadamente ' 80,000 Daltons, o desde aproximadamente 30,000 Daltons hasta aproximadamente 60,000 Daltons, o aún que varía desde aproximadamente 30,000 Daltons hasta aproximadamente 40,000 Daltons. En algunas modalidades de la presente descripción, el polisacárido iónico comprende una mezcla de dos componentes de alginato, tal como una mezcla de (i) un alginato que tiene un peso molecular promedio ponderado que varía desde aproximadamente 30,000 Daltons hasta aproximadamente 40,000 Daltons; y (ii) un alginato que tiene un peso molecular promedio ponderado que varía desde aproximadamente 150,000 Daltons hasta aproximadamente 500,000 Daltons. En algunas modalidades, la relación de (i) a (ii) , (i) : (ii) , puede variar desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20, tal como aproximadamente 1 hasta aproximadamente 16.
Las cápsulas actualmente descritas pueden ser esféricas o en una forma distinta de la esférica. Por ejemplo, en algunas modalidades de la presente descripción, las cápsulas son oblongas, ovaladas o cilindricas. Las cápsulas pueden ser húmedas o secas .
Los espesores de la membrana de gel de polisacárido que comprende la cubierta de alginato de las cápsulas actualmente descritas pueden variar desde aproximadamente 0.01 milímetro (mm) hasta aproximadamente 50 milímetros. La película de gel de polisacárido puede ser húmeda o seca. En algunas modalidades, los espesores de la película de gel de polisacárido varían desde aproximadamente 0.3 milímetros hasta aproximadamente 4 milímetros. En algunas modalidades, los espesores de la película de gel de polisacárido varían desde aproximadamente 0.04 milímetros hasta aproximadamente 0.5 milímetros., En algunas modalidades, los espesores de la cubierta varían desde aproximadamente 0.01 mm hasta aproximadamente 5 mm, tal como desde aproximadamente 0.03 mm hasta aproximadamente 1 mm, desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.5 mm, desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.2 mm, desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.17 mm, o aún desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.15 mm.
Las ¡ cápsulas de conformidad con la presente descripción pueden tener un diámetro de cápsula húmeda que varía desde . aproximadamente 0.5 milímetros hasta aproximadamente 50 milímetros, tal como aproximadamente l milímetro hasta aproximadamente 40 milímetros, en donde la membrana de ; gel tiene un espesor que varía desde aproximadamente 0.1 milímetro hasta aproximadamente 5 milímetros, tal como aproximadamente 0.3 milímetros hasta aproximadamente 4 milímetros.
En algunas modalidades, la cápsula es seca, y la membrana de gel comprende una película seca de gel de polisacárido en la superficie externa la cual constituye hasta 10% en peso de la ???? ^ seca. En algunas modalidades, la cápsula seca tiene un diámetro que varía desde aproximadamente 0.5 milímetros hasta aproximadamente 35 milímetros, en donde la película seca de gel de polisacárido tiene un espesor que varía desde aproximadamente 0.01 milímetros hasta aproximadamente 5 milímetros. En algunas modalidades, los espesores de la película seca de gel de polisacárido varían desde aproximadamente 0.04 milímetros hasta aproximadamente 0.5 milímetros.
En algunas modalidades, las cápsulas comprenden desde aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente 1.300 g de mezcla de aceite que comprende los ácidos grasos omega-3. Por ejemplo, en algunas modalidades, las cápsulas comprenden desde aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente 0.800 g de mezcla de aceite, tal como desde aproximadamente 0.500 g hasta aproximadamente 0.700 g de mezcla de aceite, tal como desde aproximadamente 0.600 g hasta aproximadamente 0.650 g de mezcla de aceite, o desde aproximadamente 0.500 g hasta aproximadamente 0.550 g de mezcla de aceite. En algunas modalidades, las cápsulas comprenden aproximadamente 0.650 g de mezcla de aceite. En algunas modalidades, las cápsulas comprenden aproximadamente 0.550 g de mezcla de aceite. En al menos una modalidad, las cápsulas comprenden aproximadamente 0.600 g de mezcla de aceite. En otras modalidades, las cápsulas comprenden desde aproximadamente 0.800 g hasta aproximadamente 1.300 g de mezcla de aceite, tal como desde aproximadamente 1.000 g hasta aproximadamente 1.200 g de mezcla de aceite, tal como desde aproximadamente 1.100 g hasta aproximadamente 1.250 g de mezcla de aceite. En al menos una modalidad, las cápsulas comprenden aproximadamente 1.150 g de mezcla de aceite. En al menos una modalidad, las cápsulas comprenden aproximadamente 1.200 g de mezcla de aceite .
De conformidad con la presente descripción, los ácidos grasos omega-3 pueden ser administrados a un sujeto, en necesidad de los mismos, como cápsulas con un peso total de cápsula que varía desde aproximadamente 0.100 g hasta aproximadamente 10.000 g, tal como aproximadamente 0.500 g hasta aproximadamente 8.000 g, que incluye desde aproximadamente 0.250 g hasta aproximadamente 5.000 g y aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente 2.000 g. En la forma de dosificación unitaria, las cápsulas que comprenden ácidos grasos omega-3 pueden comprender, por ejemplo, un peso total de cápsula que varía desde aproximadamente 0.100 g hasta aproximadamente 4.000 g, tal como aproximadamente 1.000 g hasta aproximadamente 4.000 g, además tal como 2.000 g y/o 4.000 g de dosificaciones unitarias. En al menos una modalidad, las cápsulas son administradas a un sujeto en una dosis unitaria que varía desde aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente 2.000 g, tal como aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente 1.740 g, tal como aproximadamente 0.420 g hasta aproximadamente 1.680 g.
La dosificación diaria de ácidos grasos omega-3 puede ser administrada desde 1 hasta 10 dosificaciones, tal como desde 1 hasta 4 veces al día, tal como una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces por día, y además por ejemplo, una dos veces o tres veces por día. La administración puede ser oral o cualquier otra forma de i administración |que proporciona una dosificación de ácido graso omega-3 a : un sujeto.
En una modalidad, la(s) formulación (es) de la i presente descripción pueden permitir efectividad mejorada de ingredientes activos, con uno o ambos administrados como una I dosis de intensidad completa, comparado con las formulaciones en la técnica anterior. En una modalidad, la(s) formulación (es) de la presente descripción pueden permitir dosificaciones reducidas de ácidos grasos omega-3 comparado con las formulaciones en la técnica anterior, mientras todavía se mantiene o aún se mejora sobre la efectividad de cada ingrediente activo.
De conformidad con al menos una modalidad, una emulsión aceite-en-agua es encapsulada en cápsulas para administración oral, tales como cápsulas sin costuras. Las cápsulas sin costuras también pueden ser conocidas en general como geles blandos.
Se pueden preparar cápsulas sin costuras de la presente descripción, por ejemplo, por un método descrito en el documento 0¡ 2003/084516, que comprende: (a) preparar una emulsión que comprende aceite, agua, un emulsificador, y al menos una de una sal de metal monovalente soluble en agua, sal de metal polivalente, y un ácido, en donde el aceite está presente en una cantidad de al menos 50% por peso de la emulsión; y (b) agregar al menos una porción de la emulsión a un baño gelificante acuoso comprendido de al menos un polisacárido iónico, con ello encapsulando al menos una porción de la emulsión en una membrana de gel de polisacárido, 'y opcionalmente (c) secar las cápsulas resultantes. El baño gelificante acuoso puede comprender el alginato en una cantidad de 3% a 4% en peso del baño gelificante. El baño gelificante también puede comprender una sal de metal monovalente tal como cloruro de sodio en una cantidad desde ,0.1% a 0.5% en peso del baño gelificante. Las cápsulas pueden entonces ser lavadas en agua antes de ser tratadas en una solución plastificadora acuosa que comprende agua, glicerol, y un plastificador no cristalizante, en donde una relación en peso del plastificador no cristalizante a glicerol es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 8:1. Las cápsulas pueden entonces ser secadas.
En una modalidad de la presente descripción, al menos una sal de metal polivalente es cloruro de calcio (CaCl2) y al menos un polisac rido iónico es alginato. En al menos una modalidad, el alginato es todo o en parte M-alginato. En al menos una modalidad, el alginato comprende todo o en parte G-alginato. En al menos una modalidad, el alginato comprende una mezcla de M-alginato y G-alginato.
Una ventaja que tiene un aceite de ácido graso omega-3 en una cápsula de alginato, comparado con una cápsula de gelatina, puede ser la oportunidad de incluir un volumen incrementad de ¡ los ácidos grasos omega-3 como ingredientes activos debido a que el espesor promedio de película de la cápsula de alginato sin costuras es significantemente más delgado, tal cómo más de 20% más delgado, o mayor de 25% más delgado, o mayor de 30% más delgado, o mayor de 50% más delgado, o mayor de 80% más delgado, o aún mayor de 85% más delgado, que una película de gelatina.
Las cápsulas de alginato pueden ofrecer varios beneficios sobre las cápsulas de gelatina. Por ejemplo, las cápsulas de alginato pueden ser más estables a la temperatura y estables a la humedad que las cápsulas de gelatina. Además, las cápsulas de alginato no requieren pruebas para encefalopatía espongiforme bovina (SEE) como lo hacen las cápsulas, y las cápsulas de alginato pueden reducir los síntomas de enfermedad de reflujo gastrointestinal, tal como eructos. Además, las cápsulas de alginato pueden ser más pequeñas debido a una pared de cápsula más delgada. Una pared más delgada puede permitir un volumen de llenado incrementado i para el mismo tamaño de cápsula. El volumen de llenado incrementado puede resultar en una dosificación mayor por cápsula, de manera que un sujeto podría requerir algunas cápsulas por día para una dosis dada. Las cápsulas de alginato pueden ser menos pegajosas, de manera que podría ser más fácil tragarlas y no se pegan a la vez. Las cápsulas también pueden ser transparentes e incoloras en apariencia, lo cual puede mejorar la percepción a pacientes.
Las cápsulas de alginato pueden tener un volumen de llenado incrementado el cual permite una dosificación más grande por unidad de volumen de la cápsula. El volumen de llenado de la cápsula puede incrementar por aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%, o aún aproximadamente 30%, en comparación con cápsulas de gelatina. De este modo un número menor de cápsulas de alginato puede ser administrado a un sujeto para ¡ lograr el mismo tratamiento, tal como administración de 3 cápsulas de alginato en lugar de 4 cápsulas de gelatina. También puede ser producida una cápsula más pequeña que tiene la misma dosificación como una cápsula de gelatina más grande. El tamaño más pequeño puede incrementar el acatamiento del paciente en que las cápsulas pueden ser más, fácilmente tragadas. La dosificación más grande por unidad de volumen de cápsula puede reducir el número de cápsulas que podrían necesitar ser tomadas para alcanzar una dosis dada de ingrediente farmacéutico activo (API) . De conformidad con la descripción de la presente, el API puede en general incluir una mezcla de aceite, tal como derivado de un aceite marino, tal como aceite de pescado, aceite de krill;, y composiciones lípidas derivadas de peces, aceites a base ; de plantas, y aceites microbianos, así como también los ácidos grasos omega-3 que comprenden los aceites marinos, aceites a base de plantas, y aceites microbianos. Las cápsulas actualmente descritas pueden comprender otros ingredientes farmacéuticos activos además de aceites marinos, aceites a base de plantas, y aceites microbianos. En algunas modalidades, lá cápsula puede además comprender al menos uno de otro ingrediente farmacéutico activo microencapsulado en el aceite marino o en la cubierta de cápsula.
Las cápsulas actualmente descritas pueden ser adecuadas para activos de dosis grandes, activos sensibles al ácido, activos que generan irritación gástrica o activos sensibles al oxígeno.
Una cápsula de alginato individual de la presente descripción puede comprender menos o más mezclas de aceite (por ejemplo, API o concentrado de aceite de complemento) que la cantidad de una cápsula de gelatina del mismo tamaño. Por ejemplo, las cápsulas actualmente descritas pueden comprender i aproximadamente 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, o aún 2 veces la cantidad de mezcla de aceite comparado con una cápsula de gelatina del mismo tamaño. En al menos una modalidad, una cápsula de alginato individual comprende aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente! 0.440 g de mezcla de aceite. En otra modalidad, una cápsula de alginato individual comprende aproximadamente 0.800 g hasta aproximadamente 0.880 g de I mezcla de aceite. En aún otra modalidad, una capsula de alginato individual comprende desde aproximadamente 0.480 g hasta aproximadamente 0.520 g de mezcla de aceite. En otra modalidad, una cápsula de alginato individual comprende desde aproximadamente 0.980 g hasta aproximadamente 1.020 g de mezcla de aceite. En otra modalidad, una cápsula de alginato individual comprende desde aproximadamente 1.200 g hasta aproximadamente 1.400 g de mezcla de aceite. En otra modalidad, una cápsula de alginato individual comprende desde aproximadamente 1.680 g de mezcla de aceite. En otra modalidad, una ¡cápsula de alginato individual comprende desde aproximadamente 1.740 g de mezcla de aceite.
La preparación de las cápsulas, cápsulas sin costuras, y/o microcápsulas descritas en la presente se puede realizar siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la literatura. Por medio de la descripción y sin ser ligada a esta, los diferentes procesos para obtener cápsulas podrían ser agrupados en las siguientes categorías: A) Método de coacervación simple Se prepara una solución del polímero y aditivos posibles del polímero en un solvente adecuado. El fármaco a ser encapsulado es suspendido en la solución y un no solvente del polímero se agrega para así forzar el depósito del polímero en los cristales de fármaco. Ejemplos de tales procesos se pueden encontrar en, por ejemplo, los documentos ES 2009346, EP 0052510, y EP 0346879.
B) Método de coacervación compleja El método de coacervación compleja se basa en la interacción entre dos coloides que tienen cargas eléctricas opuestas, las cuales generan un complejo insoluble que es depositado en las partículas del fármaco a ser encapsulado, formando una membrana que aislará el fármaco. Ejemplos de tales procesos' se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento GB ??^?d??.
C) Método de emulsión doble El fármaco a ser encapsulado es disuelto en agua o en una solución de algún otro coadyuvante y es emulsificado en una solución de polímero y aditivos en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano . La emulsión resultante es a su vez emulsificada en agua o en una solución acuosa de un agente emulsificante, tal como alcohol polivinílico . Una vez que esta segunda emulsión se lleva a cabo, el solvente en el cual el polímero y el plastificador son disueltos se elimina por medio de evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración o evaporación. Ejemplos de estos i procesos también se pueden encontrar en documentos de patente, tal como el documento US 4,652,441.
D) Método de emulsión simple El fármaco a ser encapsulado, el polímero, y los aditivos son ' disueltos en conjunto en una solución emulsificadora, > tal como alcohol polivinílico, y el solvente orgánico se elimina por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes son recuperadas por filtración o secado. Ejemplos de estos procesos se pueden encontrar también, por ejemplo, en el documento US 5,445,832.
E) Método de evaporación de solvente El fármaco a ser encapsulado, el polímero, y aditivos son disueltos en conjunto en un solvente adecuado. Esta solución es evaporada y el residuo resultante es micronizado al: tamaño adecuado. Ejemplos de este proceso también se pueden encontrar, por ejemplo, en el documento GB 2,209, 937.
Los métodos anteriores pueden proporcionar procesamiento y flexibilidad continua del tamaño del lote.
Las cápsulas actualmente descritas pueden ser manufacturadas en condiciones de bajo oxígeno para inhibir la oxidación de los ácidos grasos omega-3 y/o ingredientes farmacéuticos activos adicionales durante el proceso de manufacturación.
Las cápsulas de conformidad con la presente descripción que 1 comprenden al menos una mezcla de aceite de ácido graso pueden ser administradas a un sujeto para tratamiento terapéutico. Las cápsulas pueden ser administradas a un sujeto en necesidad de las mismas para regular al menos un problema de salud, por ejemplo, niveles i lípidos plasmáticos irregulares, funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones visuales, acción de insulina, desarrollo neuronal, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial .
Los siguientes ejemplos están propuestos para ilustrar la presente descripción sin, no obstante, ser i limitantes en naturaleza. Se entiende que la persona experta contemplará modalidades adicionales de la invención consistentes con la descripción proporcionada en la presente.
EJEMPLOS DE TRABAJO Ejemplo 1: Preparación de cápsula Se preparó una emulsión aceite en agua combinando: Aproximadamente 85% de Lovaza™ (aproximadamente 800-880 mg) 0.2-1.2% de Polisorbato 40 en peso 2-6% de CaCl2»2H20 (sal gelificante) en peso 4-15% de agua en peso 0.01-2 de EDTA de sodio y calcio La emulsión se extruyó a través de una boquilla y se cortó en fragmentos, los cuales después se hacen gotear en un baño gelificante. El baño gelificante comprende aproximadamente 3.5% en peso de alginato de sodio, agua y NaCl . La gelificación se llevó a cabo por aproximadamente 20 minutos. Las capsulas resultantes se lavaron por cuatro horas en agua purificada y se mantuvieron en una solución plastificadora acuosa que comprende agua, aproximadamente 4% en peso de glicerina y 12.5% en peso de una solución de sorbitol no cristalizante (Polysorb-85/70/00) . Las cápsulas después se secaron.
Ejemplo 2: Absorción Se estudió la bioaccesibilidad (potencial de disponibilidad para absorción intestinal) de ácidos grasos n- 3 (EPA y DHA) en dos composiciones de alginato (M-alginato y G-alginato) por comparación con una formulación de gelatina (Omacor®) , en ¡ donde la bioaccesibilidad se define como la fracción del compuesto que está potencialmente disponible para absorción intestinal. Para lípidos, se asume que los productos en la fase micelar están disponibles para absorción.
Se realizaron experimentos bajo condiciones de estado de ayuno simulado durante el tránsito a través de un modelo gastrointestinal dinámico del estómago e intestino delgado. Durante los experimentos, se toman muestras de diferentes sitios del tracto GI a la vez para proporcionar una buena visión en la (relación de) digestibilidad y cinéticas de absorción de los nutrientes o la estabilidad y actividad de ingredientes funcionales.
Se probaron las siguientes composiciones: (1) K85EE en cápsulas de gelatina (Omacor®) ; 1000 mg; (2) K85EE en cápsulas de M-alginato elevado ("M-alginato" , es decir, un alginato iónico de metal polivalente que tiene: (a) ;un contenido M de aproximadamente 50%-62% en peso, en base al peso del contenido de M y G; y (b) una viscosidad de aproximadamente 35-80 cps cuando se midió como un alginato iónico de metal monovalente (por ejemplo, alginato de sodio) en 3.5% de una solución de agua a 20 °C usando un viscómetro Brookfield LV a 60 rpm y huso #1) ; 100 mg; (3) K85EE en cápsulas de G-alginato elevado ("G-alginato" ) ; 1000 mg.
Omacor™ (composición 1) está comercialmente disponible, y las composiciones (2) y (3) se prepararon de conformidad con el Ejemplo 1. El estudio se realizó en un sistema de multi-compartimiento, dinámico del estómago e intestino delgado que estimula las condiciones dinámicas sucesivas en el tracto gástrico-delgado-intestinal , tal como temperatura corporal, curvas de pH, concentraciones de electrolitos y 1 actividad de enzimas en el estómago e intestino delgado, concentraciones de sales biliares en las diferentes partes del intestino (para la producción de micelos) , y cinéticas de tránsito de los contenidos Gl a través del estómago e intestino delgado.
Se realizaron experimentos bajo simulación de condiciones fisiológicas promedio en el tracto gastrointestinal superior de adultos humanos saludables durante el estado de alimentación y las condiciones de estado de ayuno. Estas condiciones incluyen especialmente los dinámicos de vaciado gástrico y tiempos de tránsito intestinal, los valores gástricos y el pH intestinal, y la composición y actividad de los productos de secreción. La i bioaccesibilidad se expresa como porcentaje de la ingestión (2 cápsulas) .
Se usó un sistema de filtración específica para remover productos de digestión de lípido y compuestos lipofílicos que se incorporan en micelos. Los micelos formados se filtran continuamente de los compartimientos del yeyuno e íleo del modelo vía sistemas de membrana semipermeable de fibra hueca. El material removido se recolectó para determinar la fracción bio-accesible de ácidos grasos, colesterol y nutrientes/compuestos solubles en grasa.
Bajo las condiciones de estado de ayuno, la liberación y bidaccesibilidad de EPA y DHA de todos los tres tipos de cápsulas fue bajo. La bioaccesabilidad en el M-alginato y cápsulas de gelatina fue aproximadamente 2-3% de ingestión. La bioaccesabilidad se incrementó bajo condiciones de estado de alimentación con una comida; aproximadamente 20% para las cápsulas de M-alginato, y aproximadamente 35% para las cápsulas de gelatina. Cuando se corrigen para la cantidad de EPA y DHA' suministrada en el yeyuno (porcentaje de suministro duodenal) , se encontró una bioaccesabilidad mayor de EPA y DHA erí la cápsula de M-alginato en comparación a la cápsula de gelatina.
Las cápsulas de M-alginato no abren al mismo tiempo en las simulaciones (sin fosfato) como en un amortiguador de fosfato) . Para' cápsulas de G-alginato, EPA y DHA no se liberan para llegar a ser bioaccesibles durante el pasaje a través de tracto GI superior bajo condiciones de ayuno o estado de alimentación. En el tracto GI , el fosfato principalmente j se deriva de la comida, con cantidades pequeñas que provienen del páncreas y secreción biliar.
Ejemplo 3: Farmacocinéticas de dosis única Se estudió la bioaccesabilidad de las composiciones de conformidad con la presente descripción en un modelo animal (minicerdo; 5-6 meses de edad) representativo del sistema digestivo humano. Los animales se dosificaron oralmente a dos niveles de dosis: 2 g (=2 cápsulas; "dosis baja") y 4 g (=4 cápsulas; "dosis alta") . Primero, todos los animales recibieron 2 g de Omacor®, seguido en la siguiente semana por 2 g de cápsulas de alginato K85EE (composición 2 como se describe en los Ejemplos 1 y 2) . Esto subsecuentemente se repitió para los grupos de dosis alta (4 g) en la tercera y cuarta semana. La recolección de sangre se lleva a cabo en pre-dosis, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 y 36 semanas después de la dosificación.
Se determinaron las concentraciones de EPA y DHA en cada muestra de plasma, así como niveles de colesterol, triglicéridos y HDL. Se determinaron series adicionales de parámetros a pre-dosis y 24 horas después de la dosificación en los grupos de dosis alta; es decir, conteo de plaqueta (Pit) , alanina aminotransferasa (ALAT) , aspartato aminotransferasá (ASAT) , bilirubina (Tbil) , tiempo de protrombina (PTT) , fibrógeno (Fib) , y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) . Se realizó el análisis de farmacocinética para EPA y DHA, en donde los datos permitieron que se calcularan los siguientes parámetros: concentración de plasma alcanzada máxima (Cmax) / tiempo para alcanzar la concentración máxima después de la dosificación (Tmax) , la vida media terminal (??/2) , el volumen de distribución (Vz) , el espacio libre total (C1T) , el área bajo la curva concentración-tiempo extrapolado a afinidad (AUC0-~) y el área bajo la curva concentración-tiempo extrapolado al último periodo de tiempo medido (AUC0-tn) · En el grupo de dosis baja, las cápsulas de alginato K85EE muestran una absorción mayor de EPA y DHA en comparación con: Oraacor®. Véase, por ejemplo, Figuras 1(a) y 1(b) . Para EPA, la Cmax de las cápsulas de alginato K85EE fue 27.7 mg/1, y ' para Omacor®, 22.3 mg/l. Se observó posteriormente la Traax para las cápsulas de alginato K85EE que para Omacor®, es decir, 21 horas contra 9.5 horas, i respectivamente. Para DHA, la Cmax de las cápsulas de alginato K85EE ¡fue 18.6 mg/1, y para Omacor® 14.1 mg/1. La Tmax entre ambas formulaciones fue similar (6.5 horas) . La AUCo-tn para alginato K85EE se encontró en promedio ser 1.6 veces mayor para EPA en comparación con Omacor® y 1.9 veces mayor para DHA..
El grupo de dosis elevada también mostró una alta absorción con las cápsulas de alginato K85EE de EPA y DHA en comparación con Omacor®. Véase, por ejemplo, Figura ,l(c) y 1(d). Para EPÁ, Craax de las cápsulas de alginato K85EE fue 71.7 mg/1, y para Omacor® 25.53 mg/1. La Tmax fue primero para las cápsulas de alginato K85EE que para Omacor®, es decir, 11.5 hóras contra 23 horas, respectivamente. Para DHA, la Cmax de las cápsulas de alginato K85EE fue 42.4 mg/1 y para Omacor® 17.5 mg/1. La Tmax para las cápsulas de alginato K85EE fue 4.5 horas contra 17.5 horas para Omacor®. La AUC0-tn para alginatos K85EE fue encontrado ser en promedio 1.5 veces mayor para EPA en comparación con Omacor® y 1.7 veces mayor para DHA. Los resultados aparecen en las Figuras 1(a) -1(d).
No hay diferencias estadísticas de los siguientes parámetros: Cmax, Tmax, AUC0-tn, AUC0-~, y ??/2 se encontró estar entre los grupos de dosis alta y baja debido a la alta variabilidad entre los animales dentro de cada grupo de dosis. Después de la dosificación de Omacor ® y las cápsulas de alginato K85EE, se observó un descenso en todos los grupos de dosis en la cantidad de colesterol y HDL en plasma. La diferencia en concentraciones de triglicéridos fue menos prominente .
Las cápsulas de alginato K85EE mostraron mayor biodisponibilidad que Omacor® en ambos grupos de dosis. Con 2 g, la biodisponibilidad de EPA fue aproximadamente de 1.6 veces mayor y, para DHA, 1.9 veces mayor en comparación con Omacor®. Si se calcula en los medios geométricos de las AUCs , la biodisponibilidad relativa de las cápsulas de alginato K85EE fue aún mayor, es decir, 2.5 veces para tanto EPA como DHA en comparación con Omacor®. Con una dosis oral de 4 g, la biodisponibilidad de EPA fue 1.5 veces mayor y para DHA 1.7 veces mayor en comparación con Omacor® .
Los datos presentes soportan una biodisponibilidad i intensificada de EPA y DHA de las cápsulas de alginato K85EE comparados a Omacor®.
Ejemplo 4: Administración de dosis unitaria i Ejemplos de composiciones de mezcla aceitosa a ser encapsuladas : Se prepararon cápsulas de alginato sin juntas de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1 para administración a un sujeto. Las cápsulas se prepararon en diferentes dosificaciones unitarias como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Lotes de cápsula de alginato preparada (Ejemplos 4 (a) -4(e)) Se describen ejemplos adicionales de cápsulas calculadas en los Ejemplos 4 (f) -4 (i) y se muestra en la Tabla 2. : Ejemplo 4(f) El ingrediente farmacéutico activo ("API") fue una mezcla de ácido graso (K85EE o AGP103) que comprende EPA y DHA presente en! forma de éster. La cápsula comprende 0.504 g de EPA+DHA, con una mezcla aceitosa total con peso de 0.600 g, y una cápsula total con peso de 0.720 g. La cápsula comprende aproximadamente 0.6 veces la cantidad de EPA+DHA de una cápsula de gelatina comparativa (véase Tabla 2) .
Ejemplo 4 (g) El ingrediente farmacéutico activo fue una mezcla aceitosa de ácido graso (K85EE o AGP103) que comprende EPA y DHA presente en forma de éster. La cápsula comprende 0.840 g de EPA+DHA, con una mezcla aceitosa total con peso de 1.000 g, y una cápsula total con peso de 1.150 g. Así, la cápsula comprende aproximadamente la misma cantidad (aproximadamente 1 vez la cantidad) de EPA+DHA de una cápsula de gelatina comparativa .
E emplo 4 (h) El ingrediente farmacéutico activo fue una mezcla aceitosa de ácido graso (K85EE o AGP103) que comprende EPA y DHA presente en forma de éster. La cápsula comprende 0.420 g de EPA+DHA, con una mezcla aceitosa total con peso de 0.500 g, y una cápsula total con peso de 0.600 g. Así, la cápsula comprende aproximadamente 0.5 veces la cantidad de EPA+DHA de una cápsula de gelatina comparativa.
Ejemplo 4 (i) El ingrediente farmacéutico activo fue una mezcla aceitosa de ácido graso (K85EE o AGP103) que comprende EPA y DHA presente en: forma de éster. La cápsula comprende 1.008 g de EPA+DHA, con una mezcla aceitosa total de 1.200 g, y una cápsula total con peso de 1.380 g. Así, la cápsula comprende aproximadamente1 1.2 veces la cantidad de EPA+DHA de una cápsula de gelatina comparativa.
Tabla 2: Cápsulas de alginato 4(f) -(i) y cápsula de gelatina , comparativa Ejemplo de Cápsula 4 (f) 4(g) 4 (h) 4 (i) Gelatina EPA+DHA (g) ! 0.504 0.840 0.420 1.008 0.840 Mezcla aceitosa de 0.600 1.000 0.500 1.200 1.000 ácido graso (g) Peso de cápsula 0.720 1.150 0.600 1.380 1.430 total (g) EJEMPLO 5a) Cápsulas de Alginato Ejemplo de cápsulas de alginato EJEMPLO 5b) Cápsulas de Alginato K85EE (o AGP103) Ejemplo de cápsulas de alginato: Se entenderá que el mismo % de relacion entre e1 tensioactivo y la cantidad de mezcla aceitosa presentada en la tabla anterior se puede usar para diseñar otras formas de dosificación.
Ejemplo 6: Solubilidad La solubilidad de EPA y DHA en cápsulas de alginato y gelatina se probo como sigue.
Métodos Cápsulas de alginato: (Lote No. 080520-1) que contiene EE KE-85 del cual 375 mg es EE docosahexaenoico (DHA-EE) y 463 mg es EE eicosapentaenoico (EPA-EE) .
Cápsula Omacor (Lote no. 6923441) que contiene EE KE-85 del cual 375 mg es EE docosahexaenoico (DHA-EE) y 463 mg es EE 'eicosapentaenoico (EPA-EE) .
Sales; Biliares: Extracto Biliar de Porcino, Sigma B8631 lote 037K0196: Contienen conjugados de glicina y taurina de ácido hiodesoxicólico y otras sales biliares .
Lecitina: Fosfolípidos , LIPOID S PC de LIPOID AG Trizmá maleato, Sigma Aldrich, T 3128 Ácido, oleico; Fluka 75096, lote 1333648 51107P25 Monoleína; Rylo MG19 Pharma, lote 4010380689, de Danisco Aparato: LC Agilent Technologies series 1200 Columna: EclipseXDB C18, 2.1X150 mm, Agilent Temperatura de la columna: 30°C Fase Móvil: A: agua (0.1% de ácido acético), B: MeCN (0.1% de ácido acético) Gradiente: 0 a 8 min, de 70%B a 100%B, 8 a 15 minutos: 100% B, de 16 a 16 minutos: de 100% B a 70%B, 16 a 20 minutos: 70% B.
Velocidad de flujo: 0.5 ml/min UV © 210 nM Volumen de inyección: 5 µ? Tiempo de corrida: 20 minutos.
Solubilización en medio en estado alimentado El propósito del estudio fue comparar el lapso de tiempo para desintegración de formulaciones de cápsulas de alginato de KE85-EE en medio en estado alimentado después del pre- tratamiento de las cápsulas diferentes en el medio de estado en ayuno por 1 hora. Además, la velbcidad de solubilización para KE85-EE de las diferentes formulaciones en medio en estado alimentado fue seguida por análisis de HPLC de muestras de la fase micelar.
El experimento de disolución se realizó con equipo de disolución estándar (Erweka DT70, USP 2) La composición inicial del medio en estado ayunado se proporciona en la tabla 1 y la composición final después de mezclar el medio de solubilización se proporciona en la tabla 3.
Todos los experimentos se realizaron con los siguientes ajustes: Velocidad de agitación.- 200 RPM, Temperatura: 37.5°C, Volumen final de medio en estado ayunado: 100ml y volumen final de medio en estado alimentado: 500 mi.
Dosis en recipientes de disolución individual: Una cápsula de alginato o gelatina que contiene KE 85-EE (concentración; final "total" 1676 g/ml) se usó para el estudio de solubilización.
Tabla1 3: Composición del medio: medio 1 Tabla 4 : Medio en Estado Alimentado Tabla 5: Composición Final de Medio de Solubilización Experimento de disolución, con diferentes cápsulas Alginato: Al medio de disolución 1 (100 mi), equilibrado a 3,7.5 °C por 30 minutos y agitado a 100 RPM, se agregó una cápsula de alginato que contiene K85-EE. La cápsula de alginato se agitó por 1 hora en el medio 1.
Después de 60 minutos el medio 1 (100 mi que contiene la cápsula) (t=0) se agregó al medio 2 (400 mi) pre-equilibrado a 37 °C por 90 minutos. El pH del medio mezclado se ajustó a H 6.5 con hidróxido de sodio 1N tan rápido como sea posible después del mezclado de los dos medios .
La desintegración de la cápsula se siguió por inspección visual y el tiempo para desintegración se indicó. Las muestras (2 mi) se retiraron en los siguientes puntos de tiempo después de la desintegración de las cápsulas: 10, 30, 60, 90, 120, 150, 225 min. Inmediatamente después del muestreado, las muestras se ultracentrifugaron y la concentración de K85-EE8 en la fase micelar se determinó por HPLC. Las muestras de la fase micelar se diluyeron con acetonitrilo 1:2 y centrifugaron a 10000 rpm por 7 minutos antes de los análisis. N=6.
Gelatina: Medio de disolución 1 (100 mi) , equilibrado a 37.5 °C se agitó a 100 RPM por 1 hora. Después de 1 hora el medio 1 (100 mi) se agregó al medio 2 (400 mi) pre-equilibrado a 37 °C por 1 hora. El pH del medio mezclado se ajustó a pH 6.5 con hidróxido de sodio 1N tan rápido como sea posible después del mezclado de los dos medios . Se agregó 7 mg de polisorbto-40 (T een-40) a 3 de los recipientes. Después de agitar la mezcla por 1 hora se agregó una cápsula de gelatina (t=0) a cada uno de los recipientes. La desintegración de la cápsula se siguió por inspección visual y el tiempo para desintegración se indicó. Las muestras (2ml) se retiraron a los siguientes puntos de tiempo después de la desintegración ele las cápsulas: 15, 60, 120, 180 min.
Resultados : La curva de solubilización para las cápsulas de gelatina se muestra en la Figura 2. A partir de la inspección visual es claro que todas las cápsulas se desintegraron en menos de dos minutos después de ser agregado al medio en estado alimentado. Las curvas de estabilización para las cápsulas de alginato se muestran en la figura. A partir de la inspección visual es claro que todas las cápsulas se han desintegrado en | menos de 70 minutos después de ser agregados i al medio en estado alimentado.
Comparación de las diferentes formulaciones de KE85-EE: Las formulaciones individuales evaluadas bajo las mismas condiciones experimentales exactas han sido comparadas y los datos de sumario se representan en la figura. A partir de las gráficas es obvio que las cápsulas de alginato se comportan de manera diferente comparadas con las cápsulas de gelatina en el proceso de solubilización después de la desintegración de las cápsulas. La velocidad de solubilización para KE85-EE en las formulaciones con alginato es mucho más rápida que la velocidad de solubilización de KE85-EE en formulaciones de gelatina. El tiempo para solubilización de KE85-EE de cápsulas de alginato altas en M será alcanzado más rápido que el tiempo para solubilización de KE85-EE para cápsulas de gelatina, aunque el tiempo para desintegración es prolongado para alginato alto en M que para las cápsulas de gelatina.
Distinto que en los ejemplos, o en donde se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, mediciones analíticas, y así sucesivamente usadas en la especificación y reivindicaciones están siendo entendidas por ser modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente" . Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la especificación y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscada para obtenerse por la presente descripción. Por lo menos, y no como un intento por limitar la aplicación de la doctrina a equivalentes al lalcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe ser construido en vista del número de dígitos significantes y procedimientos de redondeo ordinarios.
A pesar que los intervalos numéricos y parámetros que establecen el amplio alcance de la descripción son aproximaciones, a menos que se indique de otro modo los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos son reportados tan precisamente como sea posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, inherentemente contiene ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.
I Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una cápsula que comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido caracterizada porque comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
2. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el EPA y DHA están en una forma seleccionada de éster etílico, ácido graso libre, y triglicérido .
3. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de aceite de ácido graso es de al menos un aceite seleccionado de aceite marino, aceite a base de planta, y aceite microbiano.
4. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 80% de ácidos grasos omega-3, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso.
5. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de aceite de ácido graso además comprende al menos un ácido graso omega-3 distinto de EPA y DHA seleccionado de ácido -linolénico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico, y ácido octadecatetraenoico, en donde al menos un ácido graso omega-3 distinto de EPA y DHA está en una forma seleccionada de éster etílico, ácido graso libre, y triglicérido.
6. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos una fase aceitosa además comprende ácidos grasos omega-6 y la emulsión además comprende al menos un componente seleccionado de antioxidantes y agentes gelificantes .
7. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 80% de EPA y DHA, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso.
8. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensioactivo se selecciona de acetatos de glícerol, esteres de ácidos grasos de glicerol, ásteres de ácidos grasos de glicerol acetilados, ásteres de propilenglicol , ¡ ésteres de etilenglicol , monocaprilato de propilenglicol , | mezclas de glicerol y ésteres de i polietilenglicoli de ácidos grasos largos, aceites de ricinos polietoxilados , jetoxilados de nonilfenoles , oleoil macrogol glicéridos, j monolaurato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, copolímero de polietilen-polipropilenglicol , ésteres de ácido graso de i polioxietilen-sorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, polisorbato 20!, polisorbato 40, polisorbato 80, y fosfolípidos . '
9. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el alginato comprende M-alginato, G-alginato, o una |combinación de los mismos.
10. Cápsula de conformidad con la reivindicación i 1, caracterizada porque el alginato comprende aproximadamente 1% hasta aproximadamente 80%, en peso con respecto al peso total de la cubierta.
11. Cápsula de conformidad con la reivindicación I, caracterizada porque la cubierta además comprende al menos ¡ un aditivo seleccionado de agentes colorantes, estabilizadores agentes endulzantes, plastificadores , y endurecedores . ¦
12. Cápsula de conformidad con la reivindicación II, caracterizada porque la cubierta comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 80% de plastificador eri peso con respecto al peso de la cubierta total.
13. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los espesores de la cubierta varían desde aproximadamente 0.01 mm hasta aproximadamente 5 mm, desde aproximadamente 0.03 mm hasta aproximadamente 1 mm, desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.5 mm, desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.2 mm, o desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.17 mm.
14. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de aceite de ácido graso i está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente 1.300 g, desde aproximadamente 0.400 g hasta aproximadamente 0.800 g, desde aproximadamente 0.500 g hasta aproximadamente 0.700 g, desde aproximadamente 0.800 g hasta aproximadamente 1.300 g, o desde aproximadamente 1.000 g hasta aproximadamente 1.200 g, o está presente en una cantidad de aproximadamente 0.600 g o aproximadamente 1.200 g.
15. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque lá cápsula es sin costuras.
16. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cápsula es una formulación farmacéutica.
17. Cápsula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación en peso de EPA: DHA varía de 1:2 hasta 2:1, de 1:1 hasta 2:1, o desde aproximadamente 1:2 hasta 1:3.
18. Una emulsión aceite-en-agua a ser encapsulada caracterizada porque comprende: desde iaproximadamente 80% hasta aproximadamente 85% de al menos una; mezcla de aceite de ácido graso por peso de la emulsión; en donde la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 90% de ácidos grasos de éster etílico omega-3, en pesó de la mezcla de aceite de ácido graso; y en dónde la mezcla de aceite de ácido graso comprende desde : aproximadamente 80% hasta aproximadamente 88% de éster etílico del ácido eicosapentaenoico y éster etílico del ácido docosahexaenoico, en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% i de tensioactivo,! por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2*2H20, por peso de la emulsión; y desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua, por peso de la emulsión.
19. Una cápsula caracterizada porque comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 75% de \ ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6% de CaCl2*2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
20. Un método para regular al menos un problema de salud en un sujeto en necesidad del mismo caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cápsula que comprende : una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde : la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 75% de ' ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde 'aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde 'aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6% de CaCl2*2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo; en dónde al menos un problema de salud se selecciona de niveles lípidos plasmáticos irregulares, funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones visuales, acción de insulina, desarrollo neuronal, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial .
21. Una cápsula caracterizada porque comprende una cubierta de syperficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende al menos 95% de áóido eicosapentaenoico (EPA) , en peso de la mezcla de aceite1 de ácido graso; y la emulsión no comprende mucilago de marmelo.
22. Una cápsula caracterizada porque comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que1 comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos de 75% de ! cido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; y 1 la emulsión no comprende mucilago de marmelo.
23. Una emulsión aceite-en-agua a ser encapsulada caracterizada porque comprende: desde ; proximadamente 80% hasta aproximadamente 85% de al menos una mezcla de aceite de ácido graso por peso de la emulsión; en donde la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos de 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde 'aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2*2H20, pór peso de la emulsión; y desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua, por peso de la emulsión.
2 . Una cápsula caracterizada porque comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos de 75% de , ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoicp (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; i desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2e2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión y I la emulsión no comprende mucílago de marmelo. I
25.' Un método para regular al menos un problema de salud en un sujeto en necesidad del mismo caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cápsula que comprende : ' una cubierta de superficie externa de membrana de i gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde : ¡ la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de ácido graso y al menos un tensioactivo; la mezcla de aceite de ácido graso comprende menos de 75% de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoicó (DHA) , en peso de la mezcla de aceite de ácido graso; desde j aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión,- i desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6% de CaCl2*2H20, por peso de la emulsión- desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo; i en dónde al menos un problema de salud se selecciona de niveles lípidos plasmáticos irregulares, funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones visuales, acción de insulina, desarrollo neuronal, ipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial. í
26. Una cápsula caracterizada porque comprende una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que! comprende al menos un alginato en donde: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; i al menos una fase aceitosa comprende un aceite y al menos un tensioactivo; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
27. Una emulsión aceite-en-agua a ser encapsulada caracterizada porque comprende: desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 85% de un aceite por peso de la emulsión; desde ¡aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo,; por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2e2H20, por peso de la emulsión; y desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de agua, por peso de la emulsión.
28. Una cápsula que comprende una cubierta de ! superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato caracterizada porque: la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; ál menos una fase aceitosa comprende aceite y al menos un tensioactivo; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 3% de tensioactivo, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 6% de CaCl2*2H20, por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% de agua, por peso de la emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo.
29. Un método para regular al menos un problema de salud en un sujeto en necesidad del mismo caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cápsula que comprende : una cubierta de superficie externa de membrana de gel de polisacárido que comprende al menos un alginato en donde : la superficie externa encapsula una emulsión que comprende al menos una fase aceitosa; al menos una fase aceitosa comprende un aceite y al menos un tensioactivo; desde ! aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3% de tensioactivo; por peso de la emulsión; desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 6% de CaCl2*2H20, por peso de la emulsión; desde ;apro imadamente 0.5 hasta aproximadamente 5% de agua, por pesó de la emulsión; y la emulsión no comprende mucílago de marmelo; en donde al menos un problema de salud se selecciona de j niveles lípidos plasmáticos irregulares, i funciones cardiovasculares, funciones inmunes, funciones I visuales, acción de insulina, desarrollo neuronal, hipertrigliceridfemia, insuficiencia cardiaca, e infarto post-miocardial . !
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