NO333096B1 - Farmasoytisk preparat og anvendelse derav - Google Patents

Abstract

Farmasøytiske preparater av modafinilforbindelser og farmasøytiske, ikke-vandige preparater av modafinilforbindelser i organiske løsningsmidler beskrives, sammen med deres anvendelse ved behandling av sykdommer.

Description

Oppfinnelsen vedrører farmasøytiske preparater som omfatter en modafinilforbindelse og anvendelse derav for behandling av sykdommer.

Modafinil (C15H15NO2S) er 2-(benzhydryl-sulfinyl)acetamid og er også kjent som 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid.

Modafinil er blitt beskrevet slik at den presenterer et "neuropsyko-farmakologisk spektrumkarakterisert vednærvær av eksitering med hyperaktivitet og av hypermotilitet; og ved fravær av stereotypi (unntatt i høye doser) og av potensialisering av effektene av apomorfin og amfetamin" (US-patent 4 177 290, heretter kalt" '290-patentet"). En enkelt administrering av modafinil resulterer i øket lokomotorisk aktivitet hos mus og øket nattlig aktivitet hos aper (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Modafinil er blitt testet med suksess på mennesker for behandling av idiopatisk hypersonmi og narkolepsi (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695(1988)).

Andre anvendelser av modafinil er blitt presentert. US-patent 5 180 745 åpenbarer anvendelse av modafinil for tilveiebringelse av en neurobeskyttende effekt hos mennesker, og spesielt for behandling av Parkinsons sykdom. Den venstredreiende form av modafinil, dvs. (-)benzhydrylsulfinylacetamid, kan ha potensiell nytte for behandling av depresjon, hypersomni og Alzheimers sykdom (US-patent 4 927 855). Europeisk publisert søknad 547952 (publisert 23. juni 1993) åpenbarer anvendelse av modafinil som et anti-ischemisk middel. Europeisk publisert søknad 594507 (publisert 27. april 1994) åpenbarer anvendelse av modafinil for behandling av urin-inkontinens.

Preparater av modafinil som har en definert fastpartikkelstørrelse er beskrevet i US-patent nr. 5 618 845, og preparater av en venstredreiende isomer av modafinil ble beskrevet i US-patent nr. 4 927 855. Heterocykliske derivater av modafinil åpenbareres i US-patentsøknad nr. 60/204 789.

Modafinil er blitt godtatt for anvendelse på mennesker i 100 mg og 200 mg faste enhetsdoseformer i USA. Det er også ønskelig å la modafinil inngå i flytende preparater. Det er blitt observert at modafinil har svært dårlig vann- og lipid-løselighet, og det er derfor vanskelig og solubilisere modafinil i farmasøytisk akseptable preparater. Konvensjonelle faste og flytende produkter som inkluderer modafinil er beskrevet i '290-patentet. Flytende suspensjoner eller emulsjoner av modafinil ble omtalt i US-patent nr. 5 618 845. En suspensjon av modafinil ble rapportert i US-patent nr. 5 180 45.

WO 99/25329 A1 omhandler bruk av benzhydrylsulfinyl derivativer for å forhindre søvnighet som er assosiert med smertemedisinering.

US 4177290 omhandler tabletter eller kapsler av acetamidderivater av modafinil.

EP 233106 A1 omhandler en vandig oppløsning for intraperitoneal injeksjon.

WO 96/11001 A1 omhandleren farmasøytisk sammensetning som omfatter modafinil i form av partikler med ulik størrelse.

Det er blitt oppdaget at løseligheten til en modafinilforbindelse i farmasøytisk akseptable løsningsmidler er vanskelig og uforutsigelig. Vi har oppdaget at mange av de solubiliserende midler enten ikke var USP/NF-listet, eller de hadde toksistetsprofiler som ikke tillot anvendelse av dem ved nivåer høyere enn noen tideler av en prosent. Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å overvinne disse problemer og å sette sammen et farmasøytisk akseptabelt preparat av en modafinilforbindelse og å sørge for effektiv biotilgjengelig utlevering av en modafinilforbindelse til en person som trenger dette.

Følgelig er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som omfatter en modafinilforbindelse i løsning. Preparatet i henhold til oppfinnelsen er ikke-vandige og omfatter eventuelt andre eksipienser. Preparatene omfatter minst ett polyol organisk løsningsmiddel.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å tilveiebringe anvendelse av en modafinilforbindelse for fremstilling av et preparat for behandling av en sykdom eller lidelse hos en person.

Disse og andre formål, som vil komme til syne i den følgende detaljerte beskrivelse, er blitt oppnådd ved vår oppdagelse av at til tross for dårlig løselighet, kan en modafinilforbindelse tillages som et farmasøytisk preparat, hvor modafinilforbindelsen er biotilgjengelig ved administrering til en person som trenger den.

I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse således et farmasøytisk preparat som omfatter en modafinilforbindelse i en ikke-vandig løsning omfattende et polyol organisk løsningsmiddel. Fortrinnsvis omfatter det farmasøytiske preparat modafinil.

Brukt her, refererer et "farmasøytisk preparat" til et preparat som er farmasøytisk akseptabelt.

Brukt her, refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" til slike forbindelser, materialer, preparater og/eller doseringsformer som er, innen rammen av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for kontakt med vev hos mennesker og dyr uten overdreven toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problem-komplikasjoner som står i et rimelig forhold til nytte og risiko.

Brukt her, refererer "en modafinilforbindelse" eller "modafinilforbindelse" og lignende til modafinil, dens racemiske blandinger, individuelle isomerer, syre-addisjonssalter, så som en metabolisk syre av modafinil, benzhydrylsulfinyleddik-syrer, dens sulfonformer, hydroksylerte former, polymorfe former, analoger, derivater, cogenere og prodruger derav. Prodruger er kjent på fagområdet som forbindelser som omdannes til det aktive middel (en modafinilforbindelse) i kroppen til en person. Disse og andre modafinilforbindelser, samt fremstilling av dem, er åpenbart i US-patenter nr. 4 177 290, 4 927 855, 5 719 168 og i US-patentsøknad nr. 60/204 789. I foretrukne utførelsesformer er modafinilforbindelsen modafinil.

Brukt her, refererer en "løsning" til en kjemisk og fysikalsk homogen blanding av to eller flere substanser. Løsningen omfatter et faststoff i et flytende medium. I mer foretrukne utførelsesformer, er faststoffet som er solubilisert en partikkel med molekylære dimensjoner. I denne søknadskontekst, inkluderer en løsning ikke inklusjonskomplekser, slik som kompleksasjoner av et legemiddel med cyklodekstriner.

Brukt her, refererer et "ikke-vandig" preparat til et preparat som inneholder 0-10 vekt% vann.

Brukt her, refererer en "polyol" til en alkohol med mer enn én hydroksygruppe. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til glykoler, for eksempel etylenglykol og propylenglykol, og andre dioler; glycerol, og andre triolderivater; og sukkeralkoholer.

Brukt her, refererer en "lavere alkylalkohol" til en forgrenet eller rettkjedet Ci-C6-alkylgruppe som inneholder én hydroksygruppe, for eksempel etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutylalkohol, sek-butylalkohol, t-butylalkohol, pentanol, heksanol, osv., med foretrukne lavere alkylalkoholer inklusive etanol, propanol og isopropanol.

Brukt her, refererer betegnelsen "arylalkylalkohol" til en arylsubstituert C1-C6-alkylgruppe som inneholder én hydroksygruppe, for eksempel benzylalkohol, fenetylalkohol, difenylmetylalkohol (benzhydrol), etc, hvor foretrukne arylalkyl-alkoholer inkluderer benzylalkohol, a-fenetylalkohol og (3-fenetylalkohol.

Brukt her, refererer "terapeutisk effektiv mengde" til en mengde som er effektiv med hensyn til å redusere, eliminere, behandle, forhindre eller regulere symptomene til de her beskrevne sykdommer og tilsander. Betegnelsen "å regulere" er ment å referere til alle prosesser hvor det kan være en nedsettelse, avbrytelse, anholdelse eller stansing av progresjonen av sykdommene og tilstandene som her er beskrevet, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle sykdoms- og tilstandssymptomer, og er ment å skulle inkludere profylaktisk behandling.

Brukt her, refererer "biotilgjengelig" til en del av den administrerte dose som absorberes i blodstrømmen og lett kan bestemmes ved teknikker kjent på fagområdet, for eksempel ved å måle blodserumnivået av en forbindelse.

Brukt her, refererer betegnelsen "person" til et varmblodig dyr, for eksempel et pattedyr, fortrinnsvis et menneske eller et menneskebarn, som er plaget med, eller har det potensialet å bli plaget med én eller flere sykdommer og tilstander som er beskrevet her.

Brukt her, betyr "enhetsdose" en enkelt dose som vil kunne bli administrert til en pasient, og som lett kan håndteres og embaleres, som forblir som en fysikalsk og kjemisk stabil enhetsdose, omfattende enten en modafinilforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt preparat som omfatter en modafinilforbindelse.

Brukt her, refererer "eksipienser" til substanser som anvendes ved tillaging av farmasøytiske preparater, og som i seg selv generelt har liten eller ingen terapeutisk verdi. Typiske eksipienser inkluderer antioksydanter, antibakterielle midler og andre konserveringsmidler; chelateringsmidler; bufringsmidler; midler for justering av toksisitet; farge-, aroma- og fortynningsmidler; emulgerende og suspenderende midler; og andre substanser med farmasøytiske anvendelser.

Brukt her, refererer betegnelsen "ca." til et område av verdier +10% av en spesifisert verdi. For eksempel inkluderer frasen "ca. 200" +10% av 200, eller fra 180 til 220.

Preparatene ifølge oppfinnelsen omfatter en modafinilforbindelse i en ikke-vandig løsning omfattende et polyol organisk løsningsmiddel. Utvelgelsen av et egnet løsningsmiddel er ett som solubiliserer en modafinilforbindelse i en mengde av minst 1 mg/ml. Det skal forstås at "adekvat løsningsmiddel" eller "adekvat løselighet" refererer til et preparat som gir en løselighet på minst I mg/ml. Et "dårlig løsningsmiddel" eller "dårlig løselighet" refererer til et preparat som gir en løselighet på mindre enn 1 mg/ml.

Fortrinnsvis er løseligheten av modafinil minst ca. 1 mg/ml. I visse utførelsesformer, er løseligheten av en modafinilforbindelse fra ca. 1 til ca. 500 mg/ml. I visse mer foretrukne utførelsesformer, er en modafinilforbindelse til stede i fra ca. 1 til ca. 200 mg/ml. I andre mer foretrukne utførelsesformer, er løseligheten av en modafinilforbindelse fra ca, 5 til ca. 100 mg/ml, og i de fleste foretrukne utførelsesformer fra ca. 5 til ca. 80 mg/ml.

Preparatene omfatter et polyol organisk løsningsmiddel. I visse foretrukne utførelsesformer er det tre løsningsmidler, og andre mer foretrukne utførelsesformer inkluderer ett eller to løsningsmidler. I visse foretrukne utførelsesformer, omfatter mengdene av hvilke som helst ytterligere løsningsmidler fra ca. 0,5 til ca. 50 volum% av preparatet, med en mer foretrukket mengde på ca. 1 til ca. 50 volum%, og en høyst foretrukket mengde er ca. 5 til ca. 20 volum%.

Anvendbare organiske løsningsmidler inkluderer dietylenglykolmonoetyleter, propylenkarbonat, dimetyl-isosorbid, 1 -metyl-2-pyrrolidinon ("NMP"), monoglycerider med middels kjedelengde, og polyoler. En høyrenset dietylenglykolmonoetyleter er Transcutol™. Monoglycerider med middels kjedelengde inkluderer glycerylmonokaprylat (Imwitor®), glycerylkaprylat/kaprat (for eksempel Capmul®) og polyoksyetylenglycerylkaproat (for eksempel Labrasol®). Polyoler inkluderer glycerol, propylenglykol, 1,4-butandiol, 1,3-butandiol, heksylenglykol, tetraglykol (også kjent som glykofuranol), eller polyetylenglykoler. Foretrukne polyoler inkluderer polyetylenglykoler eller "PEG" som refererer til en flytende eller fast polymer med den generelle formel H(OCH2CH2)nOH, hvor n er minst 4. Den foretrukne PEG har en gjennomsnittlig molekylvekt på fra ca. 20 til ca. 5000 dalton, med en mer foretrukket PEG på fra ca. 300 til ca. 2000 dalton og en mest foretrukket PEG fra ca. 300 til ca. 1500 dalton. Kommersielt tilgjengelige PEG-materialer inkluderer PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG 540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 og PEG 1450. Alle er kommersielt tilgjengelige fra for eksempel Union Carbide Corporation i både matvare- og farmasøytiske kvaliteter. Spesielt foretrukne PEG-løsningsmidler for bruk i preparater i henhold til oppfinnelsen, inkluderer PEG-300, PEG-400 og PEG-1450, idet PEG-300 og PEG-400 er mer spesielt foretrukket.

I andre foretrukne utførelsesformer, omfatter preparatene ytterligere løsningsmidler, som kan være hvilket som helst organisk løsningsmiddel som solubiliserer adekvat en modafinilforbindelse. Aktuelle ytterligere løsningsmidler kan lett bestemmes av fagmannen på området og er slike som er farmasøytisk akseptable og forbedrer løseligheten til en modafinilforbindelse. Fortrinnsvis omfatter de ytterligere løsningsmidler et organisk løsningsmiddel. De ytterligere løsningsmidler kan velges fra de organiske løsningsmidler som det er gjort rede for ovenfor. I visse foretrukne utførelsesformer omfatter et ytterligere, eller et løsningsmiddel nummer to, en lavere alkylalkohol eller en alkylarylalkohol, og mer foretrukket en alkylarylalkohol, for eksempel benzylalkohol, a-fenetylalkohol eller (3-fenetylalkohol.

I mer foretrukne utførelsesformer, inkluderer løsningsmiddelsystemet blandinger av en polyetylenglykol og en arylalkylalkohol. Mer foretrukne utførelses-former inkluderer blandinger av de foretrukne polyetylenglykoler og aryl-alkylalkoholer, for eksempel PEG-400 og benzylalkohol, PEG-400 og a-fenetylalkohol, PEG-400 og p-fenetylalkohol, og PEG-300 og benzylalkohol etc. I andre mer foretrukne utførelsesformer, omfatter preparatene fra ca. 80 til ca. 99 volum% PEG-400, og fra ca. 1 til ca. 20 volum% benzylalkohol. En ytterligere foretrukket utførelsesform, er preparater som omfatter fra ca. 90 til ca. 99 volum% PEG-400, og fra ca. 1 til ca. 10 volum% benzylalkohol. I høyst foretrukne utførelsesformer, omfatter preparatene 95:5 (v/v) PEG-400:benzylalkohol. I visse foretrukne utførelsesformer, omfatter preparatene en modafinilforbindelse, eller foretrukket modafinil, ved en konsentrasjon av ca. 1 til ca. 100 mg/ml, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 60 mg/ml og mer foretrukket fra ca. 20 til ca. 50 mg/ml; et første organisk løsningsmiddel som er en polyetylenglykol, og et andre organisk løsningsmiddel som er en arylalkylalkohol.

I visse ytterligere foretrukne utførelsesformer, er det første organiske løsningsmiddel en polyetylenglykol, og det andre organiske løsningsmiddel er en alkylarylalkohol. I mer foretrukne utførelsesformer er det første organiske løsnings-middel PEG-300 eller PEG-400, og arylalkylalkoholen er benzylalkohol.

Vi visse foretrukne utførelsesformer, omfatter preparatene minst én enhetsdose av en modafinilforbindelse. I visse mer foretrukne utførelsesformer, omfatter preparatene en enhetsdose av en modafinilforbindelse. Fortrinnsvis er modafinilforbindelsen modafinil. Daglige doser av modafinil varierer fortrinnsvis fra ca. 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt. Som generell ledetråd, varierer daglige doser for mennesker fra ca. 0,1 til ca. 2000 mg. Fortrinnsvis er enhetsdoseområdet fra ca. 1 til ca. 500 mg administrert én til fire ganger pr. dag, og enda mer foretrukket fra ca. 10 mg til ca. 400 mg, administrert én til to ganger pr. dag. I visse foretrukne utførelsesformer, er enhetsdosen 100 eller 200 mg. I andre foretrukne utførelsesformer, er enhetsdose én som er nødvendig for å gi et blodserumnivå på ca. 0,05 til ca. 30 ug/ml, og mer foretrukket ca. 1 til ca. 20 \ ig/ m\ i en person.

I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen, tilveiebringes anvendelse av en modafinilforbindelse i en ikke-vandig løsning omfattende et polyol organisk løsningsmiddel for fremstilling av et preparat for behandling av søvnighet, tretthet, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi, slag, søvn-apné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADH), kognitiv dysfunksjon eller utmattelse; og for å fremme våkenhet, stimulering av appetitt eller stimulering av vektøkning.

De farmasøytiske preparater er således nyttige for behandling av søvnighet, slik som overdreven søvnighet på dagtid assosiert med narkolepsi, eller søvnighet

assosiert med søvn-apne, tretthet, Parkinson's sykdom, cerebral ischemi, slag, søvn-apne, spiseforstyrrelser, oppmerksomhets-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADH), kognitiv dysfunksjon eller utmattelse, så som utmattelse som resulterer fra multippel sklerose ("MS fatigue"), og for å fremme våkenhet, stimulering av appetitt eller stimulering av vektøkning.

I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en modafinilforbindelse i en ikke-vandig løsning omfattende et polyol organisk løsningsmiddel for anvendelse i behandling av søvnighet, tretthet, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi, slag, søvn-apné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADH), kognitiv dysfunksjon eller utmattelse; og for å fremme våkenhet, stimulering av appetitt eller stimulering av vektøkning.

Administreringen av en terapeutisk effektiv mengde av preparatet kan lett bestemmes av den tjenestegjørende diagnostiker, som fagmann på området, ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved å observere resultater oppnådd under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde, betraktes en rekke faktorer av den tjenestegjørende diagnostiker, inklusive, men ikke begrenset til: individets art; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom det dreier seg om; graden av involvering eller alvorligheten av sykdommen; responsen hos den enkelte person; den spesielle forbindelse som administreres; administreringsmåte; den biotilgjengelighet som er karakteristisk for det administrerte preparat; det valgte doseregime; anvendelse av ledsagende medisinering; og andre relevante omstendigheter.

En terapeutisk effektiv mengde av en modafinilforbindelse vil variere avhengig av en rekke faktorer, inklusive doseringen av den droge som skal administreres, de kjemiske karakteristikker (for eksempel hydrofobisitet) hos de forbindelser som anvendes, potensen av forbindelsene, typen av sykdom, pasientens sykdomstilstand, samt administreringsvei. Generelt initieres behandling med små doser, som deretter kan økes i små porsjoner inntil den optimale ønskede effekt under omstendighetene oppnås.

Ved oppfinnelsen tilveiebringes farmasøytisk akseptable preparater som omfatter en modafinilforbindelse, hvor det etter administrering av preparatene til en person er slik at modafinilforbindelsen har et blodserumnivå på ca. 0,05 til ca. 30fag/ml i nevnte person. Foretrukket har modafinilforbindelsen et blodserumnivå på ca. 1 til ca. 20 ^g/rnl i nevnte person. Foretrukket er preparatet som administreres for oppnåelse av de ønskede blodserumnivåer et ikke-vandig, farmasøytisk preparat som omfatter en modafinilforbindelse. Mer foretrukket er modafinilforbindelsen modafinil.

I en ytterligere utførelsesform, sørger foreliggende oppfinnelse for preparater som er tilgjengelige for oral administrering til en person. Oral administrering inkluderer inntak i form av et flytende preparat, inklusive en sirup, eliksir eller emulsjon; eller som en kapsel.

De her beskrevne preparater er egnet for administrering i kapselform, så som harde og myke gelatinkapsler og stivelsekapsler. De harde og myke gelatinkapsler blir laget av gelatinblandinger som fullstendig omtalt i The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. utg., Lachman et al., p. 374-408 (Lea & Febiger, 1986). Gelatinen kan blandes med myknere, for eksempel glycerol-USP og sorbitol-USP, og vann. Gelatinkapslene kan også inneholde slike additiver som konserveringsmidler, fargemidler, aromamidler, osv. Kommersielt tilgjengelige gelatinkapsler er slike som lages av CAPSUGEL, en divisjon av Warner-Lambert Co., som er tilgjengelige i et generelt kapselstørrelses-område på fra #5 til #100 som har volumer på fra ca. 0,1 til ca. 1,4 ml. Videre kan kapslene til de her beskrevne preparater belegges med et enterisk belegg som inhiberer nedbrytning av kapselen i det sure miljø i magesekken. Slike enteriske belegg er viden kjent på fagområdet, så som i US-patent nr. 5 206 219.

I visse utførelsesformer, omfatter preparatene eventuelt andre eksipienser. De aktuelle eksipienser kan lett bestemmes av fagmannen på området og kan også inkludere antibakterielle midler, så som metylparaben; antioksidanter, så som askorbinsyre, natriumbisulfitt og fettsyreestere av askorbinsyre, så som askorbylpalmitat; chelateringsmidler, for eksempel etylendiamintetraeddiksyre; buffere, for eksempel acetater, citrater eller fosfater; midler for justering av toksisitet, for eksempel natriumklorid eller dekstrose; aromamidler; søtningsmidler og fargemidler; fortynningsmidler og bindemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler; og andre eksipienser, som kan bedømmes å være nyttige av fagmannen på området, for eksempel slike som finnes i The Handbook of Pharmaceutical Exipients, 2. utgave (The Pharmaceutical Press, Londong og American Pharmaceutical Association,

1994).

Preparatene i henhold til oppfinnelsen omfatter modafinilforbidelser, som lett kan fremstilles av fagmannen på området som anvender konvensjonelle metoder. Fremgangsmåter for fremstilling av modafinil og diverse derivater fremgår av US-patent nr. 4 177 290, og fremgangsmåter for fremstilling av andre modafinilforbindelser fremgår av US-patenter nr. 4 927 855, 5 719 168 og av US-patent søknad nr. 60/204 789.

Det er stor bredde i tillaging av preparatene i henhold til oppfinnelsen. Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan være flytende, halvfaste eller faste ved romtemperatur. For eksempel er PEG med høyere molekylvekt, for eksempel PEG-600, faste ved romtemperatur og ville kreve oppvarming for flytendegjøring av PEG og for å oppløse modafinilforbindelsen. Disse PEG-løsninger kan forbli varme, eller de kan avkjøles til romtemperatur, etter hva som kreves for den ønskede administreringsmåte. For eksempel kan en oral blanding i form av en gelatinkapsel benytte en avkjølt løsning av PEG-600. Hvorvidt et preparat i henhold til oppfinnelsen er flytende, halvfast eller fast ved romtemperatur kan avhenge av utvalget av komponenter, eller andre vurderinger slik som kommersiell levedyktighet, administrering og lignende.

Preparater hvis inerte eller ikke-aktive komponenter (dvs. komponenter forskjellig fra modafinil) er alle flytende ved romtemperatur, kan fremstilles ved ganske enkelt å blande komponentene uten å varme dem opp. Den ønskede mengde av en modafinilforbindelse kan veies ut og oppløses i blandingen av inerte komponenter uten oppvarming. Moderat oppvarming, fortrinnsvis under 60°C, kan anvendes for å påskynde komplett blanding av de inerte komponenter, for å påskynde oppløsning av en modafinilforbindelse, eller begge deler.

Fremstilling av preparater som én eller flere komponenter som er faste ved romtemperatur utføres ved en moderat forhøyet temperatur, fortrinnsvis mindre enn 60°C. For eksempel er PEG-1450 ved romtemperatur et faststoff, og forsiktig oppvarming fra mellom ca. 40 til ca. 60°C flytendegjør PEG-1450 for anvendelse av det som løsningsmiddel. En modafinilforbindelse kan så røres inn i den oppvarmede flytende PEG-løsning inntil den er oppløst. Etter kjøling til romtemperatur stivner løsningen, og forsiktig oppvarming til 40-45°C gir en klar løsning av en modafinilforbindelse i PEF-1450. Det må vises aktsomhet for å unngå overdreven oppvarming, noe som kan føre til spaltning av én eller flere komponenter i blandingen.

Materialene, metodene og eksemplene som her er presentert, er ment å være illustrerende for oppfinnelsen. Med mindre annet er definert, er alle tekniske og vitenskapelige betegnelser ment å ha de betydninger som er kjent fra teknikkens stand.

Eksempler

A. Materialer:

Alle materialene i de følgende eksempler er kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles av fagmannen på området ved hjelp av metoder som er kjent eller lett tilgjengelige fra litteratur. Løsningsmidlene var av USP/NF-kvalitet eller bedre.

B. Metoder:

1. HPLC

Den følgende HPLC-metode kan anvendes for å måle modafinilforbindelses-innholdet i preparatene. Filtrer en løsning mettet med en modafinilforbindelse gjennom et 1,2^m sprøytefilter. Fortynn 10^l av den klare løsning til 1 ml med 900 ul av dimetylsulfoksid (Fischer Certified ACS-kvalitet). Ta 10^l av den fortynnede løsning for HPLC-analyse, med de følgende representative kolonnebetingelser:

Flythastighet: 1,2 ml/min.

Kolonne: ODS, 4,6 x 20 mm, kolonne-temperatur: 30°C

Mobil fase: 80% (65% acetonitril/35% 1 M fosfatbuffer)

20% vann

Analysetid: 5 minutter

Bølgelengde: 222 nanometer

Konsentrasjonen kan beregnes ved sammenligning med areal fra en modafinilforbindelsesstandard anvendt ved 0,4 mg/ml med riktig fortynning.

2. Fremgangsmåte for målinger av blodnivå i rotter som har fått modafinil-løsninger

Tillat voksne hann-Sprague-Dawley-rotter å faste natten over før administrering. Administrer hver blanding til rottene oralt, med dosering av en modafinilforbindelse på 100 mg/kg i et dosevolum på 3,3 ml/kg. Samle blod fra den laterale halevene 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer etter doseringen. Samle blodet på våt is og sentrifuger ved 13 000 OPM i 10 minutter. Samle og frys supernatanten (plasma) på tørr is og lagre ved -70°C før analysen. Blodserumnivåene av modafinilforbindelsen i disse forsøk kan måles ved LC/MS.

Eksempel 1: Fremstilling av 95:5 (v/v) PEG-400:benzylalkohol

En blanding av 95 ml av PEG-400 og 5 ml av benzylalkohol ble omrørt ved romtemperatur til den var homogen. Til en separat beholder, ble det innveid 0,1 g modafinil og 1 ml av det blandede løsningsmiddel tilsatt med røring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillatt avkjøling romtemperatur, og eventuelt uoppløst faststoff ble fjernet ved filtrering av løsningen. I tilfellet av en viskøs løsning eller en løsning som stivner ved romtemperatur, ga oppvarming inntil en frittstrømmende løsning ble oppnådd og deretter filtrering, en løsning som var fri for partikkelformig materiale.

Løseligheten av modafinil var 61 mg/ml, målt ved HPLC.

Eksempel 2: Blodserumnivåer av modafinil i rotter

Blodserumnivåene av modafinil i rotter, etter administrering av preparater i henhold til eksempel 1, er vist nedenunder i tabell 1. Oraplus<®->preparatet er ment å skulle etterligne biotilgjengeligheten av fast modafinil dosert på oral måte som for eksempel en tablett, men uten vanskeligheten med å administrere en tablett til rotten. Oraplus<®>er en oralsuspenderende vehikkel som er kommersielt tilgjengelig (Paddock Laboratories, Minneapolis, NM) og er primært sammensatt av renset vann, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, xantangummi, karragen, sitronsyre og natriumfosfat (som buffere), simethicon (antiskummemiddel) og kaliumsorbat og metylparaben (konserveringsmidler).

Som fagmannen på området vil innse, er det mulig med tallrike modifikasjoner og variasjoner av foreliggende oppfinnelse i lys av det som læres ovenfor.

Claims (35)

1. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en modafinilforbindelse i en ikke-vandig løsning omfattende et polyol organisk løsningsmiddel.

2. Preparat som angitt i krav 1, hvor modafinilforbindelsen er modafinil.

3. Preparat som angitt i krav 1, hvor modafinilforbindelsen er til stede i en konsentrasjon fra 5 til 100 mg/ml.

4. Preparat som angitt i krav 3, hvor modafinilforbindelsen er til stede i en konsentrasjon fra 10 til 80 mg/ml.

5. Preparat som angitt i krav 1, hvor polyolen er glycerol, propylenglykol eller en polyetylenglykol.

6. Preparat som angitt i krav 5, hvor polyolen er polyetylenglykolen

7. Preparat som angitt i krav 6, hvor polyetylenglykolen er fra 300 til 2000 dalton.

8. Preparat som angitt i krav 7, hvor polyetylenglykolen er fra 300 til 1500 dalton.

9. Preparat som angitt i krav 8, hvor polyetylenglykolen er PEG-300, PEG-400 eller PEG-1450.

10. Preparat som angitt i krav 9, hvor polyetylenglykolen er PEG-400.

11. Preparat som angitt i krav 1, som videre omfatter en alkylarylalkohol.

12. Preparat som angitt i krav 11, hvor alkylarylalkoholen er benzylalkohol.

13. Preparat som angitt i krav 11, hvor alkylarylalkoholen utgjør fra 1 til 50 volum% av preparatet.

14. Preparat som angitt i krav 13, som omfatter en polyetylenglykol og en alkylarylalkohol.

15. Preparat som angitt i krav 14, hvor polyetylenglykolen er PEG-400 og alkylarylalkoholen er benzylalkohol.

16. Preparat som angitt i krav 15, hvor preparatet er 95:5 (volum/volum) PEG-400:benzylalkohol.

17. Preparat som angitt i krav 16, hvor modafinilforbindelsen er til stede i en konsentrasjon fra 1 til 100 mg/ml.

18. Preparat som angitt i krav 1, som omfatter én eller flere enhetsdoser av en modafinilforbindelse.

19. Preparat som angitt i krav 18, som omfatter en enhetsdose av en modafinilforbindelse.

20. Preparat som angitt i krav 19, hvor enhetsdosen er 200 mg.

21. Preparat som angitt i krav 19, hvor enhetsdosen er 100 mg.

22. Anvendelse av en modafinilforbindelse i en ikke-vandig løsning omfattende et polyol organisk løsningsmiddel for fremstilling av et preparat for behandling av søvnighet, tretthet, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi, slag, søvn-apné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADH), kognitiv dysfunksjon eller utmattelse, og for å fremme våkenhet, stimulering av appetitt eller stimulering av vektøkning.

23. Anvendelse som angitt i krav 22 hvor, etter administrering av preparatet til en person, har modafinilforbindelsen et blodserumnivå på 0,05 til 30fag/ml i nevnte person.

24. Anvendelse som angitt i krav 23, hvor blodserumnivået av modafinilforbindelsen er fra 1 til 20^g/ml i nevnte person.

25. Preparat som angitt i krav 1, hvor preparatet er egnet for oral administrering til en person.

26. Preparat som angitt i krav 25, hvor preparatet er innkapslet i en kapsel.

27. Preparat som angitt i krav 26, hvor kapselen er en myk gelatinkapsel.

28. Preparat som angitt i krav 26, hvor kapselen er en hard kapsel.

29. Preparat som angitt i krav 25, hvor preparatet er en sirup eller eliksir.

30. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 10, 15, 16, 17 eller 18, hvor modafinilforbindelsen er modafinil.

31. Anvendelse som angitt i ett eller flere av kravene 22, 23 eller 24, hvor modafinilforbindelsen er modafinil.

32. Farmasøytisk preparat som omfatter en modafinilforbindelse i en ikke-vandig løsning omfattende et polyol organisk løsningsmiddel for anvendelse i behandling av søvnighet, tretthet, Parkinsons sykdom, cerebral ischemi, slag, søvn-apné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADH), kognitiv dysfunksjon eller utmattelse, og for å fremme våkenhet, stimulering av appetitt eller stimulering av vektøkning.

33. Preparat som angitt i krav 32, hvor, etter administrering av preparatet til en person, har modafinilforbindelsen et blodserumnivå på 0,05 til 30fag/ml i nevnte person.

34. Preparat som angitt i krav 33, hvor blodserumnivået av modafinilforbindelsen er fra 1 til 20 ^g/rnl i nevnte person.

35. Preparat som angitt i ett eller flere av kravene 32, 33 eller 34, hvor modafinilforbindelsen er modafinil.