RU2751772C2 - Новая улучшенная композиция, содержащая по меньшей мере один кадотрил - Google Patents
Новая улучшенная композиция, содержащая по меньшей мере один кадотрил Download PDFInfo
- Publication number
- RU2751772C2 RU2751772C2 RU2018129304A RU2018129304A RU2751772C2 RU 2751772 C2 RU2751772 C2 RU 2751772C2 RU 2018129304 A RU2018129304 A RU 2018129304A RU 2018129304 A RU2018129304 A RU 2018129304A RU 2751772 C2 RU2751772 C2 RU 2751772C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- semi
- solid composition
- cadotril
- racecadotril
- medium chain
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта. Для этого предложена полутвердая композиция, содержащая по меньшей мере один кадотрил в количестве от 5% масс./масс. до 50% масс./масс. и по меньшей мере один эксципиент в виде жидкого липида и/или пропиленгликоля в количестве от 20% масс./масс. до 90% масс./масс., причем по меньшей мере один кадотрил кристаллизуется с образованием мелких кристаллов, а эксципиент в виде жидкого липида представляет собой по меньшей мере один триглицерид средней цепи или по меньшей мере масло, содержащее триглицериды средней цепи, или их смеси. При этом полутвердая композиция находится в форме таблетки или капсулы и способна поддерживать свой собственный вес и удерживать свою форму, также имеет способность течь под давлением. Группа изобретений относится также к единице дозы, содержащей указанную полутвердую композицию, применению композиции для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, и способу лечения с использованием единицы дозы. Группа изобретений обеспечивает улучшенные показатели эффективности всасывания, биодоступности и/или контролируемого высвобождения, такого как замедленное или отсроченное высвобождение. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 табл., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к полутвердой композиции, содержащей по меньшей мере один кадотрил и по меньшей мере один эксципиент в виде жидкого липида, и/или многоатомного спирта, и/или глицерина, и/или пропиленгликоля, к стандартной дозе, содержащей полутвердую композицию, а также к применению и способу лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Диарея представляет собой кишечное расстройство, которое характеризуется увеличением частоты водянистых испражнений. Она может быть вызвана различными причинами, включая диарею бактериальной и вирусной природы. Диарею может вызывать непереносимость пищи в результате аллергии или употребление острой или жирной пищи. К диарее может также приводить пищевое отравление. В некоторых случаях диарея может быть симптомом других состояний и заболеваний. Одним из примеров является синдром раздражительного кишечника (СРК). У пациента с СРК обычно проявляется один из трех вариантов клинических симптомов: i) хроническая боль в животе и запор (также известный как спастический колит); ii) хроническая перемежающаяся диарея, часто без боли; или iii) оба признака в чередующемся цикле запора и диареи.
Диарея является симптомом кишечного расстройства или другого расстройства функций организма. Для облегчения могут быть использованы различные рецептурные и безрецептурные препараты. Однако многие из этих препаратов обеспечивают облегчение симптомов с некоторыми побочными эффектами.
При лечении диареи используют соединения кадотрила, такие как рацекадотрил. Он снижает (i) повышенную секрецию воды и электролитов в просвет кишечника, (ii) частоту случаев и продолжительность острой диареи и (iii) связанные с диареей симптомы.
В US2015/0342882 описано применение жидкого состава, содержащего соединения кадотрила, но не содержится сведений о полутвердых составах.
В обзорной статье Tran & Wang, 2014, Front Chem Sci.Eng 8(2):225-232 описаны различные полутвердые материалы, такие как полисахариды, системы на основе липидов, производные целлюлозы, крахмал и амилоза, хитозан, альгинат и карбомеры.
Однако у существующих составов имеется ряд недостатков, и существует потребность в новых улучшенных составах.
Симетикон представляет собой противовспенивающий агент для перорального введения, применяемый для уменьшения вздутия, дискомфорта или боли, вызванных избыточным количеством газов, в основном проглоченного воздуха с небольшими количествами водорода и метана в желудке или кишечнике.
Существует потребность в новых препаратах, содержащих кадотрил или комбинацию кадотрила и симетикона, чтобы иметь возможность вывести на рынок новые препараты, направленные на оказание помощи потребителям, страдающим от расстройства или заболевания желудочно-кишечного тракта.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к разработке новых улучшенных композиций кадотрила, таких как рацекадотрил, в чистом виде или в комбинации с симетиконом. Такие композиции обладают улучшенными свойствами по сравнению с существующими композициями, в том числе улучшенными показателями эффективности всасывания, биодоступности и/или контролируемого высвобождения, такого как замедленное или отсроченное высвобождение. Управляя высвобождением и контролируя его, можно достичь требуемого профиля фармацевтического агента, такого как более быстрое или более продолжительное действие в зависимости от предполагаемого способа применения. Использование нескольких и менее токсичных эксципиентов также позволяет получить композицию, которая не представляет вреда для субъекта.
В первом аспекте изобретение относится к полутвердой композиции, содержащей по меньшей мере один кадотрил, такой как рацекадотрил, и по меньшей мере один жидкий липид, и/или многоатомный спирт, и/или глицерин, и/или пропиленгликоль, посредством чего полутвердая композиция по изобретению решает одну или более из вышеупомянутых проблем, например, оказывая влияние на начало, а также на продолжительность действия.
Неожиданно было обнаружено, что в процессе изготовления такой композиции создается особая кристаллическая структура, что приводит к возникновению большой площади поверхности, которая по существу свободна от воды и которая уменьшает проблему стабильности активных ингредиентов. Введение рацекадотрила в рецептуру на масляной основе или содержащую другие приемлемые безводные жидкости, упомянутые ниже, обеспечивает защиту от гидролиза в дополнение к улучшенному всасыванию, быстрому началу действия и повышенной биодоступности. Повышенная биодоступность позволяет применять более низкие дозы рацекадотрила для достижения эффективного терапевтического окна, что сводит к минимуму возможные побочные эффекты, связанные с применением рацекадотрила.
Одним примером способа получения кадотрила, такого как рацекадотрил, является смешивание рацекадотрила с одним или более приемлемых эксципиентов - жидких растворителей, нагревание смеси и перемешивание для растворения кадотрила, такого как рацекадотрил, и получения гомогенизированной жидкой смеси. Смеси дают остыть при непрерывном перемешивании. Благодаря одновременному перемешиванию и охлаждению кадотрил, такой как рацекадотрил, кристаллизуется с образованием мелких кристаллов. Полученная смесь имеет полутвердую консистенцию, которая, как считается, обусловлена силами трения между мелкими кристаллами, а также взаимодействиями кристаллов с другими компонентами.
Во втором аспекте изобретение относится к полутвердой композиции, содержащей по меньшей мере один кадотрил, такой как рацекадотрил, симетикон и по меньшей мере один жидкий липид, и/или многоатомный спирт, или глицерин, или пропиленгликоль, или их смесь, которая может быть по существу свободна от поверхностно-активных веществ, причем такая композиция впервые предоставит возможность облегчить введение обоих ингредиентов в одной композиции.
В третьем аспекте изобретение относится к стандартной дозе, содержащей либо кадотрил, такой как рацекадотрил, либо кадотрил, такой как рацекадотрил, вместе с симетиконом. Такие дозы дадут возможность обеспечить более высокие концентрации/дозы кадотрила, такого как рацекадотрил, по сравнению с тем, что возможно сегодня, а также уменьшить концентрацию/дозу благодаря повышенной биодоступности. За счет создания профиля пролонгированного высвобождения будет обеспечено поддержание уровней в плазме в пределах диапазона эффективных концентраций в течение более длительного периода времени. Такой профиль пролонгированного высвобождения в плазме позволяет понизить частоту приема, а также иметь в наличии препарат с периодичностью приема один или два раза в сутки вместо имеющегося на рынке препарата с периодичностью приема три раза в сутки. Кроме того, пролонгированное высвобождение может помочь избежать слишком высокой концентрации в плазме, которая может приводить к повышенному риску неблагоприятных или нежелательных эффектов. Сегодня на рынке нет в наличии препарата, в котором была бы предложена смесь кадотрила, такого как рацекадотрил, и симетикона и который решал бы вышеуказанные проблемы. Благодаря использованию специфической кристаллической структуры рацекадотрила можно загрузить высокую дозу и при этом иметь стандартную дозу, которую можно проглотить. Однако часть активного ингредиента в кристаллической сети, около 1,5% масс. или менее, находится в растворимом состоянии, поэтому при использовании в качестве жидкого эксципиента триглицерида средней цепи (ТСЦ), растворимая часть обеспечит быстрое высвобождение и, таким образом, быстрое действие в низкой дозе.
Наконец, изобретение относится к способу применения вышеупомянутой (-ых) полутвердой (-ых) композиции (-ий) или вышеупомянутой стандартной дозы для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, причем полутвердую композицию можно вводить совместно с одним или более продуктами, содержащими пищевые волокна.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. Кривая временной зависимости средней концентрации тиорфана в плазме после перорального введения полутвердых составов рацекадотрила в чистом виде или в комбинации с симетиконом в дозе 20 мг/кг в ходе исследования на самцах собак породы бигль. В качестве эталонного состава для сравнения использовали гранулированный порошок рацекадотрила из коммерчески доступного состава в капсулах (Vaprino® 100 мг). Каждой собаке (n=12) вводили (перорально) две капсулы (эквивалент 200 мг рацекадотрила).
Фиг. 2. Кривая временной зависимости средней концентрации тиорфана в плазме у крыс (n=3) после перорального введения полутвердого состава рацекадотрила в комбинации с симетиконом в дозе 20 мг/кг рацекадотрила и 25 мг/кг симетикона [состав № 8 (пример 2)]. В качестве эталонного состава для сравнения использовали тиорфан для внутривенного введения (доза 13,4 мг/кг).
Фиг. 3. Кривая временной зависимости средней концентрации тиорфана в плазме у крыс (n=5) после перорального введения полутвердого состава рацекадотрила в комбинации с симетиконом [состав № 9, 10 (пример 2)] в дозе 20 мг/кг рацекадотрила и 25 мг/кг симетикона. Рацекадотрил (Vaprino) в дозе 20 мг/кг использовали в качестве эталонного состава для сравнения.
Фиг. 4. Кривая временной зависимости средней концентрации тиорфана в плазме у крыс (n=5) после перорального введения полутвердого состава рацекадотрила в комбинации с симетиконом [состав № 14, 15 и 16 (пример 2)] в дозе 20 мг/кг рацекадотрила и 25 мг/кг симетикона. Рацекадотрил (Vaprino) в дозе 20 мг/кг использовали в качестве эталонного состава для сравнения.
Фиг. 5. Кривая временной зависимости средней концентрации тиорфана в плазме у крыс после перорального введения полутвердых составов рацекадотрила в чистом виде [состав № 4 (пример 2), (n=4)] или в комбинации с симетиконом [состав № 11 (пример 2), (n=5)] в дозе 20 мг/кг в дозе 20 мг/кг рацекадотрила и 25 мг/кг симетикона. Рацекадотрил (Vaprino) в дозе 20 мг/кг использовали в качестве эталонного состава (n=5) для сравнения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.
Термин «рацекадотрил», химическое название - бензил-N-[3-(ацетилтио)-2-бензилпропаноил]глицинат, представляет собой противодиарейное лекарственное средство, действующее как ингибитор энкефалиназы периферического действия. Он обладает антисекреторным действием и применяется для лечения диареи. Он снижает секрецию воды и электролитов в кишечник. Рацекадотрил представляет собой пролекарство, и после внутривенного или перорального введения он гидролизуется в свой активный метаболит тиорфан.
Термин «полутвердый» - это физический термин, который служит для обозначения чего-либо, что находится на границе между твердым и жидким веществом. Хотя в некоторых отношениях полутвердые вещества похожи на твердое вещество, например способны поддерживать свой собственный вес и удерживать свою форму, полутвердое вещество также имеет некоторые общие свойства с жидкостями, такие как соответствие по форме объекту, оказывающему на него давление, и способность течь под давлением. Слова «полутвердый», «квазитвердый» и «полужидкий» означают совершенно одно и то же.
Термин «триглицерид (-ы) средней цепи (ТСЦ)» служит для обозначения триглицеридов, жирные кислоты которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода.
Жирные кислоты, входящие в состав ТСЦ, называются жирными кислотами средней цепи (ЖКСЦ). Как и все триглицериды, ТСЦ состоят из основной цепи глицерина и трех жирных кислот. В случае ТСЦ, присоединенные к глицерину 2 или 3 цепи жирных кислот имеют среднюю длину цепи. Примеры включают гексановую кислоту (C6:0, тривиальное название «капроновая кислота»), октановую кислоту (C8:0, тривиальное название «каприловая кислота») и декановую кислоту (C10:0, тривиальное название «каприновая кислота»), а также додекановую кислоту (C12:0, тривиальное название «лауриновая кислота»).
Термин «по существу свободна от воды или свободна от воды» означает, что содержание воды, присутствующей в полутвердой композиции, составляет менее около 2% масс. в расчете на общий массовый процентный состав полутвердой композиции, например менее 1,5, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или менее 0,1% масс, или композиция совершенно свободна от воды, т. е. содержит 0% масс в расчете на общий массовый процентный состав полутвердой композиции.
Термин «по существу свободна от неионного поверхностно-активного вещества или свободна от неионного поверхностно-активного вещества» означает, что содержание неионного поверхностно-активного вещества, присутствующего в полутвердой композиции, составляет менее около 2% масс. в расчете на общий массовый процентный состав полутвердой композиции, например менее 1,5, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или менее 0,1% масс, или композиция совершенно свободна от неионного поверхностно-активного вещества, т. е. содержит 0% масс в расчете на общий массовый процентный состав полутвердой композиции. Определение неионного поверхностно-активного вещества хорошо известно специалисту в данной области: это соединения, которые уменьшают поверхностное натяжение (или натяжение на границе раздела) между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым веществом. Неионные поверхностно-активные вещества представляют собой амфифильные молекулы, которые имеют как гидрофобную группу - неполярный «хвост», так и гидрофильную группу - полярную, но незаряженную «голову». Известными веществами среди них являются жирные спирты, цетиловый спирт, стеариловый спирт, и цетостеариловый спирт (состоящий преимущественно из цетилового и стеарилового спиртов), и олеиловый спирт.
Термин «% масс.» служит для обозначения процентного содержания ингредиента (-ов) от общего массового процентного состава композиции (100%).
Термин «биодоступность» означает скорость и степень всасывания активного вещества или активной функциональной группы из фармацевтической формы и достижения места приложения действия. Биодоступность перорального рацекадотрила оценивают путем контроля концентраций активного метаболита рацекадотрила (тиорфана) в общей циркуляции.
В настоящем документе термины «дозировка», «дозированная форма», «стандартная доза» или «доза» означают количество фармацевтического состава, содержащего терапевтически активный (-ые) агент (-ы), вводимое (-ые) за один раз. «Дозировка», «дозированная форма», «стандартная доза» или «доза» включает введение одной или более единиц фармацевтического состава, вводимых в одно и то же время.
Полутвердая композиция
Настоящее изобретение относится к полутвердой композиции, содержащей один или более активных ингредиентов и по меньшей мере один жидкий липид, и/или многоатомный спирт, или глицерин, или пропиленгликоль, или их смесь. Эксципиент в виде жидкого липида представляет собой по меньшей мере один триглицерид средней цепи или по меньшей мере одно масло, содержащее триглицериды средней цепи, или их смесь.
Полутвердая композиция может быть по существу свободна от неионных поверхностно-активных веществ и/или по существу свободна от воды, в соответствии с приведенным выше определением. Без применения какого-либо неионного поверхностно-активного вещества не возникнет проблем с неприятным вкусом, раздражением или токсическим воздействием, которые обычно возникают при использовании поверхностно-активных веществ.
По меньшей мере один триглицерид средней цепи (ТСЦ), т. е. сложный эфир глицерина и жирной кислоты средней цепи, или природное масло, содержащее жирные кислоты средней цепи, где жирные кислоты средней цепи выбирают из группы, состоящей из каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты (C12) или их смеси. Одним примером триглицерида средней цепи является сложный эфир глицерина и одной или более жирных кислот средней цепи, которыми являются каприловая кислота, или каприновая кислота, или их смесь. Другие примеры приведены в таблице 1.
По меньшей мере один эксципиент в виде жидкого липида, и/или многоатомного спирта, или глицерина, или пропиленгликоля, или их смесь присутствует (-ют) в количестве от около 15% масс. до около 95% масс. общего количества, например от около 20% масс. до около 90% масс., от около 25% масс. до около 90% масс., от около 40% масс. до около 80% масс., от около 60% масс. до около 70% масс., от около 80% масс. до около 90% масс. общего количества композиции, например составляют 75% масс., около 80% масс. или около 85% масс.
Жирная кислота средней цепи (ЖКСЦ) - одна или более жирных кислот средней цепи, выбранных из группы, состоящей из каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты и сложных эфиров каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты. ЖКСЦ может представлять собой смесь каприловой и каприновой кислот. Количество ЖКСЦ в ТСЦ может составлять C6<2,0%, C8 около 50-80%, C10 около 20-50%. Одним примером является: C12<3,0% и C14<1,0%, общее количество C8 и C10 до 95%, и содержание воды < 0,2%.
Примеры ТСЦ, представленных в настоящее время на рынке, приведены в таблице 1 ниже.
Таблица 1. Примеры коммерчески доступных ТСЦ
Препарат - товарный знак | Поставщик | Химическое наименование/ наименование по Международной номенклатуре косметических ингредиентов (INCI) |
Приведены в |
Crodamol GTCC-LQ-(MV) Старый товарный знак: Estasan GT8-60 3575 |
Croda | Каприловый/каприновый триглицерид | Триглицериды, средней цепи PhEur; Триглицериды средней цепи NF (Каприловый/каприновый триглицериды) |
MIGLYOL 812 | Sasol | Каприловый/каприновый триглицерид | Ph. Eur., USP-NF, JPE, мастер-файл на действующее вещество (DMF) |
LABRAFAC LIPOPHILE WL 1349 | Gattefossé | Триглицериды средней цепи EP/Триглицериды средней цепи NF/Триглицерид жирной кислоты средней цепи JPE | DMF USP/NF EP JP/JPE |
NEOBEE® M-5 | STEPAN | Каптрин, триглицериды средней цепи, каприловый/каприновый триглицериды или глицерил три(каприлат/капрат). | Соответствует спецификациям для триглицеридов средней цепи Национального формуляра (NF), опубликованным в Фармакопее США (USP 27/NF 22), а также EP (Европейская фармакопея) и JPE (Вспомогательные вещества в фармакопее Японии). NEOBEE M-5 сертифицирован как кошерный и разрешенный законами ислама продукт. NEOBEE M-5 имеет мастер-файл препарата (DMF) Типа IV. |
CAPTEX® 355 | Abitec Corporation | Трикаприлат/капрат глицерина, триглицерид средней цепи (ТСЦ); Каприловый/каприновый триглицерид; Триглицерид октановой/декановой кислоты | Соответствует требованиям текущей Европейской фармакопеи для триглицеридов средней цепи, Фармакопеи США/Национального формуляра для триглицеридов средней цепи и монографий «Вспомогательные вещества в фармакопее Японии» для триглицеридов средней цепи (жирных кислот). |
ТСЦ, показанные в таблице 1 выше, можно приобрести в перечисленных ниже компаниях. Miglyol 812 - в компании SASOL GmbH, CRODAMOL GTCC - в компании Croda, или масло Neobees M-5 - в компании Stepan и LABRAFAC LIPOPHILE WL 1349 - в компании Gattefossé.
Примерами природных масел, которые могут применяться, являются все природные масла, содержащие ТСЦ, такие как кокосовое или пальмоядровое масло.
В первом варианте осуществления изобретение относится к полутвердой композиции, содержащей по меньшей мере один кадотрил и по меньшей мере один эксципиент в виде жидкого липида, и/или многоатомного спирта, или глицерина, или пропиленгликоля. Примеры и определение эксципиента приведены выше.
Примеры кадотрила включают рацекадотрил, дексекадотрил и экадотрил или их смеси. В приведенных ниже примерах использовали рацекадотрил. Кадотрил (-ы) присутствует (-ют) в количестве от около 5% масс. до около 50% масс., например от 10% масс. до около 30% масс., например составляет (-ют) около 15% масс., около 20% масс., или около 25% масс. В одном примере кадотрил существует одновременно в растворенном и твердом состояниях, находящихся в пределах полутвердой композиции.
Количество различных ингредиентов, присутствующих в полутвердой композиции, может изменяться в зависимости от того, какие другие компоненты должны быть включены.
Во втором варианте осуществления изобретение относится к полутвердой композиции, содержащей кадотрил и симетикон и по меньшей мере один эксципиент в виде жидкого липида, и/или многоатомного спирта, или глицерина, или пропиленгликоля, или их смеси. Примеры и определение эксципиента приведены выше. Примеры кадотрила включают рацекадотрил, дексекадотрил и экадотрил или их смеси. В приведенных ниже примерах использовали рацекадотрил. Количества кадотрила определены выше.
Симетикон может быть доступен в виде Q7-2243 LVA производства DOW CORNING(R), SIMETHICONE USP, или Antifoam M производства DOW CORNING.
Симетикон присутствует в количестве от около 5% масс. до около 75% масс., от около 5% масс. до около 70% масс., от около 5% масс. до около 60% масс., от около 5% масс. до около 35% масс., от около 10% масс. до около 35% масс., например составляет около 18,75% масс., около 25% масс. или около 31,25% масс.
Варианты осуществления могут дополнительно содержать один или более ингредиентов, выбранных из перечня, состоящего из красителей, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, загустителей, эмульгаторов, эксципиентов, консервантов и гелеобразующих агентов.
Кроме того, композиция может содержать одно или более волокон, таких как пищевое волокно, которое состоит из некрахмальных полисахаридов, таких как арабиноксиланы, целлюлоза и многие другие растительные компоненты, такие как резистентный крахмал, резистентные декстрины, инулин, лигнин, воски, хитины, пектины, бета-глюканы и олигосахариды и другие типы углеводов, которые организм не способен переварить и которые просто проходят через весь пищеварительный тракт. Обычно волокна поступают из растительной пищи: фруктов, овощей, зерновых культур, орехов и бобов; такие волокна классифицируются как растворимые волокна, как, например, волокна семян подорожника, другие классифицируются как нерастворимые волокна, как, например, волокна в семенах и кожуре фруктов, а также в цельнозерновом хлебе и коричневом рисе.
Первый и второй варианты осуществления могут дополнительно содержать дополнительный активный ингредиент. Дополнительный активный ингредиент может представлять собой активный ингредиент, влияющий на состояние пищеварительного тракта, например слабительные, антациды, ингибиторы протонного насоса, ветрогонные или противорвотные средства, блокаторы H2-рецепторов, второе противодиарейное средство и т. п. Примеры дополнительных агентов включают лоперамид, фермент α-галактозидазу, карбонат кальция, гидроксид алюминия и гидроксид магния.
Стандартная доза
Изобретение также относится к стандартной дозе, где стандартная доза содержит или полутвердую композицию в соответствии с первым вариантом осуществления, приведенным выше, и/или полутвердую композицию в соответствии со вторым вариантом осуществления, приведенным выше. Кадотрил (-ы), такой (-ие) как рацекадотрил, дексекадотрил и экадотрил или их смеси, присутствует (-ют) в количестве от около 5 мг до около 200 мг, например, от около 5 мг до около 100 мг, а симетикон присутствует в количестве от около 50 мг до около 1500 мг, например, от около 50 мг до около 1000 мг, например, от около 50 мг до около 500 мг, например, от около 50 мг до около 100 мг, например, от около 2 мг до около 150 мг, например, от около 6,25 мг до около 125 мг. Дозированной формой может быть таблетка или капсула.
ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
Изобретение дополнительно относится к полутвердой композиции в соответствии с приведенным выше определением, или к стандартной дозе в соответствии с приведенным выше определением, для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, таким как СРК, например диареей, и/или запором, и/или вздутием, дискомфортом или болью, вызванными избыточным количеством газов.
Наконец, изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, таким как СРК, например диареей, и/или запором, и/или вздутием, дискомфортом или болью, вызванными избыточным количеством газов.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, без ограничений, настоящего изобретения в любом образе, форме или виде, явно или неявно.
ПРИМЕР 1. Приготовление основной массы полутвердого состава для применения в приведенных ниже примерах
1. Рацекадотрил взвешивают в сцинтилляционном флаконе.
2. ТСЦ (получен от компании Croda) взвешивают и добавляют в тот же флакон.
3. Смесь нагревают на водяной бане при температуре 80°C (флакон закрывают во избежание прямого контакта с водой или водяным паром) и перемешивают с помощью встряхивателя или гомогенизатора для растворения рацекадотрила и получения прозрачного гомогенного раствора.
4. Охлаждают при комнатной температуре с непрерывным перемешиванием, чтобы получить полутвердый состав.
Симетикон можно добавлять либо до нагревания и перемешивания, либо в конце для смешивания с полутвердым составом.
Пример 2. Составы
№ состава | Композиция (% масс.) |
1 | Рацекадотрил 15%, ТСЦ 85% |
2 | Рацекадотрил 20%, ТСЦ 80% |
3 | Рацекадотрил 25%, ТСЦ 75% |
№ состава | Композиция (% масс.) |
4 | Рацекадотрил 15%, пропиленгликоль (ПГ) 85% |
5 | Рацекадотрил 20%, пропиленгликоль (ПГ) 80% |
6 | Рацекадотрил 25%, пропиленгликоль (ПГ) 75% |
7 | Рацекадотрил 30%, пропиленгликоль (ПГ) 70% |
№ состава | Композиция (%) |
8 | Рацекадотрил 15%, симетикон 18,75%, ТСЦ 66,25% |
9 | Рацекадотрил 20%, симетикон 25% в ТСЦ 55% |
10 | Рацекадотрил 25%, симетикон 31,25% в ТСЦ 43,75% |
№ состава | Композиция (%) |
11 | Рацекадотрил 15%, симетикон 18,75%, ПГ 66,25% |
12 | Рацекадотрил 20%, симетикон 25%, ПГ 55% |
13 | Рацекадотрил 25%, симетикон 31,25%, ПГ 43,75% |
№ состава | Композиция (%) |
14 | Рацекадотрил 10%, симетикон 20%, ТСЦ 70% |
15 | Рацекадотрил 10%, симетикон 40%, ТСЦ 50% |
16 | Рацекадотрил 10%, симетикон 60%, ТСЦ 30% |
ПРИМЕР 3. Исследования стабильности
Составы № 1, 8 и 9 (пример 2) были включены в исследования стабильности и продемонстрировали стабильность до 3 месяцев при температуре 25, 40 и 50°C с сохранением 98-100% номинальной дозы.
ПРИМЕР 4. Перекрестные фармакокинетические исследования с пероральным введением у самцов собак породы бигль
Составы № 1, 8 и 9 (пример 2) вводили собакам перорально в дозах, которые предположительно были фармакологически эффективными. Для оценки биодоступности одной группе собак давали эталонный препарат - гранулированный порошок рацекадотрила из коммерчески доступного состава в капсулах (Vaprino® 100 мг). Кровь отбирали в определенные моменты времени и оценивали концентрацию тиорфана в плазме.
Параметры исследования
Животные: для приема каждого состава отобрали самцов собак породы бигль (N=12) примерно одинакового возраста (2-5,5 года) и массы тела (9-12 кг).
Подготовка животных
Каждой собаке внутримышечно (в/м) вводили раствор пентагастрина за ~ 30 мин перед введением состава, чтобы поддерживать в желудке pH ~ 1,2, сходный с человеческим.
Каждой собаке вводили (п/о) две капсулы (эквивалентно 200 мг рацекадотрила), а затем промывочную дозу 100 мл стерильной воды.
Период вымывания между введениями каждого состава составлял 5 дней. Образцы крови брали в предварительно установленные моменты времени (2, 5, 15, 30, 45 мин, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 и 8 ч) и центрифугировали при 4 °C, 3000 x g в течение 5 мин.
Образцы плазмы переносили в подходящие для хранения флаконы и обрабатывали используемым для получения производных реагентом 2-бром-3-метоксиацетофеноном (BMP, 0,5 M в ацетонитриле) в течение 10 мин, после чего немедленно замораживали на сухом льду для стабилизации тиорфана.
Образцы плазмы анализировали при помощи жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/ТМС).
Параметры фармакокинетики (т. е. площадь под фармакокинетической кривой (ППК), Cmax, Tmax, T1/2, Kel, MRT) вычисляли при помощи программного обеспечения WinNonlin® с применением некомпартментной модели.
Результаты
На Фиг. 1 показана кривая временной зависимости средней концентрации тиорфана в плазме после перорального введения полутвердых составов рацекадотрила в чистом виде или в комбинации с симетиконом в дозе 20 мг/кг в ходе исследования на самцах собак породы бигль. В качестве эталонного состава для сравнения использовали гранулированный порошок рацекадотрила из коммерчески доступного состава в капсулах (Vaprino® 100 мг).
Результаты этих расчетов для фармакокинетических параметров представлены в таблицах (2, 3, 4 и 5). Профиль пролонгированного всасывания наблюдали в показателях Cmax и Tmax. Для составов № 1, 8 и 9 (пример 2) наблюдалась задержка Cmax на 6 часов по сравнению с эталоном, где значение Tmax составляло приблизительно 3 часа.
ПРИМЕР 5. Фармакокинетические исследования с пероральным введением у крыс
Для оценки биодоступности составы вводили крысам в дозах, которые предположительно были фармакологически эффективными. Кровь отбирали в определенные моменты времени и оценивали концентрацию тиорфана в плазме.
Параметры исследования
Животные: Крысы линии Спрег-Доули, приблизительная масса 250 г.
Подготовка животных: Лишение пищи (но не воды) в течение 18 ч до введения.
Способ введения: тиорфан (в/в) и рацекадотрил (п/о) через зонд для перорального введения.
Объем образца крови: 300 мкл/на образец.
Кровь отбирали в указанные моменты времени. Плазму немедленно замораживали и хранили при температуре -80°C для оценки концентрации тиорфана с помощью ВЭЖХ.
ПРИМЕР 5A
Состав № 8 (пример 2) вводили крысам перорально в дозе 20 мг/кг. Одной группе крыс вводили тиорфан внутривенно в дозе 13,4 мг/кг в качестве эталона.
Результаты
На Фиг. 2 и в таблице 6 представлены результаты для концентрации в плазме, повышенная биодоступность наблюдалась в показателях ППК и Cmax для состава № 8 (пример 2).
ПРИМЕР 5В
Составы № 9 и 10 (пример 2) вводили крысам перорально в дозе 20 мг/кг. Одной группе крыс давали эталонный препарат - гранулированный порошок рацекадотрила из коммерчески доступного состава в капсулах (Vaprino® 100 мг).
Результаты
На Фиг. 3 представлены результаты для концентрации в плазме, повышенная биодоступность наблюдалась в показателях ППК и Cmax для составов № 9 и 10 (пример 2) по сравнению с эталоном.
ПРИМЕР 5C
Исследовали составы с различными соотношениями симетикона. Составы № 14, 15 и 16 (пример 2) вводили крысам перорально в дозе 20 мг/кг. Одной группе крыс давали эталонный препарат - гранулированный порошок рацекадотрила из коммерчески доступного состава в капсулах (Vaprino® 100 мг).
Результаты
На Фиг. 4 представлены результаты для концентрации в плазме. Наблюдали профили как немедленного, так и пролонгированного высвобождения, а также увеличенную биодоступность в показателях AUC и Cmax для составов № 14, 15 и 16 (пример 2) по сравнению с эталоном.
ПРИМЕР 5D
Исследовали составы рацекадотрила на основе пропиленгликоля, в чистом виде или в комбинации с симетиконом. Составы № 4 и 11 (пример 2) вводили крысам перорально в дозе 20 мг/кг. Одной группе крыс давали эталонный препарат - гранулированный порошок рацекадотрила из коммерчески доступного состава в капсулах (Vaprino® 100 мг).
Результаты
На Фиг. 5 представлены результаты для концентрации в плазме. Наблюдали профиль немедленного высвобождения, а также увеличенную биодоступность в показателях AUC и Cmax для составов № 4 и 11 (пример 2). Кроме того, наблюдали профиль пролонгированного высвобождения с составом № 4 (пример 2) по сравнению с эталоном.
Claims (21)
1. Полутвердая композиция для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, содержащая
a) по меньшей мере один кадотрил в количестве от 5% масс./масс. до 50% масс./масс. и
b) по меньшей мере один эксципиент в виде жидкого липида и/или пропиленгликоля в количестве от 20% масс./масс. до 90% масс./масс.,
в которой по меньшей мере один кадотрил выбран из группы, состоящей из рацекадотрила, дексекадотрила и экадотрила или их смесей,
в которой по меньшей мере один кадотрил кристаллизуется с образованием мелких кристаллов и
в которой эксципиент в виде жидкого липида представляет собой по меньшей мере один триглицерид средней цепи или по меньшей мере масло, содержащее триглицериды средней цепи, или их смеси,
при этом полутвердая композиция находится в форме таблетки или капсулы и способна поддерживать свой собственный вес и удерживать свою форму, также имеет способность течь под давлением.
2. Полутвердая композиция по п. 1, где содержание неионного поверхностно-активного вещества, присутствующего в полутвердой композиции, составляет менее около 2% масс. в расчете на общий массовый процентный состав полутвердой композиции и
содержание воды, присутствующей в полутвердой композиции, составляет менее около 2% масс. в расчете на общий массовый процентный состав полутвердой композиции.
3. Полутвердая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой триглицерид средней цепи представляет собой по меньшей мере сложный эфир глицерина и по меньшей мере одной или более жирных кислот средней цепи, выбранных из группы, состоящей из каприловой кислоты (C8), капроновой (C6) кислоты, каприновой кислоты (C10), лауриновой кислоты (C12) или их смеси.
4. Полутвердая композиция по п. 3, в которой триглицерид средней цепи представляет собой сложный эфир глицерина и одной или более жирных кислот средней цепи, которыми являются каприловая кислота, или каприновая кислота, или их смесь.
5. Полутвердая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой кадотрил существует одновременно в растворенном и твердом состояниях.
6. Полутвердая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой кадотрил представляет собой рацекадотрил.
7. Полутвердая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит симетикон.
8. Полутвердая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит симетикон в количестве от 5% масс. до 75% масс.
9. Полутвердая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит один или более ингредиентов, выбранных из перечня, состоящего из красителей, ароматизаторов, подсластителей, загустителей, эмульгаторов, антиоксидантов, консервантов, гелеобразующих агентов и разрыхлителей.
10. Полутвердая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит по меньшей мере одно пищевое волокно.
11. Единица дозы, содержащая композицию по любому из предшествующих пунктов, в которой кадотрил(ы) присутствует(ют) в количестве от 5 мг до 200 мг, для лечения заболевания или расстройства желудочно-кишечного тракта.
12. Единица дозы по п. 11, в которой симетикон присутствует в количестве от 50 мг до 1500 мг.
13. Применение полутвердой композиции по любому из пп. 1-10 для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта.
14. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, путем применения единицы дозы, в которой кадотрил(ы) присутствует(ют) в количестве от 5 мг до 200 мг, по любому из пп. 11 или 12.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1650033-2 | 2016-01-13 | ||
SE1650033 | 2016-01-13 | ||
PCT/US2017/012665 WO2017123485A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-01-09 | New improved composition comprising at least one cadotril |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018129304A RU2018129304A (ru) | 2020-02-13 |
RU2018129304A3 RU2018129304A3 (ru) | 2020-05-14 |
RU2751772C2 true RU2751772C2 (ru) | 2021-07-16 |
Family
ID=57910155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018129304A RU2751772C2 (ru) | 2016-01-13 | 2017-01-09 | Новая улучшенная композиция, содержащая по меньшей мере один кадотрил |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190021992A1 (ru) |
EP (1) | EP3402526B1 (ru) |
CN (1) | CN108472378A (ru) |
BR (1) | BR112018013828A2 (ru) |
CA (1) | CA3008955A1 (ru) |
RU (1) | RU2751772C2 (ru) |
WO (1) | WO2017123485A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11576920B2 (en) | 2019-03-18 | 2023-02-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0428296B1 (en) * | 1989-11-01 | 1994-06-08 | McNEIL-PPC, INC. | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal distress |
RU2384339C2 (ru) * | 2004-04-13 | 2010-03-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение симетикона для предрасположенных к запорам пациентов |
US20140005262A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Racecadotril lipid compostions |
US20150342882A1 (en) * | 2012-06-28 | 2015-12-03 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Methods of treatment using cadotril compositions |
CN105125477A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-09 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07291863A (ja) * | 1994-04-21 | 1995-11-07 | Shionogi & Co Ltd | 腎保護作用剤 |
CN102018707A (zh) * | 2010-11-29 | 2011-04-20 | 昆明邦宇制药有限公司 | 一种治疗腹泻的药物组合物及其制剂 |
MA40859A (fr) * | 2014-10-29 | 2017-09-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Particules de cadotril |
-
2017
- 2017-01-09 EP EP17701947.8A patent/EP3402526B1/en active Active
- 2017-01-09 BR BR112018013828-2A patent/BR112018013828A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-01-09 US US16/068,720 patent/US20190021992A1/en not_active Abandoned
- 2017-01-09 CN CN201780006254.6A patent/CN108472378A/zh active Pending
- 2017-01-09 RU RU2018129304A patent/RU2751772C2/ru active
- 2017-01-09 CA CA3008955A patent/CA3008955A1/en not_active Abandoned
- 2017-01-09 WO PCT/US2017/012665 patent/WO2017123485A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0428296B1 (en) * | 1989-11-01 | 1994-06-08 | McNEIL-PPC, INC. | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal distress |
RU2384339C2 (ru) * | 2004-04-13 | 2010-03-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение симетикона для предрасположенных к запорам пациентов |
US20140005262A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Racecadotril lipid compostions |
US20150342882A1 (en) * | 2012-06-28 | 2015-12-03 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Methods of treatment using cadotril compositions |
CN105125477A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-09 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Д.А.ХАРКЕВИЧ, Фармакология, 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, с.73-74. * |
ЖУЛЕНКО В.Н., ГОРШКОВ Г.И. Фармакология. М.: КолосС, 2008, с.34-35. * |
ЖУЛЕНКО В.Н., ГОРШКОВ Г.И. Фармакология. М.: КолосС, 2008, с.34-35. Д.А.ХАРКЕВИЧ, Фармакология, 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, с.73-74. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2018129304A (ru) | 2020-02-13 |
CN108472378A (zh) | 2018-08-31 |
RU2018129304A3 (ru) | 2020-05-14 |
CA3008955A1 (en) | 2017-07-20 |
BR112018013828A2 (pt) | 2018-12-11 |
EP3402526B1 (en) | 2021-03-24 |
EP3402526A1 (en) | 2018-11-21 |
US20190021992A1 (en) | 2019-01-24 |
WO2017123485A1 (en) | 2017-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102041654B1 (ko) | 액체 제형 | |
TWI405589B (zh) | 低生物可利用性藥物用之有效藥物載體 | |
AU2018100110A4 (en) | Ubiquinone And Ubiquinol Compositions, And Methods Relating Thereto | |
US20220241298A1 (en) | Oral composition of celecoxib for treatment of pain | |
US20130116271A1 (en) | Tacrolimus-containing oil-in-water type creamy composition | |
CZ298971B6 (cs) | Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3 | |
CZ2003966A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu v roztoku | |
US20150342882A1 (en) | Methods of treatment using cadotril compositions | |
CN101889996B (zh) | 含有坦索罗辛的直肠给药组合物 | |
CZ306618B6 (cs) | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu | |
RU2751772C2 (ru) | Новая улучшенная композиция, содержащая по меньшей мере один кадотрил | |
RU2745196C2 (ru) | Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли | |
BG107773A (bg) | Състави, съдържащи модафинилни съединения | |
JP5054966B2 (ja) | 固形製剤 | |
RU2745888C2 (ru) | Новая улучшенная композиция рацекадотрила | |
US20210069237A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising heparinoids and methods for preparing thereof | |
EP4157231A1 (en) | Hard capsule dosage form and uses thereof | |
EP2036575A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral use for treating patients affected by obesity | |
US20190060266A1 (en) | Pharmaceutical compositions of tiopronin and methods for preparing thereof | |
RU2795918C1 (ru) | Пероральная композиция целекоксиба для лечения боли |