CZ2003966A3 - Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu v roztoku - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu v roztoku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003966A3 CZ2003966A3 CZ2003966A CZ2003966A CZ2003966A3 CZ 2003966 A3 CZ2003966 A3 CZ 2003966A3 CZ 2003966 A CZ2003966 A CZ 2003966A CZ 2003966 A CZ2003966 A CZ 2003966A CZ 2003966 A3 CZ2003966 A3 CZ 2003966A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- modafinil
- composition according
- peg
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims description 85
- -1 modafinil compound Chemical class 0.000 title claims description 63
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 11
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 6
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 5
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical group CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 claims 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002575 Polyethylene Glycol 540 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940080812 glyceryl caprate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- FADJHLGXBALXRY-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-2-sulfinylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)C=S=O)C1=CC=CC=C1 FADJHLGXBALXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká Farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu modafinilu v roztoku a obzvláště se týká nevodnýcb roztoků obsahujících alespoň jedno organické rozpouštělo. Vynález se dále týká způsobu používání farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu modafinilu, při léčení nemocí.
Dosavadní stav techniky
Modafinil (C15HÍ5NO2S) je 2-(benzhydry1sulfinyl)acetamid a je také znám jako 2-[(difeny1methy1)sulfiny11acetamid.
Modafínyl byl popsán jako vykazující neuropsychofarmakologické spektrum vyznačující se výskytem excitace s hyperaktivitou a hypermoti 1 i tou; jako prostředek prostý stereotypu (s výjimkou velkých dávek) a potenciace účinků apomorfinu a amfetaminu (americký patentový spis číslo US 4 177290 - označovaný dále jen jako patent 290). Výsledkem jediného podání modafinilu je zvýšená 1okomotorická aktivita myší a zvýšená noční aktivita opic (Duté i 1 a kol., Eur. J. Pharmacol. 180, str. 49, 1990). Modafínyl byl s úspěchem zkoušen u lidí k léčení idiopatické hypersofflnie a narkolepsie (Bastuji a kol., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12, str. 695, 1988).
Uvádějí se ještě jiná použití modafinilu; v americkém patentovém spise číslo US 5 180745 se uvádí použití modafinilu k zajištění neuroprotektivního účinku u lidí a obzvláště k léčení Parkinsonovy nemoci. Levotočivá forma modafinilu, například (-)benzhydry1 sulfinylacetamidu, může představovat potenciální přínos pro léčení deprese, hypersofflnie a Alzbeimerovy nemoci (americký patentový spis číslo US 4 927855). Evropská • · ······· přihláška vynálezu číslo EP 547952 (zveřejněná 23. června 1993) pojednává o použití modafinilu jako antiisehemického činidla. Evropská přihláška vynálezu číslo EP 594507 (zveřejněná 27. dubna 1994) pojednává o použití modafinilu k léčení urinární i nkonti nence.
Způsob přípravy modafinilu, majícího definovanou velikost částic, je popsána v americkém patentovém spise číslo US 5 618845 a příprava levotočivého isomeru modafinilu je popsána v americkém patentovém spise číslo US 4 927855. Heterocyklické deriváty modafinilu jsou popsány v americké přihlášce vynálezu číslo 60/204 789.
Ve Spojených státech amerických byl modafinil schválen k používání u lidí v dávce 100 mg a 200 mg v pevné formě. Je žádoucí formulovat modafinil jako kapalný prostředek. Zjistilo se, že modafinil má velmi špatnou rozpustnost ve vodě a v lipidu a je proto obtížné rozpustit modafinil ve farmaceuticky přijatelných prostředcích. Běžné pevné i tekuté formulace obsahující modafinil jsou popsány v patentu 290. Tekuté suspenze nebo emulze modafinilu jsou popsány v americkém patentovém spise číslo US 5 618845. 0 suspenzích modafinilu pojednává americký patentový spis číslo US 5 180745.
Je známo, že rozpouštět sloučeniny modafinilu ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech je obtížné a nepředvídatelné. Nyní se zjistilo, že mnohá solubilizační činidla buď nejsou v seznamu USP/NF, nebo mají profil toxicity, který nedovoluje jejich použití v míře vyšší než několik desetin procenta. Úkolem vynálezu je překonat nedostatky známého stavu techniky a formulovat farmaceuticky příznivé složení prostředků modafinilu a umožnit účinné biologicky dostupné prostředky sloučeniny modafinilu jedincům, kteří je potřebují.
• · • ··φ Φ· · • · · · · · 9 · 9 · · · · ·
Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ·· Φ · • ··· ···· • · · · »· · 4 9 9 9
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje sloučeninu modafinilu v roztoku.
Obzvláště nejsou prostředky podle vynálezu vodné a obsahují případně excipienty. S výhodou obsahuje protředek alespoň jedno organické rozpouštědlo.
Vynález se dále týká způsobu léčení chorob nebo poruch jedince, přičemž způsob spočívá v podávání jedinci terapeuticky účinného množství prostředků podle vynálezu.
Vynález podrobně objasňuje následující podrobný popis. Zjistilo se totiž s překvapením, že přes svou špatnou rozpustnost, může být sloučenina modafinilu formulována jako farmaceutický prostředek, přičemž sloučenina modafinilu je biologicky dostupná při podávání jedinci, který to potřebuje.
Vynález se tedy týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu modafinilu v roztoku. S výhodou je farmaceutický prostředek nevodný. S výhodou obsahuje farmaceutický prostředek modafinil.
Výrazem sloučenina modafinil se zde vždy míní sloučenina, která je farmaceuticky přijatelná.
Výrazem farmaceuticky přijatelné se zde vždy míní sloučeniny, materiály, prostředky a dávkovači formy, které jsou podle lékařského posudku vhodné pro styk s tkáněmi lidského a zvířecího těla bez nadměrné toxicity, dráždění, alergické odezvy nebo jiných problémových komplikací se zřetelem na rozumný poměr příznivé působenί/riziko.
Výrazem jako sloučenina modafinilu se zde vždy míní mo4 to · · to ·« · · • toto
9999 · • to dafinil, jeho racemické směsi, jednotlivé isomery a adiční soli, jako je metabolická kyselina aodafinilu, benzyhydry1sulfinyloctových kyselin a jejich sulfonových forem, hydroxylovaných forem, polymorfní formy, analogy, deriváty, kogenera a jejich prodrog. V oboru jsou prodrogy známy jako sloučeniny, které se přeměňují na účinná činidla (sloučeniny modafinilu) v těle jedince. Tyto a ostatní sloučeniny modafinilu a jejich příprava jsou popsány v amerických patentových spisech číslo US 4 177290, US 4 927855, US 5 719 168 a v americké přihlášce vynálezu číslo 60/204 789. Ve výhodných provedeních je sloučeninou modafinilu modafinil.
Výrazem roztok se zde vždy míní chemicky a fyzikálně homogenní směs dvou nebo několika látek. Roztokem může být pevná látka dispergovaná v kapalině, v pevném nebo v polopevném prostředí. S výhodou představuje roztok pevnou látku v kapalném prostředí. Ve výhodnějším provedení je solubi 1 izovanou pevnou látkou částice molekulárního rozměru. V tomto případě roztok nezahrnuje inkluzní komplexy, jako jsou komplexy droga/ cyk1odextr i ny.
Výrazem nevodný” prostředek se zde vždy míní prostředek, který obsahuje hmotnostně O až 10 % vody.
Výrazem polyol se zde vždy míní alkohol s více než jednou hydroxylovou skupinou. Příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, se uvádějí glykoly, jako je ethylenglykol a propylenglykol, další dioly, glycerol a další triolové deriváty a cukrové alkoholy.
Výrazem nižší alkylalkohol se zde vždy míní alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, obsahující hydroxylovou skupinu, jako jsou ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutylalkohol, sek-butylalkohol, terč-buty1 a1kohol, pentanol, hexanol, přičemž se • · · · • ···· · · přednost dává nižším alkylalkoholům včetně ethanolu, propanolu a i sopropano1u.
Výrazem arylalkylalkohol se zde vědy míní arylovou skupinou substituované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku obsahující jednu hydroxyskupinu, jako je benzylalkohol, fenethylalkohol, difeny1methy1 a1kohol (benzhydrol), přičemž se dává přednost ary1akylalkoholům včetně bensylalkoholu, at-fenethyl alkoholu a β-fenethy1 a1koholu.
Výrazem terapeuticky účinné množství se zde vždy míní množství, které působí redukčně, eliminačně, léčivě, preventivně nebo regulačně na symptomy zde popsaných nemocí a stavů. Výrazem regulečně se zde vždy míní veškeré procesy, při kterých může docházet ke zpomalení, přerušení, zastavení postupu onemocnění a zde popsaných stavů, neznamená však nutně úplné vyloučení všech symptomů choroby a stavu a má zahrnuje profy1ační 1éčen í .
Výrazem biologicky dostupný se zde vždy míní část podané dávky, která se absorbuje krevním řečištěm a může být snadno určena způsobem známým v oboru, například měřením hladiny sloučeniny v krevním séru.
Výrazem jedinec (subject) se zde vždy míní teplokrevní živočich, jako je savec, s výhodou dospělý člověk nebo dítě, který je ovlivněn jednou nebo několika nemocemi a zde popsanými stavy.
Výrazem jednotková dávka se zde vždy míní jediná dávka, vhodná pro podání pacientovi a se kterou se dá snadno manipulovat a snadno se balí, která zůstává jako fyzikálně a chemicky stálá jednotková dávka obsahující buď sloučeninu modafinilu nebo farmaceuticky přijatelný prostředek obsahující slouičeninu modaf i n i 1u.
β • · « ·
Výrazem excipienty se zde vědy míní látky, kterých se používá k formulaci farmaceutických prostředků, a které obvykle mají malou nebo žádnou léčebnou hodnotu. Jako typické excipienty se napřikladně uvádějí antioxidanty, antibakteriálηí činidla a ostatní konzervační látky, chelatační látky, pufry, látky k omezení toxicity, barviva, ochucovadla, ředidla, emulgátory a suspenzační činidla a ostatní látky farmaceuticky použ i te1 né.
Výrazem přibližně se zde vždy míní hodnoty v rozmezí ± 10 % spécifi kované hodnoty. Například výraz přibližně 200 znamená + 1O % ze 200, neboli 180 až 220.
V některých výhodných provedeních obsahuje prostředek sloučeninu modafinilu v jakémkoli farmaceuticky přijatelném rozpouštědle. Voleným rozpouštědlem je rozpouštědlo, které rozpouští sloučeninu modafinilu v množství alespoň 1 mg/ml. Je zřejmé, že označení přiměřené nebo přiměřená rozpustnost se týká prostředku, který zajišťuje rozpustnost alespoň 1 mg/ ml. Označení špatné rozpouštědlo nebo špatná rozpustnost znamená prostředek, který má rozpustnost nižší než 1 mg/ml.
Rozpustnost modafinilu je s výhodou alespoň přibližně 1 mg/ml. V některých provedeních je rozpustnost sloučeniny modafinilu v rozmezí 1 až přibližně 500 mg/ml. V některých výhodnějších provedeních je rozpustnost sloučeniny modafinilu přibližně 1 až 200 mg/ml. V jiných výhodnějších provedeních je rozpustnost sloučeniny modafinilu 5 až přibližně 100 mg/ml a v nejvýhodnějším provedení je rozpustnost sloučeniny modafinilu přibližně 5 až 80 mg/ml.
V některých provedeních vynálezu obsahuje prostředek alespoň jedno organické rozpouštědlo. Vhodné organické rozpouštědlo určí snadno pracovník v oboru a je to farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo mající přiměřenou rozpustnost sloučeniny • · · 0 ·· · · · ···· • · · · · · « • · · · · · · · • 4 4 0000000 · « modafinilu. V některých výhodných provedeních jde o tři rozpouštědla a v některých výhodnějších provedeních je to jedno až dvě rozpouštědla. V některých výhodných provedeních je množství přídavných rozpouštědel přibližně obejmově 0,5 až 50 %, výhodněji 1 až 50 % a nejvýhodněji přibližně 5 až 20 %, vztaženo vždy na prostředek jako celek.
V některých výhodných provedeních vynálezu jsou organickým rozpouštědlem diethylenglykolmonoethylether, propy1enkarbonát, dimethylisosorbid, 1-methyl-2-pyrrolidinon (”HMP), monoglyceridy se střední délkou řetězce, nebo polyol. Vysoce čistým diethy1englykolmonoethyletherem je Transeutol™. Příkladem monoglyceridů se střední délkou řetězce je glycerylmonokapry1át (InwitorR), glycerylkapry1át/kaprát (jako je CapmulR) a polyoxyethylenglycerylkaproát (jako je LabrasolR). Polyoly zahrnují glycerín, propy1eng1yko1, 1,4-butandiol, 1,3-butandiol, hexylenglykol, tetraglykol (známý též jako glykofuranol) a polyethylenglykoly. Jako výhodné polyoly se uvádějí polyethylenglykoly nebo PEG, což jsou tekuté nebo pevné polymery obecného vzorce H(OCH2CH2)nOH, kde n je alespoň 4. Výhodný PEG má molekulovou hmotnost přibližně 200 až přibližně 5000 Dal tonů, výhodnější má molekulovou hmotnost přibližně 300 až přibližně 2000 Dal tonů, a nejvýhodnější přibližně 300 až přibližně 1500 Dal tonů. Obchodně dostupnými produkty PEG jsou PEG-200, PEG300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 a PEG-1450. Všechny jsou obchodními produkty společnosti Union Carbide Corporation, jak pro potravinářský tak pro farmaceutický průmysl. Obzvlášť výhodnými PEG rozpouštědly k použití podle vynálezu jsou PEG-300, PEG-400 a PEG-1450, přičemž nejvýhodnější jsou PEG-300 a PEG-400.
Podle jiných výhodných provedení obsahují prostředky přídavná rozpouštědla, kterými může být jakékoli organické rozpouštědlo, které přiměřeně rozpouští sloučeniny modafinilu. Vhodná přídavná rozpouštědla určí snadno pracovník v oboru ja» · « · · · • · • · · • · · · β ko farmaceuticky přijatelné a zlepšující rozpustnost sloučeniny modafinilu. S výhodou je přídavným rozpouštědlem organické rozpouštědlo. Přídavná rozpouštědla je možno volit ze souboru zahrnujícího shora citovaná rozpouštědla, přičemž přednost se dává polyolu. V některých výhodných provedeních je přídavným nebo druhým rozpouštědlem nižší alkylalkohol nebo alkylarylalkohol, výhodněji aklylarylakohol, jako je bezylalkohol, a-fenethylalkohol nebo β-fenethylalkohol.
Ve výhodnějším provedení zahrnuje rozpouštědlový systém směsi polyethylenglykolu a arylalkylalkoholu. Jako výhodnější provedení se uvádějí směsi výhodných polyethylenglykolu a arylalkylalkoholu, například PEG-4OO a benzylalkoholu, PEG-4OO a of-fenethylalkoholu, PEG-4OO a β-fenethylalkoholu a PEG-300 a benzylalkoholu. Podle jiných výhodnějších provedení obsahuje prostředek přibližně 80 až přibližně 99 % PEG-400, a objemově přibližně 1 až 20 % benzylalkoholu. Podle dalších výhodných provedení obsahují prostředky objemově přibližně 90 až přibližně 99 % PEG-400 a objemově přibližně 1 až 10 % benzylalkoholu. V nejvýhodnějším provedení obsahuje prostředek objemově systém přibližně 95/5 PEG-400/benzylalkohol. Podle některých výhodných provedení obsahuje prostředek sloučeninu modafinilu nebo s výhodou modafinil v koncentraci přibližně 1 až přibližně 100 mg/ml, s výhodou přibližně 1 až přibližně 60 mg/ml a výhodněji přibližně 20 až přibližně 50 mg/ml; první organické rozpouštědlo se volí ze souboru zahrnujícího glycerin, propylenglykol, diethy1englykolmonoethylether, propylenkarbonát, monoglycerid se střední délkou řetězce, dimethylisosorbid a polyethylenglykol a jako druhé organické rozpouštědlo se volí nižší alkylalkohol nebo arylalkylalkohol.
Podle některých výhodných provedení je prvním organickým rozpouštědlem polyethylenglykol a druhým organickým rozpouštědlem je alkylarylalkohol. Podle výhodnějších provedení je prvním organickým rozpouštědlem PEG-300 nebo PEG-400 a arylal• · · • · · « · · ···· ·· · <· fc#····· · · • · · ···· • · * ·» · · kylalkoholem je bezy1alkohol.
Podle některých výhodných provedení obsahuje prostředek alespoň jednu jednotkovou dávku sloučeniny modafinilu. Podle některých výhodnějších provedeních obsahuje prostředek jednu jednotkovou dávku sloučeniny modafinilu. S výhodou je sloučeninou modafinilu modafinil. Denní dávka modafinilu je s výhodou přibližně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Obecně platí, že denní dávka pro lidi je přibližně 0,1 mg až přibližně 2000 mg. S výhodou se denní dávka podává v množství přibližně 1 až přibližně 500 mg jednou nebo čtyřikrát denně a ještě výhodněji přibližně 10 až přibližně 400 mg jednou nebo dvakrát denně. Podle některých výhodných provedení je denní dávka 100 nebo 200 mg. Podle jiných výhodných provedení je denní dávkou dávka nutně potřebná k dosažení hladiny v krevním séru jedince přibližně 0,05 až přibližně 30 pg/ml a výhodněji přibližně 1 až přibližně 20 pg/ml.
Vynález se dále týká způsobu léčení choroby nebo poruchy jedince spočívajícího v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny modafinilu nebo s výhodou sloučeniny modafinilu v nevodném farmaceutickém prostředku jedinci, který to potřebuje. Podle výhodného provedni je prostředkem roztok.
Podle některých výhodných provedení jsou prostředky podle vynálezu účinné v léčení spavosti, jakou je nadměrná denní spavost spojená s narkolepsií, spavost spojená se zástavou dechu, unavenost, Parkinsonova nemoc, mozková ischemie, mrtvice, zástavy dechu při spánku, poruchy přijímání potravy, hyperaktivní poruchy nedostatku pozornosti, kognitivní dysfunkce nebo únava, jakou je únava pocházející z rozptýlené sklerózy (MS-únava) a k podpoření bdělosti, stimulace chuti nebo stimulace nabývání hmotnosti.
Podávání terapeuticky účinného množství prostředku stanoví
• · • ·
«» ··*···· ošetřující lékař nebo osoba znalá v oboru obvyklými způsoby a pozorováním získaných výsledků za analogických podmínek. Při stanovení terapeuticky účinného množství bere ošetřující lékař v úvahu četné faktory, jako příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, druh jedince, velikost, věk a celkový zdravotní stav, nemoc, stupeň postižení nebo závažnost choroby, odezvy jedince, obzvláště podávanou sloučeninu, způsob podání, biologickou dostupnost podávaného prostředku, zvolený režim dávkování, užívání souběžných léků a ostatní závažné okolnosti
Terapeuticky účinné množství sloučenin modafinilu se mění v závislosti na řadě faktorů, jako jsou dávkování podávané drogy, chemické charakteristiky (například hydrofobnost) použitých sloučenin, jejich účinnost, typ choroby, chorobný stav pacienta a cesta podání. Obecně léčba začíná malými dávkami, které se mohou zvyšovat po malých stupních až k dosaaženi žádoucího efektu za daných okolností.
Vynález se dále týká farmaceuticky přijatelných prostředků obsahujících sloučenin modafinilu, přičemž po podání prostředku jedinci má být hladina sloučeniny modafinilu v krevním séru jedince přibližně 0,05 až přibližně 30 jjg/ml. Podle výhodného provedení je hladina sloučeniny modafinilu v krevním séru příslušného jedince přibližně 1 až přibližně 20 pg/ml. Podle jiného výhodného provedení podávaný prostředek k dosažení žádoucí hladiny v krevním séru je nevodný farmakologický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu. Ve výhodnějším provedení je modafini 1ovou sloučeninou modafinil.
Vynález se dále týká prostředků, které se hodí k orálnímu podávání jedinci. Orální podání znamená požití ve formě tekutého prostředku, jako je sirup, elixír nebo emulze nebo v podobě kapsle.
Prostředky se připravují pro vhodné podávání ve formě • · ·· • · · ·· • · * · fl fl fl fl fl * fl • fl······ · • · « · fl • · · ·» literatury (The Theory and Practice vydání, Lachman a kol., str. 374 až
408, Lea & Febiger, 1986) kapslí, jako jsou tvrdé a měkké želatinové kapsle a škrobové kapsle. Tvrdé a měkké Selatinové kapsle se připravují ze Se lati nových směsí, známých z of Industrial Pharmacy, 3,
Želatina se může mísit se zroěkčovadly, jako je glycerin USP a sorbitol USP a voda. Že lat inové kapsle mohou obsahovat také přísady jako jsou konzervační činidla, barviva a ochucovače. Obchodně dostupné Selatinové kapsle jsou výrobním produktem společnosti CAPSUGEL, diví se společnosti Warner-Lambert Co. a jsou v obecné velikosti kapslí od tt 5 do 11 000 s objemy od přibližně 0,1 do přibližně 1,4 ml. Kapsle prostředků mohou být dále povlečeny enterickým povlakem, který usnadňuje rozpad kapsle v kyselém prostředí žaludku. Takové enterické povlaky jsou v oboru široce známy (například americký patentový spis číslo US 5 206219).
Podle některých provedení obsahují protředky případně další excipienty. Vhodné exipienty snadno určí pracovníci v oboru a mohou obsahovat protibakteríální činidla, jako je methylparaben, antioxidanty, jako je kyselina askorbová, bisulfit sodný a estery kyseliny askorbové, jako je askorbylpalmitát, chelatační činidla, jako je kyselina ethy1endiamintetraoctová, pufry, jako jsou acetáty, citrtáty nebo fosfáty, činidla k nastavení toxicity, jako je chlorid sodný nebo dextróza, ochucovadla, sladidla a barviva, ředidla a pojivá, emulgátory a suspenzační činidla a jiné excipienty, které pracovníci v oboru považují za vhodné a které jsou popsány v literatuře (The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, The Pharmaceutical Press, London a American Pharmaceutical Association, 1994).
Prostředky podle vynálezu obsahují sloučeniny modafinilu, které může snadno připravit pracovník v oboru obvyklými způsoby. Způsoby přípravy sloučenin modafinilu a jeho různých derivátů jsou popsány v americkém patentovém spise číslo US • ·· φ
177290 a způsoby přípravy sloučenin modafinilu jsou známy z amerických patentových spisů číslo US 4 927855, US 5 719168 a ze zveřejněné americké přihlášky vynálezu číslo 60/204 789,
Existuje velká šíře formulací prostředků podle vynálezu. Prostředky podle vynálezu mohou být tekuté, polotekuté nebo pevné při teplotě místnosti. Například PEG vyšší molekulové hmotnosti, jako je PEG-600, jsou pevné při teplotě místnosti a ke ztekucení PEG a k rozpuštění sloučeniny modafinilu vyžadují ohřev. Tyto roztoky PEG mohou zůstat teplé nebo ochlazené na teplotu místnosti podle potřeby pro žádaný způsob podání. Například orální formulací je forma želat i nové kapsle a může použít chlazeného roztoku PEG-600. há-li být prostředek podle vynálezu v tekuté, v polotekuté nebo v pevné formě při teplotě místnosti, závisí to na volbě složek, nebo jiných okolnostech, jako je například obchodní dostupnost a způsob podání.
Prostředky, jejichž inertní neúčinné složky (tedy složky jiné než modafinil) jsou všechny tekuté při teplotě místnosti, se mohou připravovat jednoduchým míšením složek bez ohřevu. Žádané množství sloučeniny modafinilu se může odvážit a rozpustit ve směsi inertních složek bez ohřevu. K urychlení úplného smísení inertních složek a/nebo k urychlení rozpuštění sloučeniny modafinilu se může použít mírného ohřevu, s výhodou β
na teplotu nižší než 60 C.
Příprava prostředků obsahujících několik složek, které jsou za pokojové teploty pevné, se provádí za mírného ohřevu, o
s výhodou na teplotu nižší než 60 C. Například PEG-1450 je za o
teploty místnosti pevný a mírným ohřevem na 40 až 60 C se PEG-1450 ztekutí k použití jako rozpouštědlo. Sloučenina modafinilu se pak může vmísit do roztoku PEG až do rozpuštění. Po ochlazení na teplotu místnosti roztok ztuhne a mírným ohřevem na teplotu 40 až 45 C se získá čirý roztok sloučeniny modafinilu v PEG-1450. Je třeba zabránit nadměrnému ohřevu, kte13 • ···
• · · · • · · • 9 9 * • 9 rý může vést k rozpadu jedné nebo několika složek formulace.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
A. Materiály
Všechny materiály v následujících příkladech jsou obchodně dostupné, nebo je může snadno připravit pracovvník v oboru podle známé nebo snadno dostupné literatury. Rozpouštědla jsou alespoň stupně USP/NF.
B. Způsoby
1. Chromatografie HPLC
K meření obsahu sloučeniny modafinilu v prostředku je možno použít následující metody HPLC. Zfiltruje se nasycený roztok sloučeniny modafinilu filtrem injekční stříkačky 1,2 jum. Zředí se 10 μΐ čirého roztoku na 1 ml přidáním 990 wl dimethylsulfoxidu (Fischer Certified ACS). K analýze HPLC se použije 10 μ 1 zředěného roztoku za následujících podmínek na sloupci průtočná rychlost: 1,2 ml/min, sloupec: ODS, 4,6x20 mm, teplota sloupce 30 C, mobilní fáze: 80% (65 % acetonitri 1u/35 % IM fosfátového pufru) , 20 % vody, doba analýzy: 5 minut, délka vlny: 222 namometrů.
Koncentraci lze vypočítat porovnáním plochy od standardní sloučeniny modafinilu při 0,4 mg/ml s příslušným zředěním.
2. Způsob měření hladiny v krvi u krys, které dostaly roztoky • ··· • ·· · • · · · · 0 · • · · · · · · · • ·· ······· · · ··· ···· • · ·» · ·· ·· modaf inilu
Krysí samci Sprague-Dawley se nechají postit přes noc před podáním. Každá formulace se podává krysám orální sondou v dávce sloučeniny modafinilu přibližně 100 mg/kg v objemové dávce
3,3 ml/kg. Krysám se odebere krev ocasní žíly 0,25, 0,5, 1, 2, a 6 hodin po dávce. Shromážděná krev na mokrém ledu se odstřeďuje 10 minut při otáčkách 13 000/min. Supernatant (plasma) se shromáždí a zmrazí suchém ledu a uloží se při teplotě e
-70 C až do analýzy. Hladiny sloučenin modafinilu v krevním séru se při tomto testu měří LC/MS.
Příklad 1
Příprava systému PEG-400/benzylakohol v objemovém poměru 95:5
Směs 95 ml PEG-400 a 5 ml benzylakoholu se míchá při teplotě místnosti až do dosažení homogenity. Do oddělené nádoby se naváží 0,1 g modafinilu a přidá se 1 ml směsného rozpouša tědla za míchání a ohřevu na teplotu 55 až 60 C. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a veškerá nerozpuštěná pevná látka se odstraní filtrací roztoku. V případě viskózního roztoku nebo roztoku tuhnoucího při teplotě místnosti, následuje ohřev až k dosažení volně tekutého roztoku a pak se filtrací dosáhne roztoku prostého částicového materiálu. Rozpustnost modafinilu je 61 mg/ml, měřeno HPLC.
Příklad 2
Hladina modafinilu v krysím krevním séru
Hladina modafinilu v krysím krevním séru po přidání prostředků podle příkladu 1 je obsažena v tabulce I. Záměrem prostředku 0raplusR je napodobit biologickou dostupnost pevného modafinilu dávkovaného orální cestou v podobě tablet, avšak ··♦· ···· bez obtíží při podávání tablet krysám. OraplusR je orální suspenzační nosič, který je obchodně dostupný (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) a skládá se původně z vyčištěné vody, mikrokrystalické celulózy, natriumkarboxymethylce1ulózy, xantanové klovatiny, carragenanu, kysliny citrónové a natriuffifosfátu (jako pufru), siiethikonu (protipěnivé činidlo) a sorbátu draselného a methylparabenu (konzervace).
Tabulka I
Hladiny modafinilu v krysím krevním séru
Hladina modafinilu (ng/ml)
Roztoky Příklad 1 Příklad 2 modaf i n i 1u
Čas (hodiny)
| 0,25 | 2, 4 | 3, 4 |
| 0,5 | 1,4 | 4, 9 |
| 1 | 1,4 | 3, 0 |
| 2 | 1,2 | 1,9 |
| 4 | 1,2 | 0, 4 |
| 6 | 0, 5 | 0, 2 |
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jsou možné četné úpravy a varianty uvedeného vynálezu ve smyslu uvedených pokynů. Má se tedy zato, že v rozsahu připojených nároku, může být vynález praktikován jinak než je zde popsáno a rozsah vynálezu zahrnuje všechny takové varianty.
Průmyslová využitelnost
Způsob získání farmaceutických prostředků s obsahem jinak obtížně rozpustných sloučenin modafinilu.
44··
4
4 4
4444 • »44
Claims (39)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu modafinilu v roztoku.
- 2. Farmaceutický prostředek, podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek je nevodný.
- 3. Farmaceutický prostředek, podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou modafinilu je modafinil.
- 4. Farmaceutický prostředek, podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje přípane další excipienty.
- 5. Farmaceutický prostředek, podle nároku 1, vyznačující se t i m, že rozpustnost sloučenin modafinilu je přibližně 5 až přibližně 100 mg/ml.
- 6. Farmaceutický prostředek, podle nároku 5, vyznačující se tí B, že rozpustnost sloučenin modafinilu je přibližně 10 až přibližně 80 mg/ml.
- 7. Farmaceutický prostředek, podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno organické rozpouštědlo.
- 8. Farmaceutický prostředek, podle nároku 7, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je diethylenglykolmonoethylether, propy1enkarbonát, dimethylisosorbid, monoglycerid se střední délkou řetězce nebo polyol.
- 9. Farmaceutický prostředek, podle nároku 7, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je 1-methy 1 - 2-pyrrolidi non.
- 10. Farmaceutický prostředek, podle nároku 8, vyznačující s e t i m, že polyolem je glycerin, propylenglykol, ···· ·· ··· · ♦ · · • · · · · ► · · · ·· ·· nebo polyethylenglykol.
- 11. Farmaceutický prostředek, podle nároku 10, vyznačující se tím, že polyethylenglykol má molekulovou hmotnost přibližně 200 až přibližně 5000 Daltonů.
- 12. Farmaceutický prostředek, podle nároku 11, vyznačující se tím, že polyethylenglykol má molekulovou hmotnost přibližně 300 až přibližně 2000 Daltonů.
- 13. Farmaceutický prostředek, podle nároku 12, vyznačující se tím, že polyethylenglykol má molekulovou hmotnost přibližně 300 až přibližně 1500 Daltonů.
- 14. Farmaceutický prostředek, podle nároku 13, vyznačující se tím, že polyethylenglykolem je PEG-3OO, PEG400 nebo PEG-1450.
- 15. Farmaceutický prostředek, podle nároku 14, vyznačující se tím, že polyethylenglykolem je PEG-4O0.
- 16. Farmaceutický prostředek, podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje přídavné rozpouštědlo ze souboru zahrnujícího nižší alkylalkohol a alkylarylalkohol.
- 17. Farmaceutický prostředek, podle nároku 16, vyznačující se tím, že přídavným rozpouštědlem je benzylalkohol.
- 18. Farmaceutický prostředek, podle nároku 17, vyznačující se tím, že přídavné rozpouštědlo tvoří objemově přibližně 1 až přibližně 50 % farmaceutického prostředku jako celku.
- 19. Farmaceutický prostředek, podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenglykol a alkylarylalkohol .• 4« 4 • 4 4 4* 4 44 44 4 4 4 4 44 4444 4 4 4 • 44 4444444 4 44 444 44444 44 4 4**4
- 20. Farmaceutický prostředek, podle nároku 19, vyznačující se tím, že polyethylenglykolera je PEG-400 a alkylarylalkoholem je benzylalkohol.
- 21. Farmaceutický prostředek, podle nároku 20, vyznačující se tím, že prostředek tvoří systém objemově 95/5 PEG- 400/benzy1 a1 koho1.
- 22. Farmaceutický prostředek, podle nároku i, vyznačující se ti m, že sloučenina modafinilu je obsažena v množství přibližně 1 až přibližně 100 mg/ml, prvním organickým rozpouštědlem je glycerin, propylenglykol, diethylenglykolmonoethylether, propylénkarbonát, monoglycerid střední délky, dimethy1 isosorbid, polyethylenglykol a druhým organickým rozpouštědlem je nižší alkylalkohol nebo alkylarylalkohol.
- 23. Farmaceutický prostředek, podle nároku 22, vyznačující se t i m, že prvním organickým rozpouštědlem je po1yethy1englyko1 a druhým organickým rozpouštědlem je alkylary1 a1kohol.
- 24. Farmaceutický prostředek, podle nároku 23, vyznačující se tím, že prvním organickým rozpouštědlem je PEG-400 a druhým organickým rozpouštědlem je benzylalkohol.
- 25. Farmaceutický prostředek, podle nároku 24, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je systém objemově 95/5 PEG-400/benzylalkohol.
- 26. Farmaceutický prostředek, podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahující jednu nebo několik jednotkových dávek sloučeniny modafinilu.
- 27. Farmaceutický prostředek, podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje jednu jednotkovou dávku sloučeniny modafinilu.• 444 «4 44444«
- 28. Farmaceutický prostředek, podle nároku 27, vyznačující se tím, že jednotková dávky je 200 mg.
- 29. Farmaceutický prostředek, podle nároku 28, vyznačující se tím, že jednotková dávky je 100 mg.
- 30. Způsob léčení chorob nebo poruch jedinců, vyznačující se tím, ěe se jim podává terapeuticky účinné množství sloučenin modafinilu pokud to potřebují.
- 31. Způsob léčení chorob nebo poruch jedinců, vyznačující se tím, že se jim podává terapeuticky účinné množství nevodných farmaceutických prostředků sloučenin modafinilu pokud to potřebují.
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se prostředek podává k léčení nemocí, jako jsou spavost, unavenost, Parkinsonova nemoc, mozková ischemie, mrtvice, zásatava dechu ve spánku, poruchy přijímání potravy, hyperaktivní poruchy nedostatku pozornosti, kognitivní dysfunkce nebo únava, k podpoře bdělosti, ke stimulace chuti nebo ke stimulaci nabývání hmotností.
- 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyzná čující se tím, že se podává jedincům k dosažení hladiny sloučeniny modafinilu v krevním séru přibližně 0,05 až přibližně 30 Mg/ml
- 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyzná čující se tím, že se podává jedincům k dosažení hladiny sloučeniny modafinilu v krevním séru přibližně 1 až přibližně 20 Mg/ml.
- 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící jedinci.tím, že je vhodný k orálnímu podávání ··ΦΦ φφφ • * · « φ φ φ > Φ φ φ · φ Φ ·« · Φ ·· · ···· φ» ·ΦΦ· • * φφφφ φ φ Φ φ Φ · φ φ « φ φ φ Φ φφ Φ*
- 36.č u j
- 37.č u j1 e.
- 38 . duj
- 39. č u jFarmaceutický prostředek podle nároku 35, vyznáící se tím, že je uzavřen v kapsli.Farmaceutický prostředek podle nároku 36, vyznáí c i se t í m, že kapslí je měkká želatinová kapsFarmaceutický prostředek podle nároku 37, vyznáící se tím, že kapslí je tvrdá kapsle.Farmaceutický prostředek podle nároku 35, vyzná ící se tím, že má formu syripu nebo elixíru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23948800P | 2000-10-11 | 2000-10-11 | |
| US09/974,473 US6489363B2 (en) | 2000-10-11 | 2001-10-10 | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003966A3 true CZ2003966A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=26932612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003966A CZ2003966A3 (cs) | 2000-10-11 | 2001-10-11 | Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu v roztoku |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6489363B2 (cs) |
| EP (1) | EP1324755B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004510816A (cs) |
| KR (1) | KR100846914B1 (cs) |
| CN (1) | CN100518726C (cs) |
| AT (1) | ATE478662T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001296785B2 (cs) |
| BG (1) | BG66221B1 (cs) |
| BR (1) | BR0114813A (cs) |
| CA (1) | CA2425218C (cs) |
| CZ (1) | CZ2003966A3 (cs) |
| DE (1) | DE60142913D1 (cs) |
| EA (1) | EA005572B1 (cs) |
| HK (1) | HK1057336A1 (cs) |
| HU (1) | HU229424B1 (cs) |
| IL (2) | IL155263A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003150A (cs) |
| NO (1) | NO333096B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525166A (cs) |
| PL (1) | PL214879B1 (cs) |
| SK (1) | SK287436B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002030413A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| HU229409B1 (en) * | 2000-10-11 | 2013-12-30 | Cephalon | Compositions comprising modafinil compounds |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| FR2849029B1 (fr) * | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
| WO2004082624A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Modafinil-based neurorehabilitation of impaired neurological function associated with injury |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| AR046410A1 (es) * | 2003-09-18 | 2005-12-07 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| BRPI0500520A (pt) * | 2005-02-16 | 2006-09-26 | Henry Jun Suzuki | uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas |
| WO2007013962A2 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof |
| DK2056811T3 (en) * | 2006-08-14 | 2018-05-22 | Neurohealing Pharmaceuticals Inc | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
| CA2629979A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-25 | Pharmascience Inc. | Novel resveratrol compositions |
| FR2987266B1 (fr) | 2012-02-28 | 2014-12-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application |
| FR2987265B1 (fr) | 2012-02-28 | 2014-02-28 | Debregeas Et Associes Pharma | Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application |
| JP6266635B2 (ja) * | 2012-10-18 | 2018-01-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ピリミジンジオン誘導体化合物の製剤 |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2593809B1 (fr) | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2663225B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| FR2771004B1 (fr) | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
| US6200968B1 (en) | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US20010034373A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
-
2001
- 2001-10-10 US US09/974,473 patent/US6489363B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 BR BR0114813-3A patent/BR0114813A/pt active Search and Examination
- 2001-10-11 DE DE60142913T patent/DE60142913D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 CA CA2425218A patent/CA2425218C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 CZ CZ2003966A patent/CZ2003966A3/cs unknown
- 2001-10-11 HU HU0302478A patent/HU229424B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 CN CNB018171273A patent/CN100518726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 KR KR1020037005057A patent/KR100846914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 EP EP01977685A patent/EP1324755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 EA EA200300450A patent/EA005572B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 NZ NZ525166A patent/NZ525166A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 IL IL15526301A patent/IL155263A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-10-11 AU AU2001296785A patent/AU2001296785B2/en not_active Ceased
- 2001-10-11 AT AT01977685T patent/ATE478662T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 MX MXPA03003150A patent/MXPA03003150A/es active IP Right Grant
- 2001-10-11 SK SK440-2003A patent/SK287436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 AU AU9678501A patent/AU9678501A/xx active Pending
- 2001-10-11 JP JP2002533856A patent/JP2004510816A/ja active Pending
- 2001-10-11 PL PL361134A patent/PL214879B1/pl unknown
- 2001-10-11 WO PCT/US2001/031685 patent/WO2002030413A1/en active Application Filing
-
2003
- 2003-04-06 IL IL155263A patent/IL155263A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-10 NO NO20031648A patent/NO333096B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-14 BG BG107720A patent/BG66221B1/bg unknown
-
2004
- 2004-01-09 HK HK04100157.5A patent/HK1057336A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003966A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu v roztoku | |
| ES2402544T3 (es) | Preparación pelicular rápidamente soluble | |
| KR100359556B1 (ko) | 티릴라자드의조용매비경구제 | |
| AU2001296785A1 (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| BRPI0822206B1 (pt) | Formulação líquida para deferiprona com um sabor agradável. | |
| JP2006507300A (ja) | モダフィニル化合物を含んでなる薬剤溶液およびさまざまな疾患を処置するための薬剤の製造のためのそれらの使用 | |
| GB2594242A (en) | A stable and ready to administer liquid pharmaceutical composition of topiramate | |
| CZ306618B6 (cs) | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu | |
| PL187919B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV | |
| ES2241777T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen terbinafina. | |
| AU2013288231B2 (en) | Pediatric oral liquid compositions containing Nepadutant | |
| CN112912084A (zh) | 芸香苷组成物 | |
| ES2350740T3 (es) | Soluciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo. | |
| WO2013111817A1 (ja) | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 | |
| WO2024144482A1 (en) | Pharmaceutical oral suspension compositions comprising chenodeoxycholic acid (cdca) as active ingredient and other relevant excipients | |
| KR20160090312A (ko) | 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합 | |
| SK126998A3 (en) | Compositions comprising an hiv protease inhibitor such as vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs | |
| Vet—QN03AX15 | Adverse Effects | |
| OA17358A (en) | Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant. |