EA005572B1 - Фармацевтические растворы соединений модафинила - Google Patents

Фармацевтические растворы соединений модафинила Download PDF

Info

Publication number
EA005572B1
EA005572B1 EA200300450A EA200300450A EA005572B1 EA 005572 B1 EA005572 B1 EA 005572B1 EA 200300450 A EA200300450 A EA 200300450A EA 200300450 A EA200300450 A EA 200300450A EA 005572 B1 EA005572 B1 EA 005572B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
modafinil
compound
composition
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
EA200300450A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300450A1 (ru
Inventor
Мартин Дж. Джейкобз
Брэдли Т. Макинтайр
Пиюш Р. Пейтел
Original Assignee
Сефалон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сефалон, Инк. filed Critical Сефалон, Инк.
Publication of EA200300450A1 publication Critical patent/EA200300450A1/ru
Publication of EA005572B1 publication Critical patent/EA005572B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны фармацевтические композиции соединений модафинила, а также фармацевтические неводные композиции соединений модафинила в органических растворителях, наряду с их применением для лечения заболеваний.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение модафинила в растворе, и, в частности, к неводным растворам, включающим по меньшей мере один органический растворитель. Данное изобретение также относится к способам применения указанных композиций для лечения заболеваний.
Предпосылки изобретения
Модафинил (ί.’15Η15ΝΘ28) представляет собой 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид, а также известен как 2-[(дифенилметил)сульфинил] ацетамид.
Модафинил описывают как соединение, представляющее нейропсихофармакологический спектр, характеризующийся наличием возбуждения с гиперактивностью и гиперподвижности; а также отсутствием стереотипии (за исключением высоких доз) и усиления действия апоморфина и амфетамина (патент США 4177290, в дальнейшем обозначаемый как «патент '290» и включенный в данное описание во всей своей полноте в качестве ссылки). Разовое введение модафинила приводит к повышенной локомоторной активности у мышей и к повышенной ночной активности у обезьян (ЭШсИ е! а1., Еиг. 1. Рйагшасо1. 180:49 (1990)). Модафинил прошел успешные испытания на людях при лечении идиопатической гиперсомнии и нарколепсии (Вакйтр е! а1., Ргод. №иго-Р5ус11. Вю1. Ркусй. 12:695 (1988)).
Были также описаны другие виды применения модафинила. Патент США 5180745, включенный в описание во всей своей полноте в качестве ссылки, описывает применение модафинила для обеспечения нейропротекторного действия у людей, и в частности, для лечения болезни Паркинсона. Левовращающая форма модафинила, т.е. (-)бензгидрилсульфинилацетамид, может быть использована для лечения депрессии, гиперсомнии и болезни Альцгеймера (патент США 4927855, включенный в описание во всей своей полноте в качестве ссылки). Опубликованная Европейская заявка 547952 (опубликована 23 июня 1993 г.) описывает применение модафинила в качестве противоишемического средства. Опубликованная европейская заявка 594507 (опубликована 27 апреля 1994 г.) описывает применение модафинила для лечения недержания мочи.
Препараты модафинила, имеющие определенный размер твердых частиц, описаны в патенте США № 5618845, включенном в описание во всей своей полноте в качестве ссылки, а препараты левовращающего изомера модафинила описаны в патенте США 4927855. Гетероциклические производные модафинила описаны в заявке на патент США № 60/204789, включенной в описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
В США было одобрено применение модафинила для людей в виде 100-мг и 200-мг твердых разовых лекарственных форм. Также желательно включение модафинила в жидкие композиции. Было отмечено, что модафинил имеет очень низкую растворимость в воде и липиде, что затрудняет его солюбилизацию в фармацевтически приемлемых композициях. Известные твердые и жидкие составы, включающие модафинил, описаны в патенте '290. Жидкие суспензии или эмульсии модафинила упомянуты в патенте США 5618845. Суспензия модафинила описана в патенте США № 5180745.
Было установлено, что растворимость соединения модафинила в фармацевтически приемлемых растворителях затруднена и непредсказуема. Было также обнаружено, что многие солюбилизирующие агенты либо не включены в И8Р/№ (Фармакопея США/Национальный формуляр), либо они имеют профили токсичности, не позволяющие применять их в количестве, превышающем несколько десятых долей процента. Целью данного изобретения является разрешение вышеуказанных проблем и получение фармацевтически приемлемой композиции соединения модафинила и обеспечение эффективной биодоступной доставки соединения модафинила нуждающемуся в нем субъекту.
Краткое описание изобретения
Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических композиций, включающих соединение модафинила в растворе. В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением являются неводными и, необязательно, включают другие наполнители. Указанные композиции предпочтительно включают по меньшей мере один органический растворитель.
Другой целью данного изобретения является разработка способа лечения заболевания или расстройства у субъекта, включающего введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества композиций в соответствии с настоящим изобретением.
Эти и другие цели, которые станут очевидными из нижеследующего подробного описания, обеспечиваются открытием, заключающимся в том, что несмотря на его слабую растворимость, соединение модафинила может быть получено в виде фармацевтической композиции, в которой соединение модафинила становится биодоступным после его введения нуждающемуся в нем субъекту.
Подробное описание изобретения
Таким образом, в соответствии с первым вариантом его осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение модафинила в растворе. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно является неводной. Фармацевтическая композиция предпочтительно включает модафинил.
В данном описании термин «фармацевтическая композиция» относится к фармацевтически приемлемой композиции.
- 1 005572
В данном описании термин «фармацевтически приемлемые» относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках разумных медицинских рассуждений подходят для контакта с тканями людей и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции либо других проблемных осложнений, соразмерных с разумным соотношением пользы и риска.
В данном описании термин «соединение модафинила» и т.п. относится к модафинилу, его рацемическим смесям, отдельным изомерам, кислотно-аддитивным солям, таким как метаболическая кислота модафинила, бензгидрилсульфинилуксусные кислоты, а также к его сульфоновым формам, гидроксилированным формам, полиморфным формам, аналогам, производным, его родственным продуктам и пролекарствам. Пролекарства известны в данной области как соединения, превращающиеся в активный агент (соединение модафинила) в организме субъекта. Указанные и другие соединения модафинила и их получение описаны в патентах США №№ 4177290, 4927855, 5719168, а также в заявке на патент США № 60/204789. В предпочтительных вариантах «соединение модафинила» означает «модафинил».
В данном описании термин «раствор» относится к химически и физически гомогенной смеси двух и более веществ. Раствор может включать твердое вещество, диспергированное в жидкой, твердой или полутвердой среде. Раствор предпочтительно включает твердое вещество в жидкой среде. В более предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения солюбилизируемое твердое вещество представляет собой частицу молекулярных размеров. В контексте данной заявки раствор не содержит комплексов-включений, таких как комплексы лекарственного препарата с циклодекстринами.
В данном описании «неводная» композиция означает композицию, содержащую 0-10 мас.% воды.
В данном описании термин «полиол» означает спирт, содержащий более одной гидроксигруппы, примеры которого включают, но не ограничиваются ими, гликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, и другие диолы; глицерины и другие производные триола; а также сахарные спирты.
В данном описании термин «низший алкиловый спирт» означает С1-С6алкилгруппу с разветвленной или прямолинейной цепью, содержащую одну гидроксигруппу, такую как этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутиловый спирт, вторичный бутиловый спирт, третичный бутиловый спирт, пентанол, гексанол и т.д.; при этом предпочтительные низшие алкиловые спирты включают этанол, пропанол и изопропанол.
В данном описании термин «арилалкиловый спирт» относится к арилзамещенной С1-С6алкильной группе, содержащей одну гидроксигруппу, такую как бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дифенилметиловый спирт (бензгидрол) и т.д.; при этом предпочтительные арилалкиловые спирты включают бензиловый спирт, α-фенетиловый спирт и β-фенетиловый спирт.
В данном описании «терапевтически эффективное количество» означает количество, эффективно снижающее, устраняющее, лечащее, предупреждающее или контролирующее симптомы упомянутых здесь заболеваний и состояний. Термин «контролирование(регулирование)» относится ко всем процессам, в которых происходит замедление, прерывание, подавление или остановка развития описываемых здесь заболеваний и состояний, однако, не обязательно означает полное устранение всех симптомов определенного заболевания и состояния, а также относится к профилактическому лечению.
В данном описании термин «биодоступный» относится к части вводимой дозы, которая всасывается в кровоток и может быть легко определена с помощью известных в данной области методик, таких как, например, измерение уровня содержания соединения в сыворотке крови.
В данном описании термин «субъект» относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек или его ребенок, который поражен или может быть потенциально поражен одним или несколькими упомянутыми здесь заболеваниями и состояниями.
В данном описании «разовая доза» означает одиночную дозу, которая может быть введена пациенту и которая может быть легко приготовлена и упакована, оставаясь физически и химически стойкой разовой дозой, включающей либо соединение модафинила, либо фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение модафинила.
В данном описании термин «наполнитель» относится к веществам, которые применяют для получения фармацевтических композиций и которые сами по себе обычно оказывают незначительное терапевтическое действие или не оказывают никакого действия. Типичные наполнители включают антиоксиданты, антибактериальные агенты и другие консерванты; хелатирующие агенты; буферные агенты; агенты для снижения токсичности; красящие агенты, вкусовые агенты и разбавители; эмульгирующие и суспендирующие агенты, а также другие вещества фармацевтического назначения.
В данном описании термины «около» и «приблизительно» относятся к интервалу величин ±10% от указанной величины. Например, словосочетание «около 200» включает ±10% от 200, т.е. от 180 до 220.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают соединение модафинила в любом фармацевтически приемлемом растворителе. Подходящим растворителем является такой растворитель, который солюбилизирует соединение модафинила в количестве по меньшей мере 1 мг/мл. Подразумевается, что термин «подходящий растворитель» или «подходящая растворимость» относится к композиции, обеспечивающей растворимость по меньшей мере 1 мг/мл. Термин «слабый рас
- 2 005572 творитель» или «слабая растворимость» относится к композиции, обеспечивающей растворимость ниже 1 мг/мл.
Растворимость модафинила предпочтительно составляет по меньшей мере около 1 мг/мл. В некоторых вариантах растворимость соединения модафинила составляет приблизительно от 1 до 500 мг/мл. В некоторых более предпочтительных вариантах соединение модафинила присутствует в количестве приблизительно от 1 до 200 мг/мл. В других более предпочтительных вариантах осуществления растворимость соединения модафинила составляет приблизительно от 5 до 100 мг/мл, а в наиболее предпочтительных вариантах - приблизительно от 5 до 80 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения композиции включают по меньшей мере один органический растворитель. Подходящий органический растворитель может быть легко выбран специалистом в данной области и представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, обеспечивающий нужную растворимость соединения модафинила. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления может быть использовано три растворителя, а в других более предпочтительных вариантах - один или два растворителя. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления количество любых дополнительных растворителей составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 50% (об./об.), при этом более предпочтительное количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50% и наиболее предпочтительное количество - от приблизительно 5 до приблизительно 20% (об./об.).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления органический растворитель представляет собой простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, диметилизосорбид, 1-метил-2пирролидинон (ΝΜΡ), моноглицериды с цепью средней длины или полиол. Высокоочищенным простым моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля является Тгап8еи!о1™. Моноглицериды с цепью средней длины включают глицерилмонокаприлат (1ттейог®), глицерилкаприлат/капрат (такой как Сарти1®) и полиоксиэтиленглицерилкапроат (такой как ЬаЬга§о1®). Полиолы включают глицерин, пропиленгликоль, 1,4бутандиол, 1,3-бутандиол, гексиленгликоль, тетрагликоль (также известный как гликофуранол) или полиэтиленгликоли.
Предпочтительные полиолы включают полиэтиленгликоли или ПЭГ (РЕС). представляющие собой жидкий или твердый полимер общей формулы Н(ОСН2СН2)пОН, в которой п равно по меньшей мере 4. Предпочтительный ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 5000 Да, при этом более предпочтительный ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу от приблизительно 300 до приблизительно 2000 Да, а наиболее предпочтительный - от приблизительно 300 до приблизительно 1500 Да. Коммерчески доступные ПЭГ материалы включают РЕС-200, РЕС-300, РЕС-400, РЕС540, РЕС-600, РЕС-800, РЕС-1000 и РЕС-1450. Все они коммерчески доступны, например, от Ишоп СагЬ1бе Согрогайоп как для пищевых, так и для фармацевтических целей. Особенно предпочтительные ПЭГ растворители, применимые в данной композиции, включают РЕС-300, РЕС-400 и РЕС-1450, при этом более предпочтительными являются РЕС-300 и РЕС-400.
В других предпочтительных вариантах осуществления композиции включают дополнительные растворители, которые могут представлять собой любой органический растворитель, должным образом солюбилизирующий соединение модафинила. Подходящие дополнительные растворители могут быть легко выбраны специалистом в данной области; они представляют собой фармацевтически приемлемые растворители, улучшающие растворимость соединения модафинила. Дополнительные растворители предпочтительно включают органический растворитель. Дополнительные растворители могут быть выбраны из вышеперечисленных органических растворителей, при этом предпочтительным растворителем является полиол. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления дополнительный или второй растворитель включает низший алкиловый спирт или алкилариловый спирт, более предпочтительно алкилариловый спирт, такой как бензиловый спирт, α-фенетиловый спирт или β-фенетиловый спирт.
В более предпочтительных вариантах осуществления система растворителей включает смеси полиэтиленгликоля и арилалкилового спирта. Более предпочтительные варианты осуществления включают смеси предпочтительных полиэтиленгликолей и арилалкиловых спиртов, например, РЕС-400 и бензилового спирта, РЕС-400 и α-фенетилового спирта, РЕС-400 и β-фенетилового спирта, а также РЕС-300 и бензилового спирта и т. д. В других более предпочтительных вариантах осуществления композиции включают от приблизительно 80 до приблизительно 99% РЕС-400 и от приблизительно 1 до приблизительно 20% бензилового спирта (об./об.). В следующем предпочтительном варианте осуществления композиции включают от приблизительно 90 до приблизительно 99% РЕС-400 и от приблизительно 1 до приблизительно 10% бензилового спирта (об./об.). В наиболее предпочтительных вариантах осуществления композиции включают 95:5 (об./об.) РЕС-400:бензилового спирта. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают соединение модафинила или предпочтительно модафинил в концентрации от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 60 мг/мл и более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг/мл; первый органический растворитель, выбранный из глицерина, пропиленгликоля, простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, моноглицерида со средней длиной цепи, диме
- 3 005572 тилизосорбида и полиэтиленгликоля; и второй органический растворитель, выбранный из низшего алкилового спирта и арилалкилового спирта.
В некоторых дальнейших предпочтительных вариантах осуществления первый органический растворитель представляет собой полиэтиленгликоль, а второй органический растворитель представляет собой алкилариловый спирт. В более предпочтительных вариантах первый органический растворитель представляет собой РЕС-300 или РЕС-400. а арилалкиловый спирт представляет собой бензиловый спирт.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают по меньшей мере одну стандартную дозу соединения модафинила. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления композиции включают одну стандартную дозу соединения модафинила. Соединение модафинила предпочтительно представляет собой модафинил. Суточные дозы модафинила предпочтительно варьируются от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг массы тела. В качестве общего руководства, суточные дозы для людей варьируются от приблизительно от 0,1 до приблизительно 2000 мг. Интервал стандартной дозы предпочтительно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, вводимых от одного до четырех раз в сутки, а еще более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 400 мг, вводимых один или два раза в сутки. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления стандартная доза составляет 100 или 200 мг. В других предпочтительных вариантах осуществления стандартная доза представляет собой дозу, необходимую для достижения содержания в сыворотке крови субъекта от приблизительно от 0,05 до приблизительно 30 мкг/мл, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 20 мкг/мл сыворотки крови субъекта.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения модафинила или предпочтительно соединения модафинила в неводной, фармацевтической композиции нуждающемуся в нем субъекту. В предпочтительных вариантах осуществления композиция находится в растворе.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения сонливости, такой как излишняя дневная сонливость, вызванная нарколепсией, или сонливость, связанная с приступами апноэ во сне, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, нарушения мозгового кровообращения, апноэ во время сна, нарушений приема пищи, гиперактивности, вызванной дефицитом внимания, когнитивной дисфункции или усталости, например, усталости, вызванной рассеянным склерозом, а также для стимуляции бодрствования, аппетита или прибавки в весе.
Введение терапевтически эффективного количества композиции может быть легко установлено дежурным диагностом, как специалистом в данной области, с применением известных методик и путем исследования результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества дежурный диагност должен учитывать ряд факторов, включая, но не ограничиваясь следующими факторами: вид субъекта, его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание; стадия или тяжесть заболевания; ответная реакция отдельного субъекта; конкретное вводимое соединение; способ введения; биодоступность, характерная для вводимого препарата; выбранная схема приема; сопутствующая лекарственная терапия и другие относящиеся к делу обстоятельства.
Терапевтически эффективное количество соединения модафинила варьируется в зависимости от ряда факторов, включая дозировку вводимого препарата, химические характеристики (например, гидрофобность) применяемых соединений, действенность соединений, тип заболевания, болезненное состояние пациента и способ введения. Как правило, лечение начинают с невысоких доз, которые затем могут быть увеличены небольшими порциями до достижения оптимального желаемого действия в конкретных обстоятельствах.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтически приемлемые композиции, включающие соединение модафинила, при этом после введения указанных композиций субъекту уровень содержания соединения модафинила в сыворотке крови указанного субъекта составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 30 мкг/мл. В предпочтительном варианте уровень содержания соединения модафинила в сыворотке крови указанного субъекта составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мкг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления соединение, вводимое для достижения желательного уровня содержания в сыворотке крови, представляет собой неводную фармацевтическую композицию, включающую соединение модафинила. В более предпочтительных вариантах осуществления соединение модафинила представляет собой модафинил.
В следующем варианте настоящее изобретение предусматривает композиции, подходящие для перорального введения субъекту. Пероральное введение означает прием внутрь в виде жидкой композиции, включая сироп, эликсир или эмульсию; либо в виде капсулы.
Предполагается, что описываемые композиции могут быть введены в виде капсул, таких как твердые и мягкие желатиновые капсулы и крахмальные капсулы. Твердые и мягкие желатиновые капсулы изготавливают из смесей желатина в соответствии с подробным описанием в Т11С Тйеоту аиб Ртасбсе οί 1иби81г1а1 Рйатшасу, 3б Еб., Еасйшаи е1 а1., р. 374-408 (Ьеа & ЕеЬщег 1986), включенном в данное описа
- 4 005572 ние во всей своей полноте в качестве ссылки. Желатин может быть смешан с пластификаторами, такими как глицерин (Фармакопея США) и сорбит (Фармакопея США), и водой. Желатиновые капсулы могут также содержать такие добавки, как консерванты, красители, вкусовые вещества и т.д. Коммерчески доступными желатиновыми капсулами являются капсулы, выпускаемые САРЗиСЕЬ, отделение ХУагпсгЬатЬей Со., обычный размер которых варьируется от #5 до #000, а объем - от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,4 мл. Кроме того, на капсулы в соответствии с настоящим изобретением может быть нанесено энтеросолюбильное покрытие, ингибирующее разрушение капсулы в кислотной среде желудка. Подобные энтеросолюбильные покрытия широко известны в данной области и описаны, например, в патенте США № 5206219, содержание которого включено в описание в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления композиции необязательно включают другие наполнители. Подходящие наполнители могут быть легко выбраны специалистом в данной области и могут также включать антибактериальные агенты, такие как метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, бисульфит натрия и сложные эфиры жирных кислот аскорбиновой кислоты, такие как аскорбилпальмитат; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; агенты, регулирующие токсичность, такие как хлорид натрия или декстроза; вкусовые вещества; подсластители и красители; разбавители и связующие; эмульгирующие и суспендирующие агенты; и другие наполнители, которые могут рассматриваться как полезные специалистом в данной области, например, вещества, описанные в Тйе НаибЬоок о£ РйагшасеиИса1 Ехс1р1еп1к, 2'1 Еб. (Тйе Рйагшасеи11са1 Ргекк, Ьопбоп апб Ашепсап РйагшасеиИса1 Аккоаабоп, 1994), включенном в описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают соединения модафинила, которые могут быть легко получены специалистом в данной области известными способами. Способы получения модафинила и его различных производных описаны в патенте США № 4177290, а способы получения других соединений модафинила описаны в патентах США № 4927855, 5719168 и в заявке на патент США № 60/204789.
Составы композиций в соответствии с настоящим изобретением могут быть самыми различными. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми при комнатной температуре. Например, ПЭГ с высокой молекулярной массой, такие как РЕС-600, остаются твердыми при комнатной температуре и требуют нагревания для разжижения ПЭГ и растворения соединения модафинила. Такие растворы ПЭГ могут оставаться теплыми или могут быть охлаждены до комнатной температуры, как того требует желательный способ введения. Например, для перорального состава в виде желатиновой капсулы может быть использован охлажденный раствор РЕС-600. Будет ли композиция в соответствии с данным изобретением жидкой, полутвердой или твердой при комнатной температуре, может зависеть от выбора компонентов или других факторов, таких как коммерческая жизнеспособность, введение и т. п.
Композиции, все инертные или неактивные компоненты (т.е. компоненты, отличные от модафинила) которых являются жидкими при комнатной температуре, могут быть получены путем простого смешивания компонентов без нагревания. Нужное количество соединения модафинила может быть отвешено и растворено в смеси инертных компонентов без нагревания. Умеренное нагревание, предпочтительно, ниже 60°С, может быть использовано для ускорения полного смешивания инертных компонентов, для ускорения растворения соединения модафинила, либо для того и другого.
Получение композиций, включающих один или несколько компонентов, твердых при комнатной температуре, осуществляют при умеренно повышенной температуре, предпочтительно ниже 60°С. Например, РЕС-1450 при комнатной температуре представляет собой твердое вещество, а осторожное нагревание при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 60° С приводит к ожижению РЕС1450, делая его применимым в качестве растворителя. Затем соединение модафинила может быть подвергнуто перемешиванию с нагретым жидким раствором ПЭГ до его растворения. При охлаждении до комнатной температуры раствор отверждается, а в результате осторожного нагревания до 40-45°С получают прозрачный раствор соединения модафинила в РЕС-1450. Следует избегать излишнего нагревания, которое может привести к разложению одного или нескольких компонентов состава.
Описанные здесь материалы, способы и примеры являются иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем или содержание данного изобретения. Если не указано иначе, все технические и научные термины имеют значения, принятые в данной области.
Примеры
А. Материалы.
Все материалы в нижеследующих примерах доступны коммерчески, либо могут быть легко получены специалистом в данной области известными или описанными в литературе способами. Применяют растворители марок, приведенных в Фармакопее США/национальном формуляре, или более высокой марки.
- 5 005572
В. Способы.
1. ВЭЖХ.
Для определения содержания соединения модафинила в композициях могут быть использованы следующие способы ВЭЖХ. Фильтруют раствор, насыщенный соединением модафинила, через 1,2-мкм шприцевой фильтр. Разбавляют 10 мкл прозрачного раствора до 1 мл, используя 990 мкл диметилсульфоксида (марка Р18сйег, сертифицированная АС8). Отбирают 10 мкл разбавленного раствора для анализа ВЭЖХ при следующих характерных условиях в колонке:
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Колонка: ΟΏ8, 4,6 х 20 мм, температура в колонке: 30°С
Подвижная фаза: 80% (65% ацетонитрила/35% 1М фосфатного буфера)
20% воды
Продолжительность анализа: 5 мин
Длина волны: 222 нм
Концентрация может быть определена путем сравнения с площадью, получаемой в результате применения стандартного соединения модафинила, имеющего концентрацию 0,4 мг/мл при соответствующем разбавлении.
2. Способ измерения уровня содержания модафинила в крови у крыс, которым вводили растворы модафинила.
Взрослых крыс-самцов Зргадие-ЭаМеу подвергают голоданию в течение ночи перед введением раствора модафинила. Через пероральный желудочный зонд крысам вводят каждый состав, при этом доза соединения модафинила составляет 100 мг/кг, а ее объем - 3,3 мл/кг. Из боковой хвостовой вены забирают кровь через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч после введения дозы. Забранную кровь помещают на влажный лед и подвергают вращению при 13000 об./мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость (плазма) собирают, замораживают на сухом льду и хранят при температуре -70°С до проведения анализа. Уровень содержания соединения модафинила в сыворотке крови в данных экспериментах может быть установлен при помощи 1.С/М5.
Пример 1. Препарат 95:5 (об./об.) РЕС-400: бензилового спирта.
Смесь 95 мл РЕС-400 и 5 мл бензилового спирта перемешивают при комнатной температуре до однородного состояния. В отдельный контейнер отвешивают 0,1 г модафинила и при перемешивании и нагревании до 55-60°С добавляют 1 мл смешанного растворителя. Раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры и фильтруют его, удаляя все нерастворенные твердые вещества. При получении вязкого раствора или раствора, затвердевающего при комнатной температуре, его подвергают нагреванию до получения свободно текущего раствора, а затем фильтрации для получения раствора, свободного от микрочастиц.
Растворимость модафинила, определенная с применением ВЭЖХ, составляет 61 мг/мл.
Пример 2. Уровни содержания модафинила в сыворотке крови у крыс.
Уровни содержания модафинила в сыворотке крови у крыс после введения композиций, указанных в примере 1, представлены ниже в табл. 1. Композиция Огар1из® имитирует биодоступность твердого модафинила, вводимого перорально, например, в виде таблетки, но без затруднений, возникающих при введении таблетки крысам. Огар1觮 представляет собой коммерчески доступный пероральный суспендирующий наполнитель (Раййоск ЕаКопПопез, Мшпеаройз, ΜΝ), в основном состоящий из очищенной воды, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, ксантановой камеди, каррагена (ирландского мха), лимонной кислоты и фосфата натрия (в качестве буферов), симетикона (противопенная добавка), сорбата калия и метилпарабена (консерванты).
Таблица 1 Уровни содержания модафинила в сыворотке крови крыс
Содержание в сыворотке крови (нг/мл)
Растворы моданифила Пример 1 0гар1из
ВРЕМЯ (час.)
0,25 2,4 3,4
0,5 1,4 4,9
1 1,4 3, 0
2 1,2 1,9
4 1,2 0,4
6 0,5 0,2
Специалистам в данной области понятно, что возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения в свете вышеописанных методик. Поэтому подразумевается, что в рамках объе
- 6 005572 ма прилагаемой формулы изобретения данное изобретение может быть осуществлено иным, конкретно не описанным здесь способом, при этом все подобные варианты входят в объем данного изобретения.

Claims (43)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение модафинила в растворе.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она является неводной композицией.
  3. 3. Композиция по п.1, в которой соединение модафинила представляет собой модафинил.
  4. 4. Композиция по п.1, необязательно включающая другие наполнители.
  5. 5. Композиция по п.1, в которой растворимость соединения модафинила составляет от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг/мл.
  6. 6. Композиция по п.5, в которой растворимость соединения модафинила составляет от приблизительно 10 до приблизительно 80 мг/мл.
  7. 7. Композиция по п.1, содержащая по меньшей мере один органический растворитель.
  8. 8. Композиция по п.7, в которой органический растворитель представляет собой простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, диметилизосорбид, моноглицерид с цепью средней длины или полиол.
  9. 9. Композиция по п.7, в которой органический растворитель представляет собой 1-метил-2пирролидинон.
  10. 10. Композиция по п.8, в которой полиол представляет собой глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
  11. 11. Композиция по п.10, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от приблизительно 200 до приблизительно 5000 Да.
  12. 12. Композиция по п.11, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от приблизительно 300 до приблизительно 2000 Да.
  13. 13. Композиция по п.12, в которой молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от приблизительно 300 до приблизительно 1500 Да.
  14. 14. Композиция по п.13, в которой полиэтиленгликоль представляет собой РЕО-300, РЕО-400 или РЕО-1450.
  15. 15. Композиция по п.14, в которой полиэтиленгликоль представляет собой РЕО-400.
  16. 16. Композиция по п.7, дополнительно включающая дополнительный растворитель, выбранный из низшего алкилового спирта и алкиларилового спирта.
  17. 17. Композиция по п.16, в которой дополнительный растворитель представляет собой бензиловый спирт.
  18. 18. Композиция по п.17, в которой дополнительный растворитель составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50% (об./об.) композиции.
  19. 19. Композиция по п.18, включающая полиэтиленгликоль и алкилариловый спирт.
  20. 20. Композиция по п.19, в которой полиэтиленгликоль представляет собой РЕО-400, а алкилариловый спирт представляет собой бензиловый спирт.
  21. 21. Композиция по п.20, содержащая 95:5 (об./об.) РЕО-400:бензилового спирта.
  22. 22. Композиция по п.1, в которой соединение модафинила присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/мл; первый органический растворитель представляет собой глицерин, пропиленгликоль, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, моноглицерид с цепью средней длины, диметилизосорбид или полиэтиленгликоль; а второй органический растворитель представляет собой низший алкиловый спирт или алкилариловый спирт.
  23. 23. Композиция по п.22, в которой первый органический растворитель представляет собой полиэтиленгликоль, а второй органический растворитель представляет собой алкилариловый спирт.
  24. 24. Композиция по п.23, в которой первый растворитель представляет собой РЕО-400, а второй растворитель представляет собой бензиловый спирт.
  25. 25. Композиция по п.24, содержащая 95:5 (об./об.) РЕО-400:бензилового спирта.
  26. 26. Композиция по п.1, содержащая одну или несколько стандартных доз соединения модафинила.
  27. 27. Композиция по п.26, содержащая одну стандартную дозу соединения модафинила.
  28. 28. Композиция по п.27, в которой стандартная доза составляет 200 мг.
  29. 29. Композиция по п.28, в которой стандартная доза составляет 100 мг.
  30. 30. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения модафинила в растворе нуждающемуся в нем субъекту.
  31. 31. Способ лечения заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества неводной, фармацевтической композиции соединения модафинила в растворе нуждающемуся в нем субъекту.
  32. 32. Способ по п.31, в котором композицию вводят для лечения сонливости, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, нарушения мозгового кровообращения, апноэ во время сна, наруше- 7 005572 ния приема пищи, гиперактивности, вызванной дефицитом внимания, когнитивной дисфункции или усталости, или для стимуляции бодрствования, аппетита или прибавки в весе.
  33. 33. Способ по п.30, в котором после введения композиции субъекту уровень содержания соединения модафинила в сыворотке крови указанного субъекта составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 30 мкг/мл.
  34. 34. Способ по п.33, в котором уровень содержания соединения модафинила в сыворотке крови составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мкг/мл.
  35. 35. Композиция по п.1, пригодная для перорального введения субъекту.
  36. 36. Композиция по п.35, заключенная в капсулу.
  37. 37. Композиция по п.36, в которой указанная капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
  38. 38. Композиция по п.37, в которой указанная капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу.
  39. 39. Композиция по п.35, представляющая собой сироп или эликсир.
  40. 40. Композиция по любому из пп.2, 7, 8, 15, 20, 21, 22 или 25, в которой соединение модафинила представляет собой модафинил.
  41. 41. Способ по любому из пп.30, 31 или 32, где соединение модафинила представляет собой модафинил.
  42. 42. Композиция по любому из пп.1, 2, 7, 8, 15, 20, 21 или 25, в которой соединение модафинила представляет собой левовращающую форму модафинила.
  43. 43. Способ по любому из пп.30, 31 или 32, где соединение модафинила представляет собой левовращающую форму модафинила.
EA200300450A 2000-10-11 2001-10-11 Фармацевтические растворы соединений модафинила EA005572B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23948800P 2000-10-11 2000-10-11
US09/974,473 US6489363B2 (en) 2000-10-11 2001-10-10 Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
PCT/US2001/031685 WO2002030413A1 (en) 2000-10-11 2001-10-11 Pharmaceutical solutions of modafinil compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300450A1 EA200300450A1 (ru) 2003-08-28
EA005572B1 true EA005572B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=26932612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300450A EA005572B1 (ru) 2000-10-11 2001-10-11 Фармацевтические растворы соединений модафинила

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6489363B2 (ru)
EP (1) EP1324755B1 (ru)
JP (1) JP2004510816A (ru)
KR (1) KR100846914B1 (ru)
CN (1) CN100518726C (ru)
AT (1) ATE478662T1 (ru)
AU (2) AU2001296785B2 (ru)
BG (1) BG66221B1 (ru)
BR (1) BR0114813A (ru)
CA (1) CA2425218C (ru)
CZ (1) CZ2003966A3 (ru)
DE (1) DE60142913D1 (ru)
EA (1) EA005572B1 (ru)
HK (1) HK1057336A1 (ru)
HU (1) HU229424B1 (ru)
IL (2) IL155263A0 (ru)
MX (1) MXPA03003150A (ru)
NO (1) NO333096B1 (ru)
NZ (1) NZ525166A (ru)
PL (1) PL214879B1 (ru)
SK (1) SK287436B6 (ru)
WO (1) WO2002030413A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL215226B1 (pl) * 2000-10-11 2013-11-29 Cephalon Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie
US6919378B2 (en) * 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
US20070066996A1 (en) * 2003-03-17 2007-03-22 Katzman Daniel E Modafinil-based neurorehabilitation of impaired neurological function associated with brian injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
AR046410A1 (es) * 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
BRPI0500520A (pt) * 2005-02-16 2006-09-26 Henry Jun Suzuki uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
CA2660565C (en) * 2006-08-14 2012-10-09 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
CA2629979A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-25 Pharmascience Inc. Novel resveratrol compositions
FR2987265B1 (fr) 2012-02-28 2014-02-28 Debregeas Et Associes Pharma Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application
FR2987266B1 (fr) 2012-02-28 2014-12-19 Debregeas Et Associes Pharma Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application
EA028481B1 (ru) * 2012-10-18 2017-11-30 Эббви Инк. Препараты производных пиримидиндиона
US9616068B2 (en) 2014-10-27 2017-04-11 Pohela LLC Animal training using cognitive enhancement

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2593809B1 (fr) 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2663225B1 (fr) 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US20010034373A1 (en) 2000-02-09 2001-10-25 Matthew Miller Low dose modafinil for enhancement of cognitive function

Also Published As

Publication number Publication date
HK1057336A1 (en) 2004-04-02
WO2002030413A1 (en) 2002-04-18
HUP0302478A3 (en) 2005-05-30
BG107720A (bg) 2004-01-30
PL361134A1 (en) 2004-09-20
KR100846914B1 (ko) 2008-07-17
IL155263A0 (en) 2003-11-23
NO20031648L (no) 2003-06-04
MXPA03003150A (es) 2003-07-14
CN100518726C (zh) 2009-07-29
DE60142913D1 (de) 2010-10-07
HU229424B1 (hu) 2013-12-30
EA200300450A1 (ru) 2003-08-28
CN1468096A (zh) 2004-01-14
CZ2003966A3 (cs) 2003-09-17
SK287436B6 (sk) 2010-09-07
US6489363B2 (en) 2002-12-03
KR20030055279A (ko) 2003-07-02
ATE478662T1 (de) 2010-09-15
BG66221B1 (bg) 2012-06-29
PL214879B1 (pl) 2013-09-30
EP1324755B1 (en) 2010-08-25
NO20031648D0 (no) 2003-04-10
NZ525166A (en) 2006-10-27
CA2425218A1 (en) 2002-04-18
BR0114813A (pt) 2005-01-25
US20020099097A1 (en) 2002-07-25
NO333096B1 (no) 2013-03-04
CA2425218C (en) 2010-10-05
HUP0302478A2 (hu) 2003-11-28
AU9678501A (en) 2002-04-22
SK4402003A3 (en) 2003-09-11
JP2004510816A (ja) 2004-04-08
IL155263A (en) 2007-07-24
AU2001296785B2 (en) 2006-03-16
EP1324755A1 (en) 2003-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005572B1 (ru) Фармацевтические растворы соединений модафинила
US10201519B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
CA2503719C (en) Pharmaceutical solutions comprising a modafinil compound and their use for the manufacture of a medicament for treating different diseases
AU2001296785A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
JP4593074B2 (ja) モダフィニル化合物含有組成物
EP4122483A1 (en) Oral pharmaceutical composition
US7749540B2 (en) Compositions comprising modafinil compounds
UA75094C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение модафинила, и способ лечения
CN115529815B (zh) 经直肠施用的奥司他韦或其药学上可接受的盐的药物组合物、及其制备方法和用途
AU2002211677B2 (en) Compositions comprising modafinil compounds
AU2002211677A1 (en) Compositions comprising modafinil compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU