KR20110058881A - 지방산 오일-함유 에멀션을 포함한 폴리사카라이드 캡슐 - Google Patents

지방산 오일-함유 에멀션을 포함한 폴리사카라이드 캡슐 Download PDF

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스베인 올라프 허스트베드트
토마스 안데르센
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크리스티안 클레인 라르센
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프로노바 바이오파마 너지 에이에스
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Abstract

지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 에멀션을 캡슐화한 알지네이트를 포함하는 외부 쉘을 포함하는 신규한 캡슐이 기술된다. 또한 상기 캡슐의 제조방법 및 이의 용도가 기술된다.

Description

지방산 오일-함유 에멀션을 포함한 폴리사카라이드 캡슐{A Polysaccharide capsule enclosing a fatty acid oil-containing emulsion}
본 출원은 알지네이트 캡슐 제형의 적어도 하나의 계면활성제 및 지방산 오일 혼합물을 포함하는 적어도 하나의 유상(oily phase)을 포함하는 신규한 캡슐, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다
알지네이트 외부 표면 쉘에 캡슐화된 지방산 오일 혼합물을 포함하는 적어도 하나의 유상을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 젤라틴 캡슐과 비교하여 더 얇고 이로 인해 더 많은 양의 물질을 캡슐화 할 수 있는 쉘로 이음새 없는 캡슐이다. 따라서, 본 발명의 상기 조성물, 즉 캡슐은 예를 들어, 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색 (MI)을 포함한 적어도 하나의 건강상의 문제를 치료 및/또는 조절하기 위하여 대상체에게 투여될 수 있다.
인간에 있어서, 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 혈류의 지단백질 복합체의 일부이고 초원심분리를 통해서 고밀도 지단백질 (HDL), 중간밀도 지단백질 (IDL), 저밀도 지단백질 (LDL), 및 초저밀도 지단백질 (VLDL) 분획으로 분리될 수 있다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 간에서 합성되고, VLDL에 결합되고 혈장으로 방출 운반된다.
총 콜레스테롤 (total-C), LDL-C, 및 아포지단백질 B (LDL-C 및 VLDL-C에 대한 막 복합체)의 높은 수치는 인간 아테롬성 동맥경화증을 촉진시키고 아테롬성 동맥경화증의 발전과 관련이 있는 HDL-C 및 이의 수송 복합체, 아포지단백질 A의 수치를 감소시킨다. 또한, 인간의 심혈관 발병율 및 사망률은 총-C 및 LDL-C의 수치에 따라 직접적으로 변하고 HDL-C의 수치에 따라 반대로 변한다. 또한, 연구자들은 비-HDL 콜레스테롤이 과중성지방혈증, 혈관 질환, 아테롬성 동맥경화 질환, 및 관련된 증상의 중요한 지표임을 발견하였다. 실제로, 최근 비-HDL 콜레스테롤의 감소는 NCEP ATP III의 치료 목적으로서 구체화되었다.
오메가-3 지방산은 혈장 지질 수치, 심장혈관 및 면역 기능, 인슐린 작용, 및 신경발달, 및 시각 기능을 조절할 수 있다. 일반적으로 어유라고도 하는 해양 오일은 지질대사를 조절하는 것으로 밝혀진 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)를 포함하여 오메가-3 지방산의 원천이다. 식물성 오일 및 미생물 오일도 또한 오메가-3 지방산의 원천이다. 오메가-3 지방산은 고혈압 및 과중성지방혈증과 같은 심장혈관 질환의 위험 요인 및 혈액응고인자 VII 인지질 복합체 활성에 유리한 효과를 가질 수 있다. 오메가-3 지방산은 또한 혈청 트리글리세리드를 감소, 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가, 최대(systolic) 및 최소혈압(diastolic blood pressure) 및/또는 맥박수를 감소 및 혈액응고인자 VII-인지질 복합체의 활성을 낮출 수 있다. 또한, 오메가-3 지방산은 일반적으로 심각한 부작용을 일으키지 않으며 내성이 강하다.
오메가-3 지방산의 한 형태는DHA 및 EPA를 포함하는 어유로부터의 오메가-3, 긴 사슬, 다중불포화지방산의 농축물이며 오마코르(Omacor)®/로바자(Lovaza)TM/조딘(Zodin)®/시코르(Seacor)®의 상표로 판매된다. 예를 들어, 미국특허 5,502,077, 5,656,667 및 5,698,594 참조. 특히, 각 1000 mg 캡슐의 로바자(Lovaza)TM는 90% 이상의 오메가-3 에틸 에스테르 지방산 (84% EPA/DHA); 약 465 mg EPA (에이코사펜타에노산) 에틸 에스테르 및 약 375 mg DHA (도코사헥사에노산) 에틸 에스테르를 포함한다.
약물의 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐로의 제형은 정제와 관련된 문제를 해결하기 위하여 보고되고 있다. 안정성은 특히 산화 및 가수분해에 민감한 유효 약학 성분(APIs, active pharmaceutical ingredients)과 함께 젤라틴 캡슐의 사용으로 인해 일반적으로 향상되었다. 일 예가 비교적으로 공기 및 빛에 불안정한 비타민 A이다; 그러나, 캡슐화 되었을 때, 내용물이 소정의 온도 및 습도의 조건하에서 저장되고 포장된 경우, 3 년 또는 그 이상 동안 효능을 잃지 않는다. 미국 특허 공개번호 2004/0224020는 제어된 코어 및 즉각적 방출 젤라틴 캡슐 코팅 내의 유효 성분을 갖는 경구 투여 형태를 기재한다.
알지네이트 캡슐 제형이 보고되었다. 예를 들어, FR 2 745 979는 동물용 사료 첨가제로써 오메가-3 지방산을 포함하는 알지네이트 캡슐을 기재한다. 또한, 예를 들어, HU 2 030 38는 알지네이트 젤을 사용하여 불포화 지방산, 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물의 캡슐화를 기재한다.
몇몇 참고문헌은 오메가-3 지방산을 함유하는 장용성 캡슐(enteric capsule)을 기재한다. 예를 들어, 미국 특허 6,531,150는 오메가-3 지방산 및 젤라틴-기반 코팅층의 내용물 사이에 산 또는 산염을 함유하는 수용성 젤의 버퍼층을 갖는 장용성 캡슐을 기재한다. 또한, 예를 들어, 유럽 특허 출원번호 EP 1529524 및 독일 특허 출원번호 DE 19930030는 위액에 대한 저항성을 제공하고 안정성을 증가시키기 위하여 자일로스로 코팅된 오메가-3 지방산을 함유하는 젤라틴 캡슐을 기재한다. 또한, Belluzi 및 그 외, N. Eng . J. Med ., 334(24):1557-60, 1996, 및 Belluzi 및 그 외, Gastroenterology, 102(4) pt.2: A542, 1992, 각각은 지연 전달을 위한 장용제 코팅된 어유 캡슐 (PUREPA®Tillotts-Pharma)을 기재한다.
서술된 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 모두 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 이를 한정하려는 의도가 아닌 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하는 캡슐에 관한 것이고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 에멀션의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물; 여기서, 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 90 중량% 이상의 오메가-3 에틸 에스테르 지방산을 포함하고; 및 여기서, 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 약 80 중량% 내지 약 88 중량%의 에이코사펜타에노산 에틸 에스테르 및 도코사헥사에노산에틸 에스테르를 포함하고; 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 CaCl2ㆍ2H2O; 및 에멀션의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 물을 포함하는 캡슐화될 수중유형 에멀션에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 겔 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA); 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O; 상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 겔 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA); 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O; 상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강상의 문제를 조절하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 겔 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 95 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA)을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 겔 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐에 관한 것이다.
본 발명은 또한 에멀션의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물; 여기서, 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하고; 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 CaCl2ㆍ2H2O; 및 에멀션의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 물을 포함하는 캡슐화될 수중유형 에멀션에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA); 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA); 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O; 상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강상의 문제를 조절하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 에멀션의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 오일; 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 CaCl2ㆍ2H2O; 및 에멀션의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 물을 포함하는 캡슐화될 수중유형 에멀션에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서: 상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고; 상기 적어도 하나의 유상은 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제; 상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O; 상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및 상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강상의 문제를 조절하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택된다. 상기 오일은 불포화오일, 단일불포화오일, 다중불포화오일, 및 포화오일로부터 선택될 수 있다. 또한, 약제 또는 영양제는 오일에 현탁, 분산 또는 용해될 수 있다. 오일을 포함한 청구범위는 본 발명의 설명 전체에 인용된 성분을 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 지방산 혼합물 및/또는 오일을 포함한다.
도 5에는 젤라틴 캡슐의 용해도 곡선이 나타나 있다. 가시적인 관찰을 통해 알 수 있듯이, 급식상태 용액에 첨가된 지 2분 이내에 모든 캡슐이 분해되는 것을 명확히 알 수 있다. 알지네이트 캡슐의 용해도 곡선은 도면에 나타나 있다. 가시적인 관찰을 통해 알 수 있듯이, 급식상태 용액에 첨가된 지 70분 이내에 모든 캡슐이 분해되는 것을 명확히 알 수 있다.
도 1 내지 4는 수컷 미니 돼지에게 K85EE를 포함하는 본 발명의 조성물 및 오마코르(Omacor)® 의 단일 경구 투여 후, EPA 및 DHA의 평균 혈장 농도 vs. 시간 곡선을 그래프로 보여준다. 특히, 도 1은 2 g (2 캡슐)의 경구 투여 후, 평균 EPA 혈장 농도를 보여준다. 도 2는 2 g (2 캡슐)의 경구 투여 후, 평균 DHA 혈장 농도를 보여준다. 도 3은 4 g (4 캡슐)의 경구 투여 후, 평균 EPA 혈장 농도를 보여준다. 도 4는 4 g (4 캡슐)의 경구 투여 후, 평균 DHA 혈장 농도를 보여준다.
도 5는 알지네이트 및 젤라틴 캡슐 내의 EPA 및 DHA의 용해도를 그래프로 보여준다.
본 출원은 2008년 9월 10일 출원된 미국 출원 제12/207,824호에 대한 우선권 주장 출원이고, 이는 모두 본 명세서의 내용에 참고로서 포함된다.
본 발명의 구체적 목적은 하기에서 보다 상세히 설명된다. 본 출원에 사용된 및 여기에 명확히 설명된 용어 및 정의는 본 발명 내의 의미를 나타내기 위한 것이다. 본원에 언급된 및 상기 참조된 특허 및 과학 문헌은 참고로써 포함된다. 참조에 의해 포함된 용어 및/또는 정의와 충돌이 있는 경우, 본원에서 제공된 용어 및 정의가 조정한다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "오메가-3 지방산"은 천연 및 합성 오메가-3 지방산뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 이의 에스테르, 유리산, 트리글리세리드, 유도체, 컨쥬레이트 (예를 들어, Zaloga 그 외, 미국 특허 공개번호 2004/0254357, 및 Horrobin 그 외, 미국 특허번호 6,245,811, 각각은 본원에 참고로 포함된다), 전구물질, 염, 및 혼합물을 포함한다. 오메가-3 지방산 오일의 예는 에이코사펜타에노산 (EPA), 도코사헥사에노산(DHA), a-리놀레산 (ALA); 헤네이코사펜타에노산 (HPA); 도코사펜타에노산 (DPA); 에이코사테트라에노산; 및 옥타데카테트라에노산과 같은 오메가-3 폴리불포화, 긴-사슬 지방산; 및 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 같은 오메가-3 지방산과 글리세롤의 에스테르; 및 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산 및 1차, 2차 및/또는 3차 알코올의 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 예를 들어, 오메가-3 지방산 오일은 EPA 및 DHA와 같은 긴-사슬 지방산, 이의 트리글리세리드 (TG), 이의 에틸 에스테르 (EE), 및/또는 이의 혼합물이다. 오메가-3 지방산, 이의 에스테르, 트리글리세리드, 유도체, 컨쥬레이트, 전구물질, 염 및/또는 혼합물은 이의 순수 형태 및/또는 해양 오일 (즉, 어유 및 정제된 어유 농축물), 미생물 오일 및 식물성 오일과 같은 오일의 성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA와 같은 오메가-3 지방산을 포함한다. 상기 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이 외, a-리놀레산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 에이코사테트라에노산, 및 옥타데카테트라에노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 오메가-3 지방산을 더 포함할 수 있다. 본 발명에 포함되는 추가의 오메가-3 지방산 및 이의 혼합물의 예는 유럽 약전 오메가-3 에틸 에스테르 90에 정의된 오메가-3 지방산 및 유럽 약전 오메가-3 트리글리세리드, 유럽 약전 오메가-3 산 에틸 에스테르 60, 또는 오메가-3 산 모노그래프 내의 풍부한 어유에 정의된 정제된 해양 오일을 포함한다.
본 발명에 적합한 다른 지방산 혼합물(즉, 트리글리세리드 (TG), 에틸 에스테르 (EE), 유리 지방산 형태 (FA) 및/또는 포스포리피드의 형태일 수 있는)을 포함하는 오메가-3 지방산의 상용 예는 인크로오메가(Incromega)TM TG7010 SR, 인크로오메가(Incromega)TM E7010 SR, 인크로오메가(Incromega)TM TG6015, 인크로오메가(Incromega)TM EPA500TG SR, 인크로오메가(Incromega)TM E400200 SR, 인크로오메가(Incromega)TM E4010, 인크로오메가(Incromega)TM DHA700TG SR, 인크로오메가(Incromega)TM DHA700E SR, 인크로오메가(Incromega)TM DHA500TG SR, 인크로오메가(Incromega)TM TG3322 SR, 인크로오메가(Incromega)TM E3322 SR, 인크로오메가(Incromega)TM TG3322, 인크로오메가(Incromega)TM E3322, 인크로오메가(Incromega)TM Trio TG/EE (Croda International PLC, 요크셔, 잉글랜드)와 같은 인크로오메가(Incromega))TM 오메가-3 해양 오일 농축물; EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX 7010TG, EPAX7010EE, EPAX6015TG/EE, EPAX4020TG, 및 EPAX4020EE (EPAX는 노르웨이 회사 Austevoll Seafood ASA의 자회사임); 오마코르(Omacor)®/로바자(Lovaza)TM/조딘(Zodin)®/시코르(Seacor)® 약학적 완제품, K85EE, 및 AGP 103 (프로로바 바이오파마 노르게 AS(Pronova BioPharma Norge AS)); MEG-3® EPA/DHA 어유 농축물 (오션 뉴트리션 캐나다(Ocean Nutrition Canada)); DHA FNO "기능성 영양 오일(Functional Nutritional Oil)" 및 DHA CL "클리어 리퀴드(Clear Liquid)" (론자(Lonza)); 수퍼바(Superba)TM 크릴 오일 (Aker); 마르텍(Martek)에 의해 생산되는 DHA를 포함하는 오메가-3 제품; 넵튠 크릴 오일 (Neptune); 몰러스(Molers)에 의해 생산되는 대구-간(cod-liver) 오일 제품 및 안티-리플럭스(anti-reflux) 어유 농축물 (TG); 리시 오메가-3(Lysi omega-3) 어유; 세븐 씨 트리오메가 대구 간 오일 블랜드(Seven Seas Triomega® Cod Liver oil blend (Seven Seas); 프리 플릿 오메가-3(Fri Flyt Omega-3, Vesteralens); 및 에파델(Epadel) (모치다(Mochida))를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
추가의 오일은 피마자 오일, 옥수수 오일, 면실유, 올리버 오일, 땅콩 오일, 홍화유, 참깨 오일, 대두 오일, 수소화된 대두 오일 및 수소화된 식물성 오일과 같은 긴 사슬 트리글리세리드로 알려진 트리글리세리드 식물성 오일; 코코넛 오일 또는 팜오일, 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드로부터 유래되는 것과 같은 중간 사슬 트리글리세리드를 포함한다. 혼합된 글리세리드 이 외, 프로필렌 글리콜의 카프릴산/카프린산의 혼합된 디에스테르와 같은 프로필렌 글리콜의 에스테르, 포화 코코넛 및 팜핵유-유래된 카프릴, 리놀레익, 숙시닉 또는 카프린 지방산 글리세린 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르, 및 카프린산 또는 카프릴산 및 글리세롤 사이에 형성된 에스테로와 같이 지방산 및 지방 알코올 사이에 형성된 에스테르와 같은 다른 오일이 있다. 본 발명의 청구범위 내의 다른 오일은 천연 에멀션화제를 포함하는 오일이다. 그 중 하나의 오일이 레시틴을 함유하는 대두 오일이다. 레시틴은 에멀션화제로서 높은 지방 및 오일의 제품의 식품 제조에 유용하다. 본 발명의 청구범위 내의 바람직한 오일은 액체인 오일 또는 예를 들어, 20 ℃ 내지 95 ℃ 범위의 온도에서 액체로 만들어 질 수 있는 오일이다.
본 발명에 따른 지방산 오일 혼합물은 동물성 오일 또는 비-동물성 오일 또는 동물성 오일 또는 비-동물성 오일의 성분으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 오메가-3 지방산의 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터 일 수 있다. 해양 오일은, 예를 들어, 어유, 크릴 오일 및 생선으로부터 유래되는 지질 조성물을 포함한다. 식물성 오일은, 예를 들어, 아마씨 오일, 캐놀라 오일, 겨자씨 오일, 및 대두 오일을 포함한다. 미생물 오일은 예를 들어, 마프텍의 제품을 포함한다. 오일 혼합물은 적어도 하나의 오메가-6 지방산을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 오메가-3 지방산과 같은 지방산은 알킬 에스테르와 같이 에스테르화 된다. 이러한 알킬 에스테르는 에틸, 메틸, 프로필 및 부틸 에스테르 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적어도 하나의 구체예에서, 오메가-3 지방산은 유리 지방산 (FA)의 형태로 존재한다.
다른 구체예에 따르면, 지방산은 모노-, 디-, 및 트리글리세리드로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 지방산은 인지질의 형태이다.
몇몇 구체예에서, 지방산 오일 혼합물 및/또는 유상은 유효 약학 성분 (API)으로써 역할을 할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 오일 혼합물은 향미유, 식품, 및/또는 식품 첨가제를 포함할 수 있다. 오일 혼합물은 유용성 유효 물질에 대한 담체일 수 있고, 여기서 상기 유용성 유효 물질은 추가의 악제, 보충 영양제, 감미제, 향료 또는 식품을 포함한다.
오일 자체는 식품 또는 약학적, 영양학적, 수의과의 유효 성분과 같은 유효 성분일 수 있거나, 약학적, 영양학적, 수의과의 유효 성분과 같은 유효 성분 또는 식품을 위한 담체일 수 있다. 오일이 약학적, 영양학적, 수의과의 유효 성분과 같은 유효 성분 또는 식품을 위한 담체로 사용되는 경우, 약학적, 영양학적, 수의과의 유효 성분과 같은 유효 성분 또는 식품은 오일에 용해되거나 분산될 수 있다. 오일은 약학적, 수의과적, 영양학적, 및 식품 산업에서 사용하기 위한 캡슐화된 형태의 용도를 찾을 수 있는 임의의 오일 또는 오일의 조합으로부터 선택될 수 있다. 제한 없이 적합한 오일은 생선, 동물, 식물, 미생물 또는 이의 추출물을 포함하여 해양 및 비-해양 원천으로부터 유래되는 오일; 합성 또는 다른 방법에 의해 유래되는 화합물 또는 이의 제형인 오일; 또는 지방산, 이의 에스테르, 염 또는 유도체인 오일을 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 구체예에 있어서, 캡슐은 어유와 같은 해양 오일을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "알지네이트"는 알긴산 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 일반적으로 (1-4)-링크된 β-D-만누로네이트 (M) 및 이의 C-5 에피머 α-L-굴루로네이트 (G) 잔여물을 포함하는 코폴리머를 의미한다. 본원에 적합한 알지네이트 염의 제한되지 않는 예는 칼슘, 스트론튬, 바륨 및 알루미늄의 알지네이트 염을 포함한다. 일 구체예에서, 알지네이트는 M-알지네이트의 모든 또는 일부를 포함한다. 다른 구체예에서, 알지네이트는 G-알지네이트의 모든 또는 일부를 포함한다. 다른 구체예에서, 알지네이트는 M-알지네이트 및 G-알지네이트의 모든 및 일부를 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 알지네이트는 30 중량% 이상의 G-알지네이트 함량을 갖는다. 다른 구체예에서, 알지네이트는 약 40 중량% 내지 약 80 중량% 범위의 G-알지네이트 함량을 갖는다. 적어도 하나의 구체예에서, 알지네이트는 쉘 총 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 80 중량%을 포함한다. 본 발명의 적어도 하나의 구체예에 있어서, 알지네이트는 M-알지네이트, G-알지네이트, 또는 이의 조합을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 캡슐의 외부 표면 쉘을 포함하는 알지네이트는 M-알지네이트를 포함한다.
일 구체예에서, 쉘 내의 알지네이트는 (a) M 및 G 함량의 중량에 대하여 50 중량% 내지 62 중량%의 M 함량을 갖고; (b) 60 rpm 및 스핀들 #1)에서 부룩필드 LV (Brookfield LV) 점도계를 사용하여 20 ℃에서 3.5 중량% 수용액에서 1가 금속 이온 알지네이트로서 측정되었을 때, 35-80 cps의 점도를 갖는 다가 금속 이온 알지네이트이다.
적어도 하나의 구체예에서, 알지네이트 쉘은 대상체에 투여 시, 오메가-3 지방산의 지속 방출 전달(time-release delivery)을 성취하였다.
본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 알지네이트 쉘은 또한 색소제, 안정화제, 감미제, 가소제, 및/또는 경화제를 더 포함한다.
적어도 하나의 구체예에서, 알지네이트 쉘은 총 쉘 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 가소제를 포함한다.
캡슐 쉘을 구성하는 것으로 고려되는 다른 폴리머는 폴리에스테르, 폴리아크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 폴리머는, 예를 들어, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스 알지네이트, 카라기닌, 펙틴, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸아크릴산 코폴리머 (Eudragit® L 및 S), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 코폴리머 (Eudragit E), 트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 코폴리머 (즉, Eudragit® RL 및 RS), 락트산 및 글리콜산의 폴리머 및 코폴리머, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 폴리머는 예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 부틸 프탈레이트, 및 이의 혼합물과 같은 가소제 첨가제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 탈크와 같은 유동제(fluidizing agent)와 같은 다른 첨가제가 선택적으로 캡슐화 공정을 향상 및/또는 용이하게 하기 위하여 첨가될 수 있다.
본 발명의 캡슐은 적어도 하나의 비-유효 약학 성분 (또한 본원에서 일반적으로 "부형제"로서 알려진)을 포함할 수 있다. 비-유효 성분은 유효 성분을 적용 가능하고 효과적인 제형으로 용해화, 현탁화, 점증화, 희석화, 에멀션화, 안정화, 보존화, 보호화, 색화, 향미화 및/또는 패션화할 수 있으므로 이는 안전하고 편리하고 및/또는 사용 가능하여야 한다. 적어도 하나의 비-유효 성분은 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 크로스포비돈(crospovidone), 락토스 모노하이드레이트, 레시틴, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 티타늄 디옥시드, 및 잔툼검(xanthum gum)으로부터 선택될 수 있다.
계면활성제는 아세틴, 디아세틴, 트리아세틴, 및/또는 이의 혼합물과 같은 예를 들어, 글리세롤 아세테이트 및 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 적합한 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르는 아세틸화된 모노글리세리드, 아세틸화된 디글리세리드, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 계면활성제 예를 들어, 약 6-22개의 탄소원자 지방산 성분을 포함하는 글리세롤 지방산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 적합한 글리세롤 지방산 에스테르는 약 6-12개의 탄소를 갖는 지방산과의 모노글리세리드, 디글리세리드, 중간 사슬 트리글리세리드, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 캡뮬(Capmul)® MCM (중간 사슬 모노- 및 디-글리세리드)가 하나의 예이다.
[009] 본 발명에 따른 계면활성제는 프로필렌 글리콜 에스테르로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 프로필렌 글리콜 에스테르는 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 아세틸화된 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 디에스테르, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 지방산은 예를 들어, 약 6-22개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 에스테르의 예는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol®, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 계면활성제는 예를 들어, 모노에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 디에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 및 이의 혼합물과 같은 에틸렌 글리콜 에스테르로부터 선택될 수 있다. 추가의 예로 에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 에틸렌 글리콜 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 에틸렌 글리콜 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 및 트리글리세리드, 식물성 오일, 및/또는 이의 혼합물의 에스테르 교환반응으로부터 얻을 수 있고, 예를 들어, 라브라필(Labrafil)® 및 라브라솔(Labrasol)® 로 판매되는 것들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 4 내지 25개의 알킬렌 부분의 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 (폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트로도 불리는), 예를 들어 모노라우릴, 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴, 및 올레일 에스테르는 예를 들어, Tween® 80, Tween®40, 및 Tween® 20과 같은 Tween® 을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 계면활성제의 또 다른 예는 크릴렛 4 및 크릴렛 1, 스판 20, 및 크릴(Crill) 1과 같은 크릴렛(Crillet)을 포함한다. 본 발명의 적어도 하나의 구체예에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80로부터 선택된다.
적합한 계면활성제의 또 다른 그룹은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 긴 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤의 혼합물, 폴리에톡실화된 피마자 오일, 노닐페놀 에톡실레이트 (Tergitol®, 글리세롤 에스테르, 올레오일 마크로골 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 코폴리머, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 또 다른 예는 폴록사머(Poloxamer) 188, 플루로닉(Pluronic)/루트롤(Lutrol) F68, 브리지(Brij) 96V, 크레모퍼(Cremophor) EL, 에토카스(Etocas) 35 HV, 크레모퍼 RH 40, HCO-40, 크로두렛(Croduret) 40 LD, 크레모퍼 RH 60, HCO-60, 및 솔루톨(Solutol) HS-15를 포함한다.
적합한 계면활성제의 또 다른 그룹은 대두 레시틴, 계란 레시틴, 디올레일 포스파디틸콜린, 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤, PEG-화된 포스포리피드, 및 디미리스토일 포스파디틸콜린와 같은 포스포리피드를 포함한다.
사용될 수 있는 친수성 용매는 무수 에탄올 및/또는 글리세롤과 같은 수혼화성 알코올을 포함하여 알코올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 알코올은 글리콜, 즉 에틸렌 옥시드와 같은 옥시드로부터 얻을 수 있는 임의의 글리콜, 예를 들어, 1,2-프로필렌 글리콜을 포함한다. 또 다른 제한되지 않는 예는 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어, 폴리(C2-3)알킬렌 글리콜과 같은 폴리올을 포함한다. 하나의 제한되지 않는 예는 폴리에틸렌 글리콜이다. 친수성 성분은 N-(C1 -14 알킬)피롤리돈, 예를 들어 N-메틸피롤리돈과 같은, 제한되지 않는, N-알킬피롤리돈, 트리(C1-4알킬)시트레이트, 예를 들어, 트리에틸시트레이트, 디메틸이소소르비드, (C5 -13) 알카노산, 예를 들어, 카프릴산 및/또는 프로필렌 카보네이트를 포함할 수 있다. 친수성 용매는 주성분 또는 단일 성분, 즉 알코올, 예를 들어, C1 -4-알코올, 즉, 에탄올, 또는 부분 저급 에테르 또는 저급 알카놀로부터 선택될 수 있는 보조성분(cocomponent)을 포함할 수 있다. 적합한 부분 에테르는 예를 들어, 트랜스큐톨(Transcutol)® (화학식 C2H5-[O-(CH2)2]2-OH를 갖는), 글리코푸롤(Glycofurol)®(또한 테트라히드로펄푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르로서 알려진), 또는 에탄올과 같은 저급 알카놀 예를 들어, 글리세롤 아세테이트 및 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르를 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 캡슐은 지방산 오일 혼합물, 물, 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 적어도 하나의 유상을 캡슐화한다. 몇몇 구체예에서, 유상은 수중유형 에멀션, 유중수형 에멀션, 또는 수상/오일상/수상 에멀션과 같은 에멀션을 포함한다.
적어도 하나의 유상은 오메가-6 지방산을 더 포함할 수 있다, 오메가-6 지방산의 예는 리놀레산, 감마-리놀레산, 및 아라키돈산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 몇몇 구체예에 따르면, 에멀션은 에멀션의 30 중량% 이상의 오일 혼합물, 예를 들어, 에멀션의 35 중량% 이상, 40 중량% 이상, 45 중량% 이상, 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 60 중량% 이상, 65 중량% 이상, 70 중량% 이상, 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 또는 심지어 95 중량% 이상의 오일 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 에멀션은 에멀션의 약 75 중량% 내지 약 90 중량%의 오일 혼합물, 예를 들어, 에멀션의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 오일 혼합물, 에멀션의 85 중량% 내지 약 90 중량%의 오일 혼합물을 포함한다.
몇몇 구체예에서, 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 70 중량% 이상의 오메가-3 지방산, 예를 들어, 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 또는 약 95 중량%의 지방산 오일 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 약 90 중량% 내지 95 중량%의 오메가-3 지방산을 포함하는 약학적 오일 혼합물이다. 적어도 하나의 구체예에서, 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 80 중량% 이상의 오메가-3 지방산을 포함한다.
지방산 오일 혼합물은 예를 들어, EPA, DHA, DPA, HPA, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. EPA, DHA, DPA, 및 HPA는 예를 들어, 서로 독립적으로 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태일 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이 외, a-리놀레산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 에이코사테트라에노산, 및 옥타데카테트라에노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 더 포함한다.
몇몇 구체예에서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 70 중량% 이상, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 심지어 95 중량% 이상을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 약 75 중량% 내지 약 90 중량%, 및 약 80 내지 약 88 중량%을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 80 중량% 이상의 EPA 및 DHA를 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물 약 84 중량%를 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, EPA:DHA의 중량비는 약 1:10 내지 10:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:6 내지 6:1, 약 1:5 내지 5:1, 약 1:4 내지 4:1, 약 1:3 내지 3:1, 또는 약 1:2 내지 2:1의 범위이다. 적어도 하나의 구체예에서, EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 2:1의 범위이다. 적어도 하나의 구체예에서, EPA:DHA의 중량비는 약 1:1 내지 2:1의 범위이다. 적어도 하나의 구체예에서, EPA:DHA의 중량비는 약 1.2 내지 1.3의 범위이다.
본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 캡슐은 약학적 제형이고, 여기서 EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 또는 이 수들 사이의 임의의 수를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 예를 들어, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 약 75 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 약 75 중량% 내지 약 90 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 75 중량% 내지 약 85 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 75 중량% 내지 약 80 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 80 중량% 내지 약 95 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 80 중량% 내지 약 90 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 85 중량% 내지 약 95 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 85 중량% 내지 약 90 중량%, 및 또한, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 약 90 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 이 수들 사이의 임의의 수를 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 84 중량%를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 90 중량% 이상의 EPA, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 95 중량% 이상의 EPA를 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 캡슐은 약학적 제형이고, 여기서, 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 95 중량% 이상의 EPA를 포함한다.
다른 구체예에서, 캡슐은 식품 또는 영양 보충제이고, 여기서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 예를 들어, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 70 중량% 이하, 65 중량% 이하, 60 중량% 이하, 55 중량% 이하, 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 또는 심지어 35 중량% 이하를 포함한다. 몇몇 구체예에서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 75 중량%, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 70 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 65 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 55 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 50 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 및 또한, 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 35 중량%를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 70 중량%, 65 중량%, 60 중량%, 55 중량%, 50 중량%, 45 중량%, 40 중량%, 35 중량%, 30 중량%, 또는 이 수들 사이의 임의의 수를 포함한다. 또 다른 구체예에서, EPA 및 DHA의 합은 지방산 오일 혼합물의 약 30 중량% 내지 약 35 중량%, 약 35 내지 약 40 중량%, 약 40 중량%, 내지 약 45 중량%, 약 45 중량% 내지 약 50 중량%, 약 50 중량% 내지 약 55 중량%, 약 60 중량% 내지 약 65 중량%, 약 65 중량% 내지 약 70 중량% 및 또한, 약 70 중량% 내지 약 75 중량%을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, EPA 및 DHA는 지방산 오일 혼합물의 약 35 중량% 내지 약 75 중량%, 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 70 중량%의 EPA 및 DHA, 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 65 중량%의 EPA 및 DHA, 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 EPA 및 DHA, 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 55 중량%의 EPA 및 DHA, 또는 지방산 오일 혼합물의 약 50 중량% 내지 약 55 중량%의 EPA 및 DHA범위의 양으로 존재한다. 에멀션은 에멀션의 약 0.05 중량% 내지 약 25 중량%, 예를 들어, 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어, 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%의 을 포함할 수 있다. 물은 정제될 수 있다. 캡슐화될 수중유형 에멀션은, 예를 들어, 에멀션의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 물, 예를 들어, 에멀션의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 물, 또는 심지어 에멀션의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 물을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 캡슐화 후, 에멀션은 에멀션의 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%의 물, 예를 들어, 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 7 중량%의 물, 또는 심지어 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함한다.
에멀션은 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 예를 들어, 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%, 예를 들어, 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 의 계면활성제를 포함할 수 있다.
에멀션은 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 적어도 하나의 젤화제, 예를 들어, 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 8 중량%, 예를 들어, 에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 젤화제는 염화칼슘 2수화물 (CaCl2?2H2O)이다.
에멀션은 적어도 하나의 항산화제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 항산화제의 비제한적 예는 a-토코페롤 (비타민 E) 및 칼슘 디소듐 EDTA를 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 에멀션은 항산화제 및 젤화제로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 구체예에 있어서, 캡슐은 이음새가 없다. 적어도 하나의 구체예에서, 캡슐은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는다.
적어도 하나의 구체예에서, 캡슐은 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘, 및 선택적으로 상기 젤 막 상에 코팅을 포함한다. 폴리사카라이드 젤 막은 이온성일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 폴리사카라이드 젤 막은 하나 또는 그 이상의 이차막 형성제를 더 포함한다. 이차막 형성제의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸하이드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레익 안하이드라이드 코폴리머, 스티렌-말레익 모노-에스테르 코폴리머, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 코폴리머, 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 코폴리머, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 폴리비닐 알코올, 카라기닌, 펙틴, 치토산, 구아검, 아카시아검, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 전분, 및 말토덱스트린을 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 이음새 없는 캡슐을 구성하는 폴리사카라이드 젤 막은 알지네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 및 펙틴 중 적어도 하나를 포함하는 이온성 젤 막이다. 상기 알지네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 및 펙틴 중 적어도 하나는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있고, 비제한적 염의 예는 칼슘, 스트론튬, 바륨, 또는 알루미늄의 염을 포함한다. 본원의 이음새 없는 캡슐의 이온성 폴리사카라이드는 약 20,000 달톤 내지 약 500,000 달톤 범위, 예를 들어, 약 50,000 달톤 내지 약 500,000 달톤, 또는 약 100,000 달톤 내지 약 500,000 달톤, 또는 약 150,000 달톤 내지 약 500,000 달톤, 또는 약 150,000 달톤 내지 약 300,000 달톤, 또는 약 20,000 달톤 내지 약 200,000 달톤, 또는 약 20,000 달톤 내지 약 100,000 달톤, 또는 약 30,000 달톤 내지 약 80,000 달톤, 또는 약 30,000 달톤 내지 약 60,000 달톤, 또는 심지어 약 30,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 중량-평균 분자량을 갖는 알지네이트를 포함할 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 이온성 폴리사카라이드은 두개의 알지네이트 성분의 혼합물, 예를 들어, (i) 약 30,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 중량-평균 분자량을 갖는 알지네이트; 및 (ii) 약 150,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 중량-평균 분자량을 갖는 알지네이트의 혼합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, (i)에 대한 (ii)의 비, (i):(ii)는 약 0.1 내지 약 20, 예를 들어, 약 1 내지 약 16일 수 있다.
본원의 캡슐은 구형이거나 또는 구형이 아닌 다른 모양일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 몇몇 구체예에 있어서, 캡슐은 타원형, 직사각형 또는 원통형이다. 캡슐은 습식이거나 건식일 수 있다.
본원의 캡술의 알지네이트 쉘을 포함하는 폴리사카라이드 젤 막의 두께는 약 0.01 밀리미터 (mm) 내지 약 50 밀리미터의 범위일 수 있다. 폴리사카라이드 젤 필름은 습식이거나 건식일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 폴리사카라이드 젤 필름의 두께는 약 0.3 밀리미터 내지 약 4 밀리미터의 범위이다. 몇몇 구체예에서, 폴리사카라이드 젤 필름는 약 0.04 밀리미터 내지 약 0.5 밀리미터의 범위이다. 몇몇 구체예에서, 쉘의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 5 mm, 예를 들어, 약 0.03 mm 내지 약 1 mm, 약 0.05 mm 내지 약 0.5 mm, 약 0.05 mm 내지 약 0.2 mm, 약 0.05 mm 내지 약 0.17 mm, 또는 심지어 약 0.05 mm 내지 약 0.15 mm의 범위이다.
본 발명에 따른 캡슐은 약 0.5 밀리미터 내지 약 50 밀리미터, 예를 들어, 약 1 밀리미터 내지 약 40 밀리미터 범위의 습식 캡슐 직경을 가질 수 있고, 여기서 상기 젤 막은 약 0.1 밀리미터 내지 약 5 밀리미터, 예를 들어, 약 0.3 밀리미터 내지 약 4 밀리미터 범위의 두께를 가진다.
몇몇 구체예에서, 캡슐은 건조되고, 및 젤 막은 외부 표면 상에 건조된 캡슐의 10 중량% 이하를 구성하는 건식 폴리사카라이드 젤 필름을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 건식 캡슐은 약 0.5 밀리미터 내지 약 35 밀리미터 범위의 직경을 갖고, 여기서 상기 건식 폴리사카라이드 젤 필름은 약 0.01 밀리미터 내지 약 5 밀리미터 범위의 두께를 갖는다. 몇몇 구체예에서, 상기 건식 폴리사카라이드 젤 필름의 두께는 약 0.04 밀리미터 내지 약 0.5 밀리미터의 범위이다.
몇몇 구체예에서, 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 오메가-3 지방산을 포함하는 오일 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 0.800 g의 오일 혼합물, 예를 들어 약 0.500 g 내지 약 0.700 g의 오일 혼합물, 예를 들어, 약 0.600 g 내지 약 0.650 g의 오일 혼합물, 또는 약 0.500 g 내지 약 0.550 g의 오일 혼합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 캡슐은 약 0.650 g의 오일 혼합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 캡슐은 약 0.550 g의 오일 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 캡슐은 약 0.600 g의 오일 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 캡슐은 약 0.800 g 내지 약 1.300 g의 오일 혼합물, 예를 들어, 약 1.000 g 내지 약 1.200 g의 오일 혼합물, 예를 들어, 약 1.100 g 내지 약 1.250 g의 오일 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 캡슐은 약 1.150 g의 오일 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 캡슐은 약 1.200 g의 오일 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 오메가-3 지방산은 약 0.100 g 내지 약 10.000 g, 예를 들어, 약 0.500 g 내지 약 8.000 g, 약 0.250 g 내지 약 5.000 g, 및 약 0.400 g 내지 약 2.000 g의 총 캡슐 중량을 갖는 캡슐로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 단위 투여 형태에 있어서, 오메가-3 지방산을 포함하는 캡슐은, 예를 들어, 약 0.100 g 내지 약 4.000 g, 예를 들어, 약 1.000 g 내지 약 4.000 g, 또 예를 들어, 2.000 g 및/또는 4.000 g 단위 투여량 범위의 총 캡슐 중량을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 2.000 g, 예를 들어, 약 0.400 g 내지 약 1.740 g, 예를 들어, 약 0.420 g 내지 약 1.680 g 범위의 단위 용량으로 대상체에게 투여된다.
오메가-3 지방산의 일일 투여량은 하루에 1 내지 10회 투여, 예를 들어, 1 내지 4 회로, 예를 들어, 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있고, 및 또 예를 들어, 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 투여는 경구 또는 대상체에게 오메가-3 지방산 투여를 제공하는 임의의 다른 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 기존의 제형과 비교할 때, 본 발명의 제형(들)은 종래의 전체-강도 투여량으로써 투여된 하나 또는 둘다의 유효 성분의 향상된 효능을 허용할 수 있다. 일 구체예에서, 기존의 제형과 비교할 때, 본 발명의 제형(들)은 각 유효 성분의 효능을 유지하거나 심지어 향상하면서 오메가-3 지방산의 감소된 투여량을 허용할 수 있다.
적어도 하나의 구체예에 따르면, 수중유형 에멀션은 경구 투여용 캡슐, 예를 들어, 이음새 없는 캡슐로 캡슐화 된다. 이음새 없는 캡슐은 또한 일반적으로 연질캡슐로도 알려질 수 있다.
본 발명의 이음새 없는 캡슐은: 예를 들어, (a) 오일, 물, 에멀션화제, 및 적어도 하나의 수용성 1가 금속염, 다가 금속염, 및 산을 포함하는 에멀션을 준비하는 단계, 여기서 상기 오일은 상기 에멀션의 50 중량% 이상의 양으로 존재하고; 및 (b) 폴리사카라이드 젤 막으로 상기 에멀션의 적어도 하나의 부분을 캡슐화하기 위하여, 상기 에멀션의 적어도 하나의 부분을 적어도 하나의 이온성 폴리사카라이드로 구성된 수용액 젤화조(gelling bath)에 첨가하는 단계; 및 선택적으로 (c) 상기 결과의 캡슐을 건조시키는 단계를 포함하는 WO 2003/084516에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 수용액 젤화조는 상기 젤화조의 3 중량% 내지 4 중량%의 알지네이트를 포함할 수 있다. 젤화조는 또한 상기 젤화조의 0.1 중량% 내지 0.5 중량%의 염화나트륨과 같은 1가 금속염을 포함할 수 있다. 캡슐은 그 후, 물, 글리세롤, 및 비결정화 가소제를 포함하는 가소제 수용액으로 처리하기 전에, 물에 세척될 수 있고, 여기서, 비결정화 가소제와 글리세롤의 중량비는 약 1:1 내지 약 8:1이다. 캡슐은 이 후 건조될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 적어도 하나의 다가 금속염은 염화칼슘 (CaCl2)이고 적어도 하나의 이온성 폴리사카라이드는 알지네이트이다. 적어도 하나의 구체예에서, 알지네이트는 M-알지네이트의 모든 또는 일부분을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 알지네이트는 또는 G-알지네이트의 모든 일부분을 포함한다. 적어도 하나의 구체예에서, 알지네이트는 M-알지네이트 및 G-알지네이트의 혼합물을 포함한다.
이음새 없는 알지네이트 캡슐의 평균 필름 두께가 젤라틴 필름 보다 상당히 더 얇고, 예를 들어, 20 중량% 이상, 또는 25 중량% 이상, 또는 30 중량% 이상, 또는 50 중량% 이상, 또는 80 중량% 이상, 또는 심지어 85 중량% 이상 더 얇기 때문에, 젤라틴 캡슐과 비교하여, 알지네이트 캡슐 내에 오메가 3 지방산 오일을 가짐으로써 장점은 유효 성분으로 오메가 3 지방산의 증가된 부피를 함유할 수 있다.
알지네이트 캡슐은 젤라틴 캡슐에 비해서 여러가지 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 알지네이트 캡슐은 젤라틴 캡슐 보다 온도-안정성 및 습도-안정성일 수 있다. 또한, 젤라틴 캡슐이 요구하는 것처럼, 알지네이트 캡슐은 광우병(bovine spongiform encephalopathy, SSE)에 대한 테스트를 요구하지 않고, 알지네이트 캡슐은 트림과 같은 위장 역류 질환의 증상을 감소시킬 수 있다. 또한, 알지네이트 캡슐은 더 얇은 캡슐 벽으로 인해 더 작을 수 있다. 얇은 벽은 같은 캡슐 크기에 더 많은 양을 채울 수 있도록 한다. 증가된 충전 양은 캡슐 당 더 많은 투여량을 허용하기 때문에, 대상체는 특정 복용량에 대하여 하루에 더 작은 양의 캡슐을 필요로한다. 알지네이트 캡슐은 덜 끈적거릴 수 있기 때문에 삼키기가 용이하고 서로 서로 붙지 않는다. 캡슐은 또한 외관상 맑고 무색이므로 환자의 인식을 개선할 수 있다.
알지네이트 캡슐은 캡슐 단위 부피 당 더 많은 투여량을 허용하는 증가된 충전 양을 가질 수 있다. 캡슐의 충전 양은 젤라틴 캡슐에 비하여 약 20 중량%, 또는 약 25 중량%, 또는 심지어 약 30 중량%으로 증가할 수 있다. 따라서, 동일한 치료를 달성하기 위하여, 4개의 젤라틴 캡슐 대신 3개의 알지네이트 캡슐을 투여하는 것과 같이, 더 적은 수의 알지네이트 캡슐을 대상체에게 투여할 수 있다. 더 큰 젤라틴 캡슐과 같은 복용량을 갖는 더 작은 캡슐을 또한 제조할 수 있다. 더 작은 크기는 캡슐을 더 쉽게 삼킬 수 있다는 환자의 호응도 증가시킬 수 있다. 캡슐의 단위 부피 당 더 많은 투여량은 유효 약학 성분(API)의 특정 투여량을 만족시키기 위하여 섭취하는 캡슐의 수를 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따르면, API는 일반적으로 어유, 크릴 오일과 같은 해양 오일로부터 유래된 오일 혼합물 및 생선, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 우래된 지질 조성물 및 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일을 포함하는 오메가-3 지방산을 포함한다. 본원의 캡슐은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일 이 외, 다른 유효 약학 성분을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 캡슐은 해양 오일 또는 캡슐 쉘로 마이크로 캡슐화된 다른 유효 약학 성분을 더 포함할 수 있다.
본원의 캡슐은 다량 투여용 액티브스, 산-민감성 액티브스, 위장 자극을 일으키는 액티브스, 또는 산소-민감성 액티브스에 적합할 수 있다.
본 발명의 단일 알지네이트 캡슐은 동일한 크기의 젤라틴 캡슐의 양보다 적거나 또는 많은 오일 혼합물 (즉, API 또는 보충 오일 농축물)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 캡슐은 동일한 크기의 젤라틴 캡슐과 비교하여 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 심지어 2 배의 오일 혼합물을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 구체예에서, 단일 알지네이트 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 0.440 g의 오일 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 단일 알지네이트 캡슐은 약 0.800 g 내지 약 0.880 g의 오일 혼합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단일 알지네이트 캡슐은 약 0.480 g 내지 약 0.520 g의 오일 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 단일 알지네이트 캡슐은 약 0.980 g 내지 약 1.020 g의 오일 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 단일 알지네이트 캡슐은 약 1.200 g 내지 약 1.400 g의 오일 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 단일 알지네이트 캡슐은 약 1.680 g의 오일 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 단일 알지네이트 캡슐은 약 1.740 g의 오일 혼합물을 포함한다.
본원의 캡슐, 이음새 없는 캡슐, 및/또는 마이크로캡슐의 제조는 문헌에 기재된 임의의 방법에 따라서 수행될 수 있다. 상이한 캡슐 제조방법들이 다음의 카테고리로 그룹화 될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
A) 간단한 상분리법(coacervation method)
적합한 용매 내의 폴리머 및 폴리머의 가능한 첨가제의 용액을 준비한다. 캡슐화될 약품을 상기 용액에 현탁화한다. 비-용매 폴리머가 약품 결정 상에 폴리머의 증착을 시킬만큼 첨가된다. 이러한 방법의 예는 예를 들어, ES 2009346, EP 0052510, 및 EP 0346879에서 볼 수 있다.
B) 복합 상분리법
복합 상분리법은 캡슐화될 약품의 입자 상에 증착되고, 약품을 분리할 막을 형성하는 불용성 복합체를 생성하는 반대의 전하를 갖는 2개의 콜로이드 간의 상호작용을 기반으로 한다. 이러한 방법의 예는 예를 들어, GB 1393805에서 볼 수 있다.
C) 이중 에멀션법
캡슐화될 약품을 물 또는 다른 공보조제들의 용액에 용해시키고 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 내의 폴리머 및 첨가제의 용액에 에멀션화한다. 결과의 에멀션을 물 또는 폴리비닐 알코올과 같은 에멀션화제 수용액에 에멀션화한다. 상기 두번째 에멀션을 수행한 후, 폴리머 및 가소제가 용해된 용매를 증발 또는 추출에 의해 제거한다. 얻어진 마이크로캡슐은 여과 또는 증발에 의해 직접적으로 얻는다. 이러한 방법의 예는 예를 들어, US 4,652,441에서 볼 수 있다.
D) 간단한 에멀션법
캡슐화될 약품, 폴리머, 및 첨가제를 함께 적합한 용매에 용해시킨다. 상기 용액을 물 또는 폴리비닐 알코올과 같은 에멀션화제 용액에서 에멀션화하고, 유기 용매는 증발 또는 추출에 의해 제거한다. 얻어진 마이크로캡슐은 여과 또는 건조에 의해 얻는다. 이러한 방법의 예는 예를 들어, US 5,445,832에서 볼 수 있다.
E) 용매 증발법
캡슐화될 약품, 폴리머, 및 첨가제를 함께 적합한 용매에 용해시킨다. 상기 용액을 증발하고 잔여물은 적합한 크기로 미분화한다. 이러한 방법의 예는 예를 들어, GB 2,209,937에서 볼 수 있다.
상기 방법은 연속 처리 및 배치 크기의 가변성을 제공할 수 있다. 본원의 캡슐은 제조과정 동안 오메가-3 지방산 및/또는 추가의 유효 약학 성분의 산화를 방지하기 위하여, 낮은 산소 조건에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물을 포함하는 캡슐은 치료를 목적으로 대상체에게 투여될 수 있다. 캡슐은 적어도 하나의 건강상의 문제, 예를 들어, 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색을 조절하기 위하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명의 추가 구체예를 구상할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1: 캡슐의 제조
수중유형 에멀션은
약 85 중량% LovazaTM (약 800-880 mg)
0.2-1.2 중량% 폴리소르베이트 40
2-6 중량% CaCl2·2H2O (젤화 염)
4-15 중량% 물
0.01-2 소듐 칼슘EDTA
를 혼합하여 제조되었다.
상기 에멀션은 노즐을 통해 압출 및 쇄절되고, 이후 젤화조(gelling bath)로 투하되었다. 젤화조는 약3.5 중량% 소듐 알지네이트, 물 및 염화나트륨을 포함한다. 젤화는 약 20분간 수행되었다. 생성된 캡슐은 정제수에서 4시간 동안 세척되었으며, 물, 약4중량% 글리세린 및 12.5중량% 비-결정 소르비톨 용액(polysorb-85/70/00)을 포함하는 가소제 수용액에 담지되었다. 캡슐은 이후 건조되었다.
실시예 2: 흡수( Absorption )
두 가지 알지네이트 조성물(M-알지네이트 및 G-알지네이트) 내의 n-3 지방산(EPA 및 DHA)의 생체 이용률(장 흡수를 위한 잠재적인 이용 가능성)을 젤라틴 제형(Omacor®과 비교하기 위한 연구가 수행되었으며, 여기서 생체 이용률은 장 흡수를 위해 잠재적으로 사용가능한 화합물의 분획으로 정의된다. 지질의 경우, 마이셀 상(micellar phase)의 제품은 흡수에 이용 가능한 것으로 추정된다.
실험은 모의 금식상태(fasting state) 조건 하에서 위 및 소장의 동적 위장 모델 (dynamic gastrointestinal model)을 통해 이동하는 동안 수행되었다. 상기 실험 동안, 위장관(GI tract)의 각기 다른 지점의 샘플은 소화율 및 영양분 흡수 또는 기능성 원료의 안정성과 활성에 대한 동역학적으로 우수한 관찰을 위해 적시에 수집되었다.
하기와 같은 조성물이 테스트 되었다:
(1) 젤라틴 캡슐 (Omacor® 내 K85EE; 1000 mg;
(2) 높은 M-알지네이트 캡슐 내의 K85EE ((a) M 및 G 함량에 대하여 50 중량%-62 중량%의 M 함량; 및 (b) 60 rpm 및 스핀들 #1에서 Brookfield LV 점도계를 이용하여 20℃에서 3.5% 수용액에서 1가 금속 이온 알지네이트 (즉, 소듐 알지네이트)로 측정된 35-80 cps의 점도를 가지는 M-알지네이트” 즉, 다가 금속 이온 알지네이트); 1000 mg;
(3) 높은 G-알지네이트 캡슐(“G-알지네이트”) 내의 K85EE; 1000 mg.
Omacor®(조성물 1)은 시판되고 있고, 조성물 (2) 및 (3)은 실시예 1에 따라 제조되었다. 상기 연구는 체온, pH 곡선, 전해질의 농도, 및 위와 소장 내에서 효소 활성과 같은 위-소-장관 내 연속적인 동적 조건 및 장의 다른 부분 내 담즙염의 농도(마이셀의 제조를 위해) 및 위와 소장을 통한 GI 함량 변화의 동역학을 모의실험한 위와 소장의 동적인, 다중-구획 시스템에서 수행되었다.
실험은 급식상태와 금식상태 조건 동안 건강한 성인의 상부 위장관 내에서 평균 생리적 조건의 모의 실험 하에서 수행되었다. 이러한 조건은 특히 위내 체류 및 장내 체류 시간의 동역학, 위내 및 장내 pH 값, 및 분비 제품의 조성 및 활성을 포함한다. 생체 이용률은 섭취의 퍼센트로 표현된다(2 캡슐).
지질 소화 생산물 및 마이셀(micelles)에 통합된 친유성 화합물의 제거를 위해 특정 여과 시스템이 사용되었다. 형성된 마이셀은 중공 섬유 반투과성 막 시스템에 의한 모델의 공장(jejunum) 및 회장(ileum) 구획으로부터 연속적으로 여과되었다. 여과된 물질은 지방산, 콜레스테롤 및 지용성 영양분/화합물의 생체-이용성 분획을 측정하기 위해 수집되었다.
금식상태 조건 하에서, 모든 세가지 캡슐 유형에서 EPA 및 DHA의 방출(release) 및 생체 이용률은 낮았다. M-알지네이트 및 젤라틴 캡슐 에서 생체 이용률은 대략 섭취의 2-3%이었다. 생체 이용률은 식사와 함께 급식상태 조건 하에서 증가되었다; M-알지네이트 캡슐에서 약 20% 및 젤라틴 캡슐에서 약 35%. 공장(jejunum)으로 운송된 EPA 및 DHA의 양(십이지장으로 이송된 백분율)이 보정된 경우, EPA 및 DHA의 더 높은 생체 이용률이 젤라틴 캡슐과 비교하여 M-알지네이트 캡슐에서 관찰되었다.
M-알지네이트 캡슐은 인산염 완충액에서와 마찬가지로 (인산염이 없이 진행된)모의 실험에서도 동일한 시간대에 열리지 않았다. 금식상태 또는 급식상태 조건 하에서 상부 위장관을 통하여 통과하는 동안 G-알지네이트 캡슐에서는 EPA 및 DHA는 생체의 이용이 가능해지도록 방출이 일어나지 않았다. 위장관에서, 인산염은 주로 식사를 통해 얻어지며, 이자 및 담즙 분비로부터 소량이 얻어진다.
실시예 3: 단일-투여 약동학( Single - dose pharmacokinetics )
본원 기재에 따른 조성물의 생체 이용률은 인간 소화기계를 표방하는 동물 모델에서 연구되었다(미니 돼지; 5-6 개월 령). 동물은 2가지 투여량 수준으로 경구 투여되었다: 2 g (=2 캡슐; “저 투여량”) 및 4 g (=4 캡슐; “고 투여량”). 우선 모든 동물에 2 g 의 Omacor®가 투여되었으며, 이어서 다음 주에 2 g 의 K85EE 알지네이트 캡슐(실시예 1 및 2에 기재된 조성물 2)이 투여되었다. 이는 셋째 및 넷째 주에 고 투여량 그룹(4 g)에 반복되었다. 채혈은 투여-전, 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 및 36 주에 실행되었다.
각각의 플라즈마 샘플에서, 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 HDL 수치뿐만 아니라 EPA 및 DHA 농도가 측정되었다. 고 투여량 그룹에서 투여-전 및 투여후 24시간에 기타의 파라메터들; 즉, 혈소판 수(Plt), 알라닌 아미노 전이효소 (ALAT), 아스파테이트 아미노 전이효소 (ASAT), 빌리루빈 (Tbil), 프로트롬빈 시간 (PTT), 피브리노겐 (Fib), 및 활성 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT)이 측정되었다. EPA 및 DHA에 대한 약동학 분석이 수행되었으며, 여기서 얻어진 데이터로부터 하기 파라미터가 계산될 수 있었다: 최대 도달 혈장 농도 (Cmax), 투여 후 최대 농도 도달 시간 (Tmax), 말단 반감기(T1 /2), 부피 분포(Vz), 총 클리어런스(clearance) (ClT), 무한대까지 외삽(extrapolated)된 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0 -∞) 및 마지막으로 측정된 시간 주기까지 외삽된 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0 - tn).
저 투여량 그룹에서, K85EE 알지네이트 캡슐은Omacor®와 비교하였을 때, 더 높은 EPA 및 DHA의 섭취율을 나타내었다. 즉, 도 1 및 도 2 참조. EPA의 경우, K85EE 알지네이트 캡슐의 Cmax 는 27.7 mg/L 이고, Omacor®에서는 22.3 mg/L이었다. Tmax 는 Omacor®에서 보다 K85EE 알지네이트 캡슐에서 늦게 관찰되었다. 즉, 각각 21 h vs 9.5 h. DHA경우, K85EE 알지네이트 캡슐의 Cmax 는 18.6 mg/L 이고, Omacor®의 경우 14.1 mg/L이었다. 두 제형 간의 Tmax 는 유사하였다(6.5 h). K85EE 알지네이트의 AUC0 - tn 은 Omacor®와 비교하였을 때, EPA의 경우 평균적으로 1.6배 높았고, DHA의 경우 1.9배 높은 것으로 관찰되었다.
또한, 고 투여량 그룹에서의 K85EE 알지네이트 캡슐은 Omacor®와 비교하였을 때, EPA 및 DHA의 높은 섭취율을 나타내었다. 즉, 도 3 및 도 4 참조. EPA의 경우, K85EE 알지네이트 캡슐의 Cmax 는 71.7 mg/L 이고, Omacor®에서는 25.53 mg/L이었다. Tmax 는 Omacor® 보다 K85EE 알지네이트 캡슐이 더 일렀다, 즉, 각각 11.5 h vs 23 h. DHA의 경우, K85EE 알지네이트 캡슐의 Cmax 는42.4 mg/L 이고, Omacor®의 경우 17.5 mg/L이었다. K85EE 알지네이트 캡슐의 Tmax는 4.5 h 인 반면 Omacor®의 경우 17.5 h이었다. K85EE 알지네이트의 AUC0 - tn 은 Omacor®와 비교하였을 때, EPA의 경우 평균적으로 1.5배 높았고, DHA의 경우 1.7배 높은 것으로 관찰되었다. 도 1 내지 4 에 그 결과를 나타내었다.
각 투여 그룹 내의 동물 간의 높은 다양성으로 인해 고 투여량 및 저 투여량 그룹 사이에서 하기 파라미터: Cmax, Tmax, AUC0 - tn, AUC0 -∞, 및 T1 /2의 통계적 차이는 관찰되지 않았다. Omacor® 및 K85EE 알지네이트 캡슐 투여 후, 모든 투여 그룹에서 혈장 내 콜레스테롤 및 HDL의 양의 감소가 관찰되었다. 트리글리세리드 농도의 차이는 거의 나타나지 않았다.
K85EE 알지네이트 캡슐은 두 가지 투여 그룹에서 Omacor®보다 높은 생체 이용률을 나타내었다. 2 g의 경우, Omacor®와 비교하였을 때, EPA의 생체 이용률은 약 1.6배 높았고, DHA의 경우 1.9배 높았다. AUCs의 기하학적 방식으로 계산할 경우, K85EE 알지네이트 캡슐의 상대적인 생체 이용률은 이보다 더 높았다, 즉, Omacor®와 비교하였을 때, EPA 및 DHA 모두에서 2.5배. 4 g의 경구 투여에서, EPA의 생체 이용률은 Omacor®와 비교하였을 때 1.5배 높았고, DHA의 경우 1.7배 높았다.
본원의 데이터는 Omacor®와 비교시 K85EE 알지네이트 캡슐의 EPA 및 DHA에 대한 증진된 생체 이용률을 입증한다.
실시예 4: 단위 용량 투여
캡슐화 될 오일 혼합물 조성물의 예:
K85EE/AGP103 높은 오메가-3 농축물 오일 첨가제
오일 혼합물 100 중량% 100 중량% 100 중량%
EPA+DHA EE 80-88 중량% >75 중량% <75 중량%
총 오메가-3 EE >90 중량% >80 중량% 35-80 중량%
약학적 오일 높은 오메가-3 농축물 오일 첨가제
오일 혼합물 EE, TG 또는 FA 형태 00 중량% 100 중량% 100 중량%
EPA 및/또는 DHA, 또는 이들의 EE 형태로의 조합, TG 또는 FA 형태 적어도 80 중량% >75 중량% <75 중량%
총 오메가-3 EE, TG 또는 FA 형태 >90 중량% >80 중량% 35-80 중량%
대상체에 투여하기 위한 이음새 없는 알지네이트 캡슐이 실시예 1에 따라 제조되었다. 상기 캡슐은 표 3에 나타난 바와 같이 각기 다른 단위 용량으로 제조되었다.
표 3: 제조된 알지네이트 캡슐 배치 (실시예 4(a)-4(e))
캡슐예 4(a) 4(b) 4(c) 4(d) 4(e)
필(Fill) 함량:
지방산 오일 혼합물 (g) 및 계면활성제 		0.644 1.130 0.544 1.234 1243
계산된 캡슐의 추가적인 예시가 실시예 4(f)-4(i) 및 표 2에 나타나 있다.
실시예 4 (f)
상기 유효 약학 성분 (“API”)은 EPA 및 DHA 를 에스테르 형태로 포함하는 지방산 오일 혼합물 (K85EE 또는 AGP103)이다. 상기 캡슐은 총 오일 혼합물 중량 0.600 g 및 총 캡슐 중량 0.720 g 중, 0.504 g의 EPA+DHA를 포함한다. 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐 대비 약 0.6 배의 EPA+DHA 양을 포함한다(표 4참조).
실시예 4 (g)
상기 유효 약학 성분은 EPA 및 DHA 를 에스테르 형태로 포함하는 지방산 오일 혼합물 (K85EE 또는 AGP103)이다. 상기 캡슐은 총 오일 혼합물 중량 1.000 g 및 총 캡슐 중량 1.150 g 중, 0.840 g의 EPA+DHA를 포함한다. 따라서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐 대비 대략 동일양의 (약 1배 양의) EPA+DHA를 포함한다.
실시예 4 (h)
상기 유효 약학 성분은 EPA 및 DHA 를 에스테르 형태로 포함하는 지방산 오일 혼합물(K85EE 또는 AGP103)이다. 상기 캡슐은 총 오일 혼합물 중량 0.500 g 및 총 캡슐 중량 0.600 g 중, 0.420 g의 EPA+DHA를 포함한다. 따라서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐 대비 약 0.5 배의 EPA+DHA 양을 포함한다.
실시예 4 (i)
상기 유효 약학 성분은 EPA 및 DHA 를 에스테르 형태로 포함하는 지방산 오일 혼합물(K85EE 또는 AGP103)이다. 상기 캡슐은 총 오일 혼합물 중량 1.200 g 및 총 캡슐 중량 1.380 g 중, 1.008 g의 EPA+DHA를 포함한다. 따라서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐 대비 약 1.2 배의 EPA+DHA 양을 포함한다.
표 4: 알지네이트 캡슐 4(f)-(i) 및 젤라틴 캡슐 비교
캡슐 예시 4(f) 4(g) 4(h) 4(i) 젤라틴
EPA+DHA (g) 0.504 0.840 0.420 1.008 0.840
지방산 오일 혼합물 (g) 0.600 1.000 0.500 1.200 1.000
총 캡슐 중량 (g) 0.720 1.150 0.600 1.380 1.430
실시예 5a) 알지네이트 캡슐
알지네이트 캡슐의 예:
혼합 지방산 오일 (TG, EE 또는 FA 형태) 1000mg
EPA+DHA (TG, EE 또는 FA 형태) 840mg
알파 토코페롤(Alpha-tocopherol) 1-6 mg
폴리소르베이트 20,40 또는 80 4-250 mg
캡슐 쉘 성분: 110-250mg
실시예 5b) K85EE (또는 AGP103 ) 알지네이트 캡슐
알지네이트 캡슐의 예:
K85EE 약물(drug substance) 1000mg 500mg
EPA+DHA EE 840mg 420mg
알파-토코페롤 4mg 2 mg
폴리소르베이트 40 7mg 3.6 mg
캡슐 쉘 성분: 약 148mg 약 100 mg
총 캡슐 중량 1150mg 600 mg
계면활성제 및 상기 표의 오일 혼합물의 양 사이의 동일 % 관계는 다른 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
실시예 6: 용해도
알지네이트 및 젤라틴 캡슐 내의 EPA 및 DHA 의 용해도는 하기와 같이 시험되었다.
방법
알지네이트 캡슐: 도코사헥사노익 EE (DHA-EE) 375 mg 및 에이코사펜타노익 EE 463 mg (EPA-EE)를 함유하는 KE-85 EE(Batch No. 080520-1).
오마코(Omacor) 캡슐 (batch no6923441) 은 375 mg이 도코사헥사노익 EE (DHA-EE) 이고, 463 mg 이 에이코사펜타노익 EE (EPA-EE)인 KE-85 EE를 포함.
담즙염: 돼지 담즙 추출물, Sigma사의 B8631 lot 037K0196: 글리신 및 하이오디옥시콜릭 산(hyodeoxycholic acid)의 타우린(taurine) 컨쥬게이트 및 기타 담즙염을 포함.
레시틴: 인지질, LIPOID AG 로부터의 LIPOID S PC
트리즈마 말리에이트(Trizma maleate, Sigma Aldrich, T 3128)
올레산 ; 플루카 75069(Fluka 75096), lot 1333648 51107P25
모노올레인; Rylo MG19 Pharma, batch 4010380689, 다니스코.
장비: LC Agilent Technologies 1200 series.
칼럼: EclipseXDB C18, 2.1X150 mm, 5μm, Agilent사
칼럼 온도: 30 ℃
이동상(Mobile Phase): A: 물 (0.1 % 아세트산), B: MeCN (0.1 % 아세트산)
그레디언트(Gradient): 0 내지 8분, 70% B 내지 100% B, 8 내지 15 분: 100% B, 16 내지 16 분: 100% B 내지 70% B, 16 내지 20분: 70% B.
유속: 0.5 ml/min
자외선(UV) @ 210 nM
주사 용적(Injection volume): 5 μl
런 시간: 20분.
급식상태 용액( medium )에서의 용해
본 연구의 목적은 각기 상이한 캡슐을 금식상태(fasted state)의 용액에 1시간 동안 전처리한 다음 급식상태(fed state) 용액에서의 KE85-EE 알지네이트 캡슐 제형의 분해 지연 시간을 비교하는 것이다. 또한, 상이한 KE85-EE 제형의 급식상태 용액에서의 용해율은 마이셀 상으로부터의 샘플에 대한 HPLC 분석이 뒤따른다.
상기 분해 실험은 일반적인 분해 장치로 수행되었다(Erweka DT70, USP 2).
금식상태 용액의 시초 조성물은 표 1 에 나타나 있으며, 상기 가용화 용액(soluilization media)을 혼합한 후의 최종 조성물은 표 3에 나타나 있다.
모든 실험은 다음의 세팅으로 수행되었다: 교반율: 200 RPM, 온도: 37.5℃, 금식상태 용액의 최종 부피: 100ml 및 급식상태 용액의 최종 부피: 500 ml.
각 분해 용기내의 투여량: KE 85-EE (final 농도 “총” 1676 μg/ml) 를 포함하는 하나의 알지네이트 또는 젤라틴 캡슐이 가용화 연구에 사용되었다.
표 7: 용액의 조성물: 용액 1
담즙염, 돼지 (mM) 0.08
레시틴(Lechitin(mM)) 0.02
소듐 클로라이드(mM) 34.2
펩신 (mg/ml) 0.1
pH 1.6 (1 M HCl로 조정)
오스몰농도(Osmolarity(mOsm/kg)) 120
표 8: 급식기 용액(Fed State Media)
레시틴 (mM) 올레산 (mM) 모노올레산 (mM) 트리스 말리에이트(mM) 염화나트륨 (mM) 담즙 추출물 (mM) 칼슘 (mM)
6.25 12 6.25 12 59.5 25 3.75
표 9: 가용화 용액(solubilization media)의 최종 조성물
레시틴 (mM) 올레산 (mM) 모노올레산 (mM) 트리스 말리에이트(mM) 염화나트륨 (mM) 담즙 추출물 (mM) 칼슘 (mM)
5 10 5 10 59.5 20 3
각 캡슐의 분해( dissolution ) 실험
알지네이트: 분해 용액 1 (100 ml)에, 30 분 동안 37.5 ℃로 유지되고 100 RPM으로 교반된, K85-EE 을 포함하는 하나의 알지네이트 캡슐이 첨가되었다. 상기 알지네이트 캡슐은 1시간 동안 용액 1에서 교반되었다. 60분 경과후, 용액 1 (상기 캡슐을 포함하는 100 ml) (t=0)은 용액 2(400 ml)에 첨가되어 90분 동안 37 ℃로 맞추어 졌다. 상기 2개의 용액을 혼합한 직후 될 수 있는 한 신속하게 1N 소듐 히드록시드를 이용하여 pH를 6.5로 맞추었다. 캡슐의 분해는 가시적으로 관찰되고 및 분해에 걸리는 시간이 기록되었다. 시료(2ml)들은 캡슐의 분해 이후 다음의 시간 대에서 취하였다: 10, 30, 60, 90, 120, 150, 225 분. 상기 취한 시료들을 바로 샘플링한 다음 초고속 원심분리를 수행하고 HPLC를 이용하여 마이셀 상태로 존재하는 K85-EE8 의 농도를 측정하였다. 마이셀 상태의 시료들은 분석 전에 아세토니트릴 1:2 로 희석되어 10000rpm에서 7분 동안 원심분리 되었다. N=6.
젤라틴: 분해 용액 1 (100 ml)은, 30 분 동안 37.5 ℃로 유지되고 100 RPM으로 1시간 동안 교반되었다. 1시간 후 용액 1(100ml)은 용액 2(400ml)에 첨가되어 37 ℃로 1시간 동안 전처리되었다. 상기 혼합용액의 pH는 1N 소듐 히드록시드로 상기 2개의 용액을 혼합한 직후 될 수 있는 한 신속하게 pH 6.5로 맞추어졌다. 7mg 폴리소르베이트-40(Tween-40)이 용기 3개에 첨가되었다. 상기 혼합용액을 1시간 동안 교반한 후, 하나의 젤라틴 캡슐(t=0)이 각각의 용기에 첨가되었다. 상기 캡슐의 분해는 가시적으로 관찰되고 분해에 걸리는 시간이 기록되었다. 시료(2ml)들은 캡슐의 분해 이후 다음의 시간대에서 취하였다: 15, 60, 120, 180분.
결과
도 5에는 젤라틴 캡슐의 용해도 곡선이 나타나 있다. 가시적인 관찰을 통해 알 수 있듯이, 급식상태 용액에 첨가된 지 2분 이내에 모든 캡슐이 분해되는 것을 명확히 알 수 있다. 알지네이트 캡슐의 용해도 곡선은 도면에 나타나 있다. 가시적인 관찰을 통해 알 수 있듯이, 급식상태 용액에 첨가된 지 70분 이내에 모든 캡슐이 분해되는 것을 명확히 알 수 있다.
상이한 KE85 - EE 제형 간의 비교
각각의 제형에 대한 엄격한 실험조건 하에서의 비교 측정결과 및 요약 데이터는 도면에 나타나 있다. 그래프를 참조하면, 알지네이트 캡슐은 캡슐의 용해 이후 과정에서 젤라틴 캡슐과는 다른 양상을 나타냄을 알 수 있다. KE85-EE 의 알지네이트 제형의 용해율은 KE85-EE 젤라틴 제형에 비해 훨씬 빠른 것으로 나타났다. 알지네이트 캡슐 높은 M의 분해시간이 젤라틴 캡슐에 비해 더 길게 나타나기는 하였으나, KE85-EE 알지네이트 캡슐 높은 M의 용해 시간은 KE85-EE 젤라틴 캡슐에 비해 더 빠르게 나타날 것이다.
실시예 이외의 경우, 또는 이와는 다르게 표시된 경우에 있어서 일지라도, 본원의 상세한 설명 및 청구항에 사용된 첨가물, 반응조건, 분석결과 및 기타 등등의 정량을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우“약”으로 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 반대로 지시되지 않았다면 본원의 상세한 설명에 개시되고 청구항에 첨부된 숫자적인 파라메터들은 근사치이며, 본원의 공개에 의해 얻어질 수 있는 요구된 특성에 따라 달라질 수 있다. 본 청구범위와 동등한 관점의 원칙에 대한 적용을 제한하지 않거나, 그나마 최소화 하기 위해, 각각의 숫자적인 파라메터는 중요한 숫자들 및 통상적인 라운딩 어프로치를 고려하여 이해되어야 한다.
본원에서 방대한 관점을 개시하는 상기 숫자들의 범위 및 파라메터가 근사치라할 지라도, 다르게 표기되지 않은 이상 본원의 특정 실시예에 개시된 상기 숫자적인 가치는 가능한한 정확하게 보고된 것이다. 그러나, 어떠한 숫자적인 가치일지라도 각각의 시험 방법에서 발견되는 표준편차에서 기인하는 불가피한 오류를 내포하고 있다.

Claims (132)

  1. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서:
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 캡슐.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터인 캡슐.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 80 중량% 이상의 오메가-3 지방산을 포함하는 캡슐.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 외에도 a-리놀레산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 에이코사테트라에노산, 및 옥타데카테트라에노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 더 포함하는캡슐.
  6. 제 5 항에 있어서,
    EPA 및 DHA 외에도 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산은 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 캡슐.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 유상은 오메가-6 지방산을 더 포함하고 상기 에멀션은 항산화제 및 젤화제로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 더 포함하는 캡슐.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물에 대하여 80 중량% 이상의 EPA 및 DHA를 포함하는 캡슐.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 에멀션은 상기 적어도 하나의 에멀션의 총 중량에 대하여 각각 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제 및 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 젤화염을 더 포함하는 캡슐.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 긴 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르의 혼합물, 폴리에톡실화된 피마자 오일, 노닐페놀 에톡실레이트, 올레오일 마크로골 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 및 포스포리피드로부터 선택되는 캡슐.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80로부터 선택되는 캡슐.
  12. 제 1 항에 있어서,
    알지네이트는 M-알지네이트, G-알지네이트, 또는 이의 조합을 포함하는 캡슐.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 알지네이트는 상기 쉘의 총 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 80 중량%를 포함하는 캡슐.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 쉘은 색소제, 안정화제, 감미제, 가소제, 및 경화제로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 캡슐.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 쉘은 상기 쉘의 총 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 가소제를 포함하는 캡슐
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 5 mm의 범위인 캡슐.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.03 mm 내지 약 1 mm의 범위인 캡슐.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.05 mm 내지 약 0.5 mm의 범위인 캡슐.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.05 mm 내지 약 0.2 mm의 범위인 캡슐.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.05 mm 내지 약 0.17 mm의 범위인 캡슐.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 0.800 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.500 g 내지 약 0.700 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.600 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  25. 제 21 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.800 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 1.000 g 내지 약 1.200 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 1.200 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 캡슐은 이음새 없는 캡슐.
  29. 제 1 항에 있어서,
    상기 캡슐은 약학적 제형인 캡슐.
  30. 제 1 항에 있어서,
    상기 EPA:DHA 중량비는 1:2 내지 2:1의 범위인 캡슐.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 EPA:DHA 중량비는 1:1 내지 2:1의 범위인 캡슐.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 EPA:DHA 중량비는 약 1.2 내지 1.3의 범위인 캡슐.
  33. 에멀션의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물;
    여기서, 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 90 중량% 이상의 오메가-3 에틸 에스테르 지방산을 포함하고; 및
    여기서, 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 약 80 중량% 내지 약 88 중량%의 에이코사펜타에노산 에틸 에스테르 및 도코사헥사에노산에틸 에스테르를 포함하고;
    에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 CaCl2?2H2O; 및
    에멀션의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 물을 포함하는,
    캡슐화될 수중유형 에멀션.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일인 수중유형 에멀션.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 해양 오일은 어유인 수중유형 에멀션.
  36. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서:
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA);
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2?2H2O;
    상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 캡슐은 이음새 없는 캡슐.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 캡슐은 약학적 제형인 캡슐.
  39. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서:
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA);
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O;
    상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강상의 문제를 조절하는 방법,
    여기서, 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택된다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 건강상의 문제는 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택되는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 계면활성제 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 긴 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르의 혼합물, 폴리에톡실화된 피마자 오일, 노닐페놀 에톡실레이트, 올레오일 마크로골 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 및 포스포리피드로부터 선택되는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 방법.
  43. 제 39 항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 2.000 g의 총 캡슐 중량의 단위 용량을 포함하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.600 g 내지 약 1.500 g의 총 캡슐 중량의 단위 용량을 포함하는 방법.
  45. 제 39 항에 있어서,
    EPA 및 DHA는 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 방법.
  46. 제 39 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터인 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 해양 오일은 어유인 방법.
  48. 제 39 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이 외 a-리놀레산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 에이코사테트라에노산, 및 옥타데카테트라에노산로 선택되는 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 더 포함하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    EPA 및 DHA 이 외, 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산은 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 방법.
  50. 제 39 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 유상은 오메가-6 지방산을 더 포함하고, 상기 에멀션은 항산화제 및 젤화제로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 더 포함하는 방법.
  51. 제 39 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 방법.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 0.800 g의 양으로 존재하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 0.500 g 내지 약 0.700 g의 양으로 존재하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 0.600 g의 양으로 존재하는 방법.
  55. 제 53 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 0.800 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 방법.
  56. 제 54 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 1.000 g 내지 약 1.200 g의 양으로 존재하는 방법.
  57. 제 58 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 1.200 g의 양으로 존재하는 방법.
  58. 제 45 항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA은 에틸 에스테르 형태이고 및 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 40으로부터 선택되는 방법.
  59. 제 39 항에 있어서,
    상기 캡슐의 외부 표면 쉘을 포함하는 상기 알지네이트는 M-알지네이트를 포함하는 방법.
  60. 제 39 항에 있어서,
    상기 캡슐은 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여되는 방법.
  61. 제 39 항에 있어서,
    상기 캡슐은 이음새 없는 방법.
  62. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서:
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 95 중량% 이상의 에이코사펜타에노산 (EPA)을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐.
  63. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서:
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐.
  64. 제 63 항에 있어서, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 캡슐.
  65. 제 63 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터인 캡슐.
  66. 제 63 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 외에도 a-리놀레산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 에이코사테트라에노산, 및 옥타데카테트라에노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 더 포함하는 캡슐.
  67. 제 66 항에 있어서,
    EPA 및 DHA 외에도 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산은 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 캡슐.
  68. 제 63 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 유상은 오메가-6 지방산을 더 포함하고 상기 에멀션은 항산화제 및 젤화제로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 더 포함하는 캡슐.
  69. 제 63 항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA는 상기 지방산 오일 혼합물의 약 35 중량% 내지 약 75 중량%, 상기 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 70 중량%, 상기 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 65 중량%, 상기 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 상기 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 55 중량%, 또는 상기 지방산 오일 혼합물의 약 50 중량% 내지 약 55 중량%의 양으로 존재하는 캡슐.
  70. 제 63 항에 있어서,
    상기 에멀션은 상기 적어도 하나의 에멀션의 총 중량에 대하여 각각 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제 및 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 젤화염을 더 포함하는 캡슐.
  71. 제 63 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 긴 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르의 혼합물, 폴리에톡실화된 피마자 오일, 노닐페놀 에톡실레이트, 올레오일 마크로골 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 및 포스포리피드로부터 선택되는 캡슐.
  72. 제 71 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80로부터 선택되는 캡슐.
  73. 제 63 항에 있어서,
    상기 알지네이트는 M-알지네이트, G-알지네이트, 또는 이의 조합을 포함하는 캡슐.
  74. 제 63 항에 있어서,
    상기 알지네이트는 상기 쉘의 총 중량에 대해서 약 1 중량% 내지 약 80 중량%를 포함하는 캡슐.
  75. 제 63 항에 있어서,
    상기 쉘은 색소제, 안정화제, 감미제, 가소제, 및 경화제로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 캡슐.
  76. 제 75 항에 있어서,
    상기 쉘은 상기 총 쉘 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 가소제를 포함하는 캡슐.
  77. 제 63 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 5 mm의 범위인 캡슐.
  78. 제 77 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.03 mm 내지 약 1 mm의 범위인 캡슐.
  79. 제 78 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.05 mm 내지 약 0.5 mm의 범위인 캡슐.
  80. 제 79 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.05 mm 내지 약 0.2 mm의 범위인 캡슐.
  81. 제 80 항에 있어서,
    상기 쉘의 두께는 약 0.05 mm 내지 약 0.17 mm의 범위인 캡슐.
  82. 제 63 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  83. 제 82 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 0.800 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  84. 제 83 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.500 g 내지 약 0.700 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  85. 제 84 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.600 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  86. 제 82 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.800 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  87. 제 86 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 1.000 g 내지 약 1.200 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  88. 제 87 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 1.200 g의 양으로 존재하는 캡슐.
  89. 제 63 항에 있어서,
    상기 캡슐은 이음새 없는 캡슐.
  90. 제 63 항에 있어서,
    상기 캡슐은 식품 또는 영양 보충제인 캡슐.
  91. 제 63 항에 있어서,
    상기 EPA:DHA 중량비는 1:2 내지 2:1의 범위인 캡슐.
  92. 제 63 항에 있어서,
    상기 EPA:DHA 중량비는 약 1:10 내지 10:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:6 내지 6:1, 약 1:5 내지 5:1, 약 1:4 내지 4:1, 약 1:3 내지 3.1, 또는 약 1.2 내지 2:1의 범위인 캡슐.
  93. 제 92 항에 있어서,
    상기 EPA:DHA 중량비는 약 1.2 내지 1.3의 범위인 캡슐.
  94. 에멀션의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물;
    여기서, 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하고;
    에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 CaCl2ㆍ2H2O; 및
    에멀션의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 물을 포함하는,
    캡슐화될 수중유형 에멀션.
  95. 제 94 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일인 수중유형 에멀션.
  96. 제 95 항에 있어서,
    상기 해양 오일은 어유인 수중유형 에멀션.
  97. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서;
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA);
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐.
  98. 제 97 항에 있어서,
    상기 캡슐은 이음새 없는 캡슐.
  99. 제 97 항에 있어서,
    상기 캡슐은 식품 또는 영양 보충제인 캡슐.
  100. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서;
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 75 중량% 이하의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산(DHA);
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O;
    상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강상의 문제를 조절하는 방법,
    여기서, 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택된다.
  101. 제 100 항에 있어서,
    상기 건강상의 문제는 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택되는 방법.
  102. 제 100 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일인 방법.
  103. 제 100 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 긴 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르의 혼합물, 폴리에톡실화된 피마자 오일, 노닐페놀 에톡실레이트, 올레오일 마크로골 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 및 포스포리피드로부터 선택되는 방법.
  104. 제 103 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80로부터 선택되는 방법.
  105. 제 100 항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 2.000 g의 총 캡슐 중량의 단위 용량을 포함하는 방법.
  106. 제 100 항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.600 g 내지 약 1.500 g의 총 캡슐 중량의 단위 용량을 포함하는 방법.
  107. 제 100 항에 있어서,
    EPA 및 DHA는 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 방법.
  108. 제 100 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 식물성 오일, 및 미생물 오일로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터인 방법.
  109. 제 108 항에 있어서,
    상기 해양 오일은 어유인 방법.
  110. 제 100 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이 외 ?-리놀레산, 헤네이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 에이코사테트라에노산, 및 옥타데카테트라에노산로 선택되는 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 더 포함하는 방법.
  111. 제 110 항에 있어서,
    EPA 및 DHA 이 외, 상기 적어도 하나의 오메가-3 지방산은 에틸 에스테르, 유리 지방산, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 방법.
  112. 제 100 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 유상은 오메가-6 지방산을 더 포함하고, 상기 에멀션은 항산화제 및 젤화제로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 더 포함하는 방법.
  113. 제 100 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 방법.
  114. 제 113 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.400 g 내지 약 0.800 g의 양으로 존재하는 방법.
  115. 제 114 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.500 g 내지 약 0.700 g의 양으로 존재하는 방법.
  116. 제 115 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.600 g의 양으로 존재하는 방법.
  117. 제 113 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 0.800 g 내지 약 1.300 g의 양으로 존재하는 방법.
  118. 제 117 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약 1.000 g 내지 약 1.200 g의 양으로 존재하는 방법.
  119. 제 118 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 1.200 g의 양으로 존재하는 방법.
  120. 제 107 항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA은 에틸 에스테르 형태이고 및 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 40으로부터 선택되는 방법.
  121. 제 100 항에 있어서,
    상기 캡슐의 외부 표면 쉘을 포함하는 상기 알지네이트는 M-알지네이트를 포함하는 방법.
  122. 제 100 항에 있어서,
    상기 캡슐은 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여되는 방법.
  123. 제 100 항에 있어서,
    상기 캡슐은 이음새 없는 캡슐.
  124. 제 97 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 상기 지방산 오일 혼합물의 약 35 중량% 내지 약 75 중량%의 EPA 및 DHA, 상기 지방산 오일 혼합물의약 40 중량% 내지 약 70 중량%의 EPA 및 DHA, 상기 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 65 중량%의 EPA 및 DHA, 상기 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 EPA 및 DHA, 상기 지방산 오일 혼합물의 약 40 중량% 내지 약 55 중량%의 EPA 및 DHA, 또는 상기 지방산 오일 혼합물의 약 50 중량% 내지 약 55 중량%의 EPA 및 DHA를 포함하는 캡슐.
  125. 제 97 항에 있어서,
    상기 EPA:DHA 중량비는 약 1:10 내지 10:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:6 내지 6:1, 약 1:5 내지 5:1, 약 1:4 내지 4:1, 약 1:3 내지 3.1, 또는 약 1.2 내지 2:1인 캡슐.
  126. 제 97 항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 에틸 에스테르, 유리 지방산, 또는 트리글리세리드 형태의 어유 농축물인 캡슐.
  127. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서:
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐.
  128. 에멀션의 약 80 중량% 내지 약 85 중량%의 오일;
    에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    에멀션의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 CaCl2ㆍ2H2O; 및
    에멀션의 약 1 중량% 내지 약 15 중량%의 물을 포함하는,
    캡슐화될 수중유형 에멀션.
  129. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서;
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐.
  130. 적어도 하나의 알지네이트를 포함하는 폴리사카라이드 젤 막 외부 표면 쉘을 포함하고, 여기서;
    상기 외부 표면은 적어도 하나의 유상을 포함하는 에멀션을 캡슐화하고;
    상기 적어도 하나의 유상은 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 3 중량%의 계면활성제;
    상기 에멀션의 약 0.1 내지 약 6 중량% CaCl2ㆍ2H2O;
    상기 에멀션의 약 0.5 내지 약 5 중량%의 물을 포함하고; 및
    상기 에멀션은 마르멜로 점액질을 포함하지 않는 캡슐을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강상의 문제를 조절하는 방법,
    여기서, 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 불규칙적인 혈장 지질 수치, 심장혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경발달, 과중성지방혈증, 심부전, 및 후-심근경색으로부터 선택된다.
  131. 제 130 항에 있어서,
    상기 오일은 불포화오일, 단일불포화오일, 다중불포화오일, 및 포화오일로부터 선택되는 방법.
  132. 제 127 항, 제 128 항 또는 제 129 항에 있어서,
    상기 오일은 불포화오일, 단일불포화오일, 다중불포화오일, 및 포화오일로부터 선택되는 방법.
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