PL214879B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilowy w roztworze do podawania doustnego i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilowy w roztworze do podawania doustnego i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL214879B1 PL214879B1 PL361134A PL36113401A PL214879B1 PL 214879 B1 PL214879 B1 PL 214879B1 PL 361134 A PL361134 A PL 361134A PL 36113401 A PL36113401 A PL 36113401A PL 214879 B1 PL214879 B1 PL 214879B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- modafinil
- composition according
- peg
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 106
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 97
- -1 modafinil compound Chemical class 0.000 claims description 78
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 32
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 10
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 7
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002575 Polyethylene Glycol 540 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124344 antianaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000542 fatty acid esters of ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003191 potassium methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek modafinilowy w roztworze, a zwłaszcza niewodnych roztworów zawierających co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny poliol. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania tej kompozycji do wytwarzania leku do redukcji objawów senności.
Tło wynalazku
Modafinil (C15H15NO2S), jest 2-(benzhydrylosulfinylo)acetamidem, i jest także znany jako 2-[(difenylometylo)sulfinylo]acetamid.
Modafinil opisano jako wykazujący spektrum neuropsychofarmakologiczne charakteryzujące się występowaniem pobudzenia z nadczynnością i nadmierną ruchliwością; i brakiem stereotypii (za wyjątkiem wysokich dawek) oraz wzmożeniem działania apomorfiny i amfetaminy (opis patentowy St. Zj. Am. nr 4177290; określany dalej jako patent 290,, który włączono tu w całości jako odnośnik). Pojedyncze podanie modafinilu powoduje wzrost aktywności ruchowej u myszy i zwiększoną aktywność nocną u małp (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Modafinil był z powodzeniem badany na ludziach w leczeniu samoistnej niezwalczonej senności i narkolepsji - nadmiernej senności (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).
Przedstawiono inne zastosowania modafinilu. W opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5180745, włączonym tu w całości jako odnośnik, ujawniono zastosowanie modafinilu do wywołania działania neuroochronnego u ludzi, a zwłaszcza do leczenia choroby Parkinsona. Lewoskrętna postać modafinilu, to znaczy(-)benzhydrylosulfinyloacetamid, może wywoływać silne korzystne działanie w leczeniu depresji, niezwalczonej senności i choroby Alzheimera (opis patentowy St. Zj. Am. nr 4927855, włączony tu w całości jako odnośnik). W opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 547952 (opublikowanym 23 czerwca 1993) ujawniono zastosowanie modafinilu jako środka przeciw niedokrwistości. W opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 594507 (opublikowanym 27 kwietnia 1994) ujawniono zastosowanie modafinilu do leczenia niemożności utrzymania moczu.
Preparaty modafinilu o zdefiniowanym rozmiarze stałych cząstek opisano w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5618845, włączonym tu w całości jako odnośnik, a preparaty lewoskrętnego izomeru modafinilu opisano w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 4,927,855. Heterocykliczne pochodne modafinilu ujawniono w opisie zgłoszenia patentowego St. Zj. Am. nr 60/204,789, włączonym tu w całości jako odnośnik.
Modafinil został dopuszczony do stosowania u ludzi w St. Zj. Am. w postaci 100 mg i 200 mg stałych dawek jednostkowych. Pożądane jest także formułować modafinil w ciekłe kompozycje. Zaobserwowano, że modafinil ma bardzo złą rozpuszczalność w wodzie i tłuszczu i dlatego trudno jest go solubilizować w farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje. Konwencjonalne stałe i ciekłe preparaty zawierające modafinil opisano w opisie patentowym '290. Ciekłe zawiesiny lub emulsje modafinilu wspomniano w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5,618,845. O zawiesinie modafinilu doniesiono w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5,180,745.
Z publikacji WO 99/25329 znane są farmaceutyczne kompozycje zawierające związki modafinilowe w roztworze tylko do iniekcji. Celem wynalazku było znalezienie łatwiejszej formy podawania związków modafinilowych niż poprzez iniekcję, i opracowano kompozycję w postaci roztworu do podawania ustnego.
Stwierdzono, że rozpuszczalność związków modafinilowych w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach jest trudna i nieprzewidywalna. Twórcy odkryli, że wiele środków solubilizujących albo nie jest umieszczona na liście USP/NF, albo ma toksyczne profile, nie pozwalające na ich stosowanie w ilościach wyższych niż kilka dziesiątych procenta. Celem niniejszego wynalazku jest przezwyciężenie tych trudności i formułowanie farmaceutycznie dopuszczalnych kompozycji związków modafinilowych i zapewnienie skutecznej biodostępności związków modafinilowych potrzebującym tego pacjentom.
Istota wynalazku
Kompozycje według wynalazku zawierające związek modafinilowy w roztworze są niewodne (zawierają od 0 do 10% wody) i zawierają co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny poIiol i ewentualnie inne zaróbki.
Innym celem wynalazku jest zastosowanie tych kompozycji do wytwarzania leków do redukcji objawów senności.
PL 214 879 B1
Te i inne cele, które staną się widoczne na podstawie następującego szczegółowego opisu, osiągnięto dzięki stwierdzeniu przez twórców, że pomimo złej rozpuszczalności, związki modafinilowe można formułować jako kompozycję farmaceutyczną, w której związek modafinilowy jest biodostępny po podaniu potrzebującemu tego pacjentowi.
Szczegółowy opis wynalazku
Tak więc pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek modafinilowy wybrany z modafinilu i indywidualnych izomerów modafinilu w roztworze, który zawiera organiczny rozpuszczalnik poliol wybrany z gliceryny, glikolu propylenowego lub glikolu polietylenowego, i do 10% wody wagowo.
Korzystnym związkiem jest modafinil. Kompozycja zawiera związek modafinilowy w ilości od około 5 do około 100 mg/ml, a korzystnie od około 10 do około 80 mg/ml.
Korzystnym poliolem jest glikol polietylenowy. Kompozycja zawiera glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej od 300 x 1,66032 x 10-24 g, do 2000 x 1,66032 x 10-24 g (od 300 do 2000 daltonów), korzystnie, o masie cząsteczkowej od 300 x 1,66032 x 10-24 g, do 1500 x 1,66032 x 10-24 g (od 300 do 2000 daltonów). Korzystnie, glikolem polietylenowym jest PEG-300, PEG-400, lub PEG-1450. Korzystnym glikolem polietylenowym jest PEG-400.
Kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera alkohol alkiloarylowy, w ilości od 1% do 50% (obj./obj.) kompozycji. Korzystnym alkoholem alkiloarylowym jest alkohol benzylowy.
Kompozycja według wynalazku zawierający alkohol alkiloarylowy, zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 100 mg/ml.
Kompozycja według wynalazku może więc zawierać jako pierwszy rozpuszczalnik organiczny glikol polietylenowy, a jako drugi rozpuszczalnik organiczny alkohol alkiloarylowy. Korzystnie jako glikol polietylenowy zawiera PEG-400 a jako alkohol alkiloarylowy zawiera alkohol benzylowy, gdzie stosunek PEG-400 : alkoholu benzylowego wynosi 95:5 (obj./obj.).
Kompozycja według wynalazku zawiera jedną lub większą liczbę dawek jednostkowych związku modafinilowego, korzystnie jedną dawkę. Korzystnie, kompozycja zawiera dawkę jednostkową związku modafinilowego 200 mg, korzystniej 100 mg.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek modafinilowy, którym jest postać lewoskrętna modafinilu.
Kompozycja według wynalazku jest odpowiednia do podawania pacjentowi doustnie, ma postać syropu lub eliksiru, lub jest zakapsułkowana w kapsułce. Kapsułka jest miękką lub twardą kapsułką żelatynową.
Drugim przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek modafinilowy, do wytwarzania leku do redukcji objawów senności.
Zastosowanie charakteryzuje się tym, że po podaniu pacjentowi, poziom związku modafinilowego w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od 0,05 do 30 ąg/ml, korzystnie od 1 do 20 μg/ml.
Stosowane tu określenie kompozycja farmaceutyczna dotyczy kompozycji, które są farmaceutycznie dopuszczalne.
Stosowane tu określenie farmaceutycznie dopuszczalne dotyczy tych związków, materiałów, kompozycji, i/lub postaci dawek, które, w zakresie osądu lekarskiego, nadają się do kontaktu z tkankami ludzkimi i zwierzęcymi bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej, lub stwarzających inne problemy współmierne do uzasadnionego stosunku korzyść/ryzyko.
Stosowane tu określenie związek modafinilu i podobne, oznacza modafinil, jego mieszaniny racemiczne, poszczególne izomery, sole addycyjne z kwasami, takie jak metaboliczne kwasy modafinilu, kwasy benzhydrylosulfinylooctowe, i jego postacie sulfonowe, postacie hydroksylowane, postacie polimorficzne, analogi, pochodne, związki kogeneryczne i jego proleki. Proleki są znane w technice jako związki, które ulegają przekształceniu w substancję czynną (związek modafinilowy) w ciele pacjenta. Te i inne związki modafinilu, i ich wytwarzanie, ujawniono w opisach patentowych St. Zj. Am. nr 4177290, 4927855, 5719168 i w opisie zgłoszenia patentowego St. Zj. Am. nr 60/204,789. W korzystnych wykonaniach, związek modafinilowy stanowi modafinil.
Stosowane tu określenie roztwór oznacza chemicznie i fizycznie homogeniczną mieszaninę dwóch lub większej liczby substancji. Roztwór może zawierać ciało stałe zdyspergowane w cieczy, ciele stałym lub w półstałym medium. Korzystnie roztwór zawiera ciało stałe w ciekłym medium. W bardziej korzystnym wykonaniu, ciało stałe, które jest rozpuszczone, ma cząstki o rozmiarach molekularnych. W kontekście niniejszego zgłoszenia, roztwór nie zawiera kompleksów inkluzyjnych, takich jak kompleksy leku z cyklodekstrynami.
PL 214 879 B1
Stosowane tu określenie niewodna kompozycja oznacza kompozycję, zawierającą 0 - 10% wagowych wody.
Stosowane tu określenie alkohol aryloalkiIowy oznacza arylo-podstawioną grupę C1-C6 alkilową zawierającą jedną grupę hydroksylową, taki jak alkohol benzylowy, alkohol fenyloetylowy, alkohol difenylometylowy (benzhydrol); przy czym korzystne alkohole aryloalkilowe obejmują alkohol benzylowy, alkohol α-fenyloetylowy i alkohol β-fenyloetylowy.
Stosowane tu określenie skuteczna leczniczo ilość oznacza ilość, która skutecznie zmniejsza, eliminuje, leczy, zapobiega lub kontroluje objawy opisanych chorób i stanów chorobowych. Określenie kontroluje ma w zamierzeniu oznaczać wszystkie procesy, które mogą spowalniać, przerywać, zatrzymywać czasowo, lub powstrzymywać postęp opisanych tu chorób i stanów chorobowych, ale niekoniecznie wskazuje na całkowite wyeliminowanie wszystkich objawów choroby i stanów chorobowych, i zmierzają do objęcia leczeniem profilaktycznym.
Stosowane tu określenie biodostępny oznacza tę część podanej dawki, która jest absorbowana w strumieniu krwi i którą można łatwo oznaczyć sposobami znanymi w technice, takimi jak np. oznaczanie poziomu związku w surowicy krwi.
Stosowane tu określenie pacjent oznacza zwierzę ciepłokrwiste, takie jak ssak, korzystnie człowiek lub dziecko, dotknięte lub potencjalnie mogące być dotknięte jedną lub większą liczbą opisanych tu chorób lub stanów chorobowych.
Stosowane tu określenie dawka jednostkowa oznacza pojedynczą dawkę, którą można podawać pacjentowi, i którą można łatwo przenosić i pakować, i która pozostaje fizycznie i chemicznie trwałą dawką jednostkową, zawierającą albo związe k modafinilowy albo farmaceutycznie dopuszcza lną kompozycję zawierającą związek modafinilowy.
Stosowane tu określenie zaróbki oznacza substancje, które stosuje się do formułowania kompozycji farmaceutycznych, i same zwykle mają małą lub nie mają wartości leczniczej. Do typowych zaróbek należą antyutleniacze, środki przeciwbakteryjne i inne środki konserwujące; środki chelatujące; środki buforujące; środki do nastawiania toksyczności; środki barwiące, środki smakowe i środki rozcieńczające; środki emulgujące i suspendujące; i inne substancje o zastosowaniu farmaceutycznym.
Stosowane tu określenie około oznacza zakres wartości ±10% określonej wartości. Np., wyrażenie około 200 obejmuje ±10% wartości 200, lub od 180 do 220.
W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają związek modafinilowy w dowo l nym farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku. Dobiera się odpowiedni rozpuszczalnik, który rozpuszcza związek modafinilowy w ilości co najmniej 1 mg/ml. Rozumie się, że odpowiedni rozpuszczalnik, lub odpowiednia rozpuszczalność dotyczy kompozycji, w której rozpuszczalność wynosi co najmniej 1 mg/ml. Określenie zły rozpuszczalnik lub zła rozpuszczalność odnosi się do kompozycji, w której rozpuszczalność wynosi mniej niż 1 mg/ml.
W pewnych wykonaniach wynalazku, kompozycje zawierają co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny i jest rozpuszczalnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym i nadającym związkowi modafinilowemu odpowiednią rozpuszczalność. W pewnych korzystnych wykonaniach, ilość każdego dodatkowego rozpuszczalnika około 1% do około 50%, a najkorzystniejsza ilość wynosi około 5% do około 20% (objętościowo/objętościowych).
Według wynalazku, rozpuszczalnikiem organicznym jest poliol wybrany z grupy obejmującej glicerol, glikol propylenowy i glikol polietylenowy.
Korzystne poliole obejmują glikole polietylenowe lub PEG, który dotyczy ciekłego lub stałego polimeru o ogólnym wzorze H(OCH2CH2)nOH, w którym n oznacza co najmniej 4. Korzystny PEG ma średnią masę cząsteczkową od około 300 x 1,66032 x 10-24 g, do 2000 x 1,66032 x 10-24 g (od około 300 do około 2000 daltonów), najkorzystniejszy PEG ma od około 300 x 1,66032 x 10-24 g, do 1500 x 1,66032 x 10-24 g (300 do około 1500 daltonów). Dostępne w handlu materiały PEG obejmują PEG300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 i PEG-1450. Wszystkie one są dostępne w handlu, np. z Union Carbide Corporation, w klasie zarówno nadającej się do stosowania do celów spożywczych jak i farmaceutycznych. Szczególnie korzystne rozpuszczalniki PEG do stosowania w kompozycjach według wynalazku obejmują PEG-300, PEG-400 i PEG 1450, przy czym PEG-300 i PEG-400 są szczególnie najbardziej korzystne.
W innych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają dodatkowy rozpuszczalnik, który solubilizuje związek modafinilowy i poprawia jego rozpuszczalność. Stanowi go alkohol alkiloarylowy, a bardziej korzystnie alkohol alkiloarylowy taki jak alkohol benzylowy, alkohol α-fenyloetylowy lub alkohol β-fenyloetylowy.
PL 214 879 B1
W bardziej korzystnych wykonaniach, układ rozpuszczalnikowy obejmuje mieszaniny glikolu polietylenowego i alkoholu aryloalkilowego. Bardziej korzystne wykonania obejmują mieszaniny korzystnych glikoli polietylenowych i alkoholi aryloalkilowych, np. PEG-400 i alkoholu benzylowego,
PEG-400 i alkoholu α-fenyloetylowego, PEG-400 i alkoholu β-fenyloetylowego, PEG-300 i alkoholu benzylowego, i podobne. W innych bardziej korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają od około 80% do około 99% PEG-400, i od około 1% do około 20% alkoholu benzylowego (% objętościowo/objętościowe). W dalszym korzystnym wykonaniu, kompozycje zawierają od około 90% do około 99% PEG-400, i od około 1% do około 10% alkoholu benzylowego (% objętościowo/objętościowych). W najkorzystniejszych wykonaniach, kompozycje zawierają 95 : 5 (objętości/objętość) PEG-400 : alkohol benzylowy. W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają związek modafinilowy, lub korzystnie, modafinil, w stężeniu od około 10 do około 80 mg/ml, a bardziej korzystnie od około 20 do około 50 mg/ml; pierwszy rozpuszczalnik organiczny jest wybrany spośród glicerolu, glikolu propylenowego i glikolu polietylenowego; i drugi rozpuszczalnik organiczny jest wybrany spośród alkoholu aryloalkilowego.
W pewnych dalszych korzystnych wykonaniach, pierwszym rozpuszczalnikiem organicznym jest glikol polietylenowy, i drugim rozpuszczalnikiem organicznym jest alkohol alkiloarylowy. W bardziej korzystnych wykonaniach, pierwszym rozpuszczalnikiem organicznym jest PEG-300 lub PEG-400, i alkoholem aryloalkilowym jest alkohol benzylowy.
W pewnych korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają co najmniej jedną dawkę jednostkową związku modafinilowego. W pewnych bardziej korzystnych wykonaniach, kompozycje zawierają jedną dawkę jednostkową związku modafinilowego.
Korzystnie, związkiem modafinilowym jest modafinil. Dzienne dawki modafinilu korzystnie wynoszą od około 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała. Według ogólnych wskazówek, dzienne dawki dla ludzi wynoszą od około 0,1 mg do około 2000 mg. Korzystnie, dawka jednostkowa wynosi od około 1 do około 500 mg, podawanych jeden do czterech razy dziennie, i nawet bardziej korzystnie, od około 10 mg do około 400 mg, podawanych jeden do dwóch razy dziennie. W pewnych korzystnych wykonaniach, dawka jednostkowa wynosi 100 lub 200 mg. W innych korzystnych wykonaniach, dawka jednostkowa jest dawką, która jest konieczna do uzyskania poziomu związku w osoczu krwi u pacje n ta od około 0,05 do około 30 gg/ml, a bardziej korzystnie, od około 1 do około 20 gg/ml.
Kompozycje farmaceutyczne mają zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia senności, takiej jak nadmierna senność w ciągu dnia związana z narkolepsją, lub senność związana z bezdechem w trakcie snu, zmęczenie, Choroba Parkinsona, niedokrwienie mózgu, udar, bezdech w trakcie snu, zaburzenia jedzenia, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zaburzenia świadomości lub zmęczenie, takie jak zmęczenie będące wynikiem stwardnienia rozsianego (zmęczenie MS) i do redukcji objawów senności.
Podawaną skuteczną leczniczo ilość kompozycji może łatwo określić praktykujący diagnostyk, jako fachowiec w tej dziedzinie, stosując konwencjonalne techniki i na podstawie obserwowanych wyników, uzyskanych w analogicznych warunkach. Przy określaniu skutecznej leczniczo ilości, praktykujący diagnostyk bierze pod uwagę szereg czynników, włączając w to, lecz bez ograniczenia tylko do nich: rodzaj pacjenta; jego wielkość, wiek i ogólny stan zdrowia; konkretną leczoną chorobę; stopień rozwoju lub ciężkość choroby; indywidualną reakcję pacjenta; konkretny podawany związek; sposób podawania; charakterystykę biodostępności podawanego preparatu; wybrany reżim dawki; zastosowane równolegle leki; i inne podobne okoliczności.
Skuteczna leczniczo ilość związku modafinilowego zmienia się w zależności od wielu czynników, włącznie z podawaną dawką leku, właściwościami chemicznymi (np. hydrofobowością) stosowanych związków, mocą działania związków, rodzajem choroby, stanem chorobowym pacjenta, i drogą podawania. Zwykle, leczenie rozpoczyna się za pomocą małych dawek, które następnie można zwiększać o niewielkie wartości aż do osiągnięcia optymalnego pożądanego działania w danych warunkach.
W dalszym wykonaniu, wynalazek zapewnia farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje zawierające związek modafinilowy, przy czym po podaniu kompozycji pacjentowi, poziom związku modafinilowego w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od około 0,05 do około 30 μg/ml. W korzystnym wykonaniu, poziom związku modafinilowego w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od około 1 do około 20 gg/ml. W innym korzystnym wykonaniu, kompozycja podawana, aby osiągnąć pożądany poziom związku w osoczu krwi jest niewodną kompozycją farmaceutyczną zawierającą związek modafinilowy. W bardziej korzystnych wykonaniach, związkiem modafinilowym jest modafinil.
PL 214 879 B1
Wynalazek zapewnia kompozycje nadające się do doustnego podawania pacjentom. Podawanie doustne obejmuje spożywanie w postaci ciekłej kompozycji, obejmującej syrop, eliksir, lub emulsję, lub w postaci kapsułki.
Przedmiotowe kompozycje są uważane za nadające się do podawania w postaci kapsułek, takich jak twarde i miękkie kapsułki żelatynowe i kapsułki skrobiowe. Twarde i miękkie kapsułki żelatynowe sporządza się z mieszanek żelatynowych, jak to w pełni omówiono w publikacji The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. 3d Ed. Lachman et al., strony 374 - 408 (Lea & Febiger, 1986), którą włączono tu w całości jako odnośnik. Żelatynę można mieszać z plastyfikatorami, takimi jak glicerol USP i sorbit USP, i wodą. Kapsułki żelatynowe mogą także zawierać takie dodatki jak środki konserwujące, środki barwiące, środki smakowe i podobne. Takie dostępne w handlu kapsułki żelatynowe są wytwarzane przez firmę Capsugel, oddział firmy Warner-Lambert Co., i są dostępne w ogólnych rozmiarach kapsułek od #5 do #000 o objętościach od około 0,1 do około 1,4 ml. Ponadto, kapsułki kompozycji według wynalazku można powlekać powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach, inhibitującą degradację kapsułki w kwaśnym środowisku, panującym w żołądku. Takie powłoki rozpuszczalne dopiero w jelitach są szeroko znane w technice, np. z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 5206219, którego ujawnienie włączono tu jako odnośnik.
W pewnych wykonaniach, kompozycje ewentualnie zawierają inne zaróbki. Fachowiec łatwo określi odpowiednie zaróbki, i mogą one także obejmować środki przeciwbakteryjne, takie jak metylo paraben; antyutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, wodorosiarczyn sodowy, i estry kwasów tłuszczowych kwasu askorbinowego, takie jak palmitynian askorbylu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany; środki do nastawiania toksyczności, takie jak chlorek sodowy lub dekstroza; środki zapachowe, środki słodzące i środki barwiące; rozcieńczalniki i środki wiążące; środki emulgujące i zawieszające; i inne zaróbki, które mogą być uznane za przydatne przez fachowca, takie jak opisane w publikacji The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994), którą włącza się tu w całości jako odnośnik.
Kompozycje według wynalazku zawierają związki modafinilowe, które mogą być łatwo wytworzone przez fachowca przy użyciu znanych sposobów. Sposoby wytwarzania modafinilu i jego różnych pochodnych można znaleźć w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 4177290, a sposoby wytwarzania innych związków modafinilowych w opisach patentowych St. Zj. Am. nr 4927855, 5719168 i w opisie zgłoszenia patentowego St. Zj. Am. nr 60/204,789.
Istnieje duża różnorodność w formułowaniu kompozycji według wynalazku. Kompozycje według wynalazku mogą być ciekłe, półstałe lub stałe w temperaturze pokojowej. Np., PEG o wyższej masie cząsteczkowej, takie jak PEG-600, są stałe w temperaturze pokojowej, i wymagają ogrzewania aby upłynnić PEG i rozpuścić związek modafinilowy. Takie roztwory PEG mogą pozostawać ciepłe, lub ochładza się je do temperatury pokojowej, jak to jest wymagane przy pożądanym sposobie podawania. Np., preparat doustny w postaci kapsułki żelatynowej może wykorzystywać ochłodzony roztwór PEG-600. To, czy kompozycja według wynalazku jest ciekła, półstała lub stała w temperaturze pokojowej, może zależeć od doboru składników lub innych czynników, takich jak dostępność handlowa, czy sposób podawania.
Kompozycje, których wszystkie obojętne lub nieaktywne składniki (to znaczy składniki inne niż modafinil) są ciekłe w temperaturze pokojowej można wytwarzać przez proste mieszanie składników bez ogrzewania. Można odważyć żądaną ilość związku modafinilowego i rozpuścić ją w mieszaninie obojętnych składników bez ogrzewania. Umiarkowane ogrzewanie, korzystnie w temperaturze niższej niż 60°C, można stosować, aby przyspieszyć całkowite wymieszanie obojętnych składników, aby przyspieszyć rozpuszczanie związku modafinilowego, lub w obu tych celach.
Wytwarzanie kompozycji zawierających jeden lub większą liczbę składników, które są stałe w temperaturze pokojowej prowadzi się w umiarkowanie podwyższonej temperaturze, korzystnie niższej niż 60°C. Np., PEG-1450 w temperaturze pokojowej jest stały i łagodne ogrzewanie w temperaturze od około 40 do około 60°C powoduje upłynnienie PEG-1450 do zastosowania go jako rozpuszczalnik. Następnie można mieszać związek modafinilowy z ogrzanym ciekłym PEG aż do rozpuszczenia i uzyskania roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór zestala się, i łagodne podgrzanie do temperatury 40 - 45°C daje klarowny roztwór związku modafinilowego w PEG-1450. Należy zachować ostrożność, aby unikać nadmiernego ogrzewania, które może prowadzić do rozkładu jednego lub większej liczby składników preparatu.
PL 214 879 B1
Przedstawione tu materiały, sposoby i przykłady są przeznaczone do zilustrowania wynalazku, i nie są skonstruowane jako ograniczające zakres lub zawartość wynalazku. O ile nie podano inaczej, wszystkie terminy techniczne i naukowe są zamierzone jako mające znaczenie uznane w technice.
P r z y k ł a d y
A. Materiały:
Wszystkie materiały w następujących przykładach są dostępne w handlu lub mogą być łatwo wytworzone przez fachowca w sposób znany lub łatwo dostępny w literaturze. Rozpuszczalniki były klasy spełniającej wymagania USP/NF lub lepsze.
B. Metody:
1. HPLC
Do oznaczania zawartości związku modafinilowego w kompozycji można stosować następującą metodę HPLC.
Roztwór nasycony związkiem modafinilowym filtrowano przez filtr strzykawkowy 1,2 ąm. Rozcieńczono 10 μΐ klarownego roztworu do objętości 1 ml za pomocą 990 μΐ dimetylosulfotlenku (klasy Fischer Certified ACS). Pobrano 10 μl rozcieńczonego roztworu do analizy metodą HPLC, w następujących reprezentatywnych warunkach, panujących w kolumnie:
Szybkość przepływu: 1,2 ml/minutę
Kolumna: ODS, 4,6 x 20 mm, temperatura kolumny: 30°C
Faza ruchoma: 80% (65% acetonitryl/35% 1M bufor fosforanowy)
20% woda
Czas analizy: 5 minut
Długość fali: 222 nanometrów
Stężenie można obliczyć przez porównanie obszaru uzyskanego dla standardu związku modafinilowego przy stężeniu 0,4 mg/ml z odpowiednim rozcieńczeniem.
2. Sposób oznaczania poziomu we krwi szczurów, którym podano roztwory modafinilu.
Przed podaniem związku dorosłe męskie osobniki szczurów rasy Sprague-Dawley głodzono przez noc. Każdy preparat podano szczurom doustnie przez zgłębnik, przy czym dawka związku modafinilowego wynosiła 100 mg/kg w objętości dawki wynoszącej 3,3 ml/kg. Pobrano krew z bocznej żyły ogonowej w 0,25, 0,5, 1, 2, 4 i 6 godzin po podaniu dawki. Pobraną krew umieszczano na wilgotnym lodzie i wirowano w ciągu 10 minut z szybkością 13000 obrotów/minutę. Zebrano i zamrożono supernatant (osocze) na suchym lodzie, i przechowywano do czasu analizy w temperaturze -70°C. Poziom związku modafinilu w osoczu krwi w tych próbach można oznaczać metodą LC/MS.
P r z y k ł a d 1: Sporządzanie mieszaniny 95 : 5 (objętościowo/objętościowej) PEG-400 : alkohol benzylowy.
Mieszaninę 95 ml PEG-400 i 5 ml alkoholu benzylowego mieszano do homogeniczności w temperaturze pokojowej. Do oddzielnego pojemnika odważono 0,1 grama modafinilu i, mieszając i ogrzewając w temperaturze 55 - 60°C, dodano 1 ml mieszanego rozpuszczalnika. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przez przesączenie roztworu usunięto z niego wszystkie nierozpuszczone ciała stałe. W przypadku lepkiego roztworu lub roztworu zestalającego się w temperaturze pokojowej, ogrzewano go aż do uzyskania swobodnie płynącego roztworu, a następna filtracja dała roztwór wolny od substancji rozdrobnionej w postaci stałych cząstek
Rozpuszczalność modafinilu, oznaczona metodą HPLC, wynosiła 61 mg/ml.
P r z y k ł a d 2: Poziom modafinilu w osoczu krwi szczurów.
Poziom modafinilu w osoczu krwi szczurów, po podaniu kompozycji z przykładu 1 przedstawiono w tablicy 1. Kompozycja Oraplus® wskazywała biodostępność modafinililu dawkowanego doustnie w postaci ciała stałego, takiego jak tabletka, ale bez trudności podawania tabletki szczurowi. Oraplus® jest doustnym ciekłym nośnikiem zawiesiny, dostępnym w handlu (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN), i składa się głównie z oczyszczonej wody, mikrokrystaliczej celulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy, żywicy ksantanowej, karrageniny, kwasu cytrynowego i fosforanu sodowego (jako buforów), simethicone (środek przeciw pienieniu), i sorbinian potasowy i metylo paraben (środki konserwujące).
PL 214 879 B1
T a b l i c a 1
Poziomy modafinilu w osoczu krwi u szczurów
| Roztwory modafinilu | Poziom w osoczu krwi (ng/ml) | |
| Przykład 1 | Oraplus | |
| Czas (godziny) | ||
| 0,25 | 2,4 | 3,4 |
| 0,5 | 1,4 | 4,9 |
| 1 | 1,4 | 3,0 |
| 2 | 1,2 | 1,9 |
| 4 | 1,2 | 0,4 |
| 6 | 0,5 | 0,2 |
Fachowcy przyznają, że w świetle powyższego ujawnienia możliwe są różne modyfikacje i warianty wynalazku.
Claims (35)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek modafinilowy wybrany z modafinilu i indywidualnych izomerów modafinilu w roztworze, znamienna tym, że roztwór zawiera organiczny rozpuszczalnik poliol wybrany z gliceryny, glikolu propylenowego lub glikolu polietylenowego, i do 10% wody wagowo.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek modafinilowy zawiera modafinil.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek modafinilowy w ilości od około 5 do około 100 mg/ml.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera związek modafinilowy w ilości od około 10 do około 80 mg/ml.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że poliolem jest glikol polietylenowy.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera glikol polietylenowy o masie cząsteczkowe] od 300 x 1,66032 x 10-24 g, do 2000 x 1,66032 x 10-24 g.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej od 300 x 1,66032 x 10-24 g, do 1500 x 1,66032 x 10-24 g.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że glikolem polietylenowym jest PEG-300, PEG-400, lub PEG-1450.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że glikolem polietylenowym jest PEG-400.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera alkohol alkiloarylowy.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że alkoholem alkiloarylowym jest alkohol benzylowy.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że alkohol alkiloarylowy stanowi od 1% do 50% (objętościowo/objętościowych) kompozycji.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera glikol polietylenowy i alkohol alkiloarylowy.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako glikol polietylenowy zawiera PEG400 a jako alkohol alkiloarylowy zawiera alkohol benzylowy.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że stosunek PEG-400 : alkohol benzylowy wynosi w niej 95 : 5 (objętości/objętość).
16. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera związek modafinilowy w stężeniu od 1 do 100 mg/ml.
PL 214 879 B1
17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że jako pierwszy rozpuszczalnik organiczny zawiera glikol polietylenowy, i jako drugi rozpuszczalnik organiczny zawiera alkohol alkiloarylowy.
18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że jako pierwszy rozpuszczalnik zawiera PEG-400 a jako drugi rozpuszczalnik zawiera alkohol benzylowy.
19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że stosunek PEG-400 : alkohol benzylowy wynosi w kompozycji 95 : 5 (objętości/objętość).
20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jedną lub większą liczbę dawek jednostkowych związku modafinilowego.
21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że zawiera jedną dawkę jednostkową związku modafinilowego.
22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera dawkę jednostkową 200 mg.
23. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera dawkę jednostkową 100 mg.
24. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że związkiem modafinilowym jest modafinil.
25. Kompozycja według zastrz. 1 albo 24, znamienna tym, że związek modafinilowy jest postacią lewoskrętną modafinilu.
26. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania pacjentowi doustnie.
27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jest zakapsułkowana w kapsułce.
28. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że kapsułka jest miękką kapsułką żelatynową.
29. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że kapsułka jest twardą kapsułką.
30. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że ma postać syropu lub eliksiru.
31. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek modafinilowy wybrany z modafinilu i indywidualnych izomerów modafinilu w roztworze, który zawiera organiczny rozpuszczalnik ooliol wybrany z gliceryny, glikolu propylenowego lub glikolu polietylenowego, i do 10% wody wagowo do wytwarzania leku do redukcji objawów senności.
32. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że po podaniu pacjentowi, poziom związku modafinilowego w osoczu krwi tego pacjenta wynosi od 0,05 do 30 μg/ml.
33. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że poziom związku modafinilu w osoczu krwi wynosi od 1 do 20 ąg/ml.
34. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że związkiem modafinilowym jest modafinil.
35. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 34, znamienne tym, że związek modafinilowy jest postacią lewoskrętną modafinilu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23948800P | 2000-10-11 | 2000-10-11 | |
| US09/974,473 US6489363B2 (en) | 2000-10-11 | 2001-10-10 | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361134A1 PL361134A1 (pl) | 2004-09-20 |
| PL214879B1 true PL214879B1 (pl) | 2013-09-30 |
Family
ID=26932612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361134A PL214879B1 (pl) | 2000-10-11 | 2001-10-11 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilowy w roztworze do podawania doustnego i jej zastosowanie |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6489363B2 (pl) |
| EP (1) | EP1324755B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004510816A (pl) |
| KR (1) | KR100846914B1 (pl) |
| CN (1) | CN100518726C (pl) |
| AT (1) | ATE478662T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001296785B2 (pl) |
| BG (1) | BG66221B1 (pl) |
| BR (1) | BR0114813A (pl) |
| CA (1) | CA2425218C (pl) |
| CZ (1) | CZ2003966A3 (pl) |
| DE (1) | DE60142913D1 (pl) |
| EA (1) | EA005572B1 (pl) |
| HK (1) | HK1057336A1 (pl) |
| HU (1) | HU229424B1 (pl) |
| IL (2) | IL155263A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03003150A (pl) |
| NO (1) | NO333096B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ525166A (pl) |
| PL (1) | PL214879B1 (pl) |
| SK (1) | SK287436B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002030413A1 (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL215226B1 (pl) * | 2000-10-11 | 2013-11-29 | Cephalon | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie |
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| FR2849029B1 (fr) | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
| US20070066996A1 (en) * | 2003-03-17 | 2007-03-22 | Katzman Daniel E | Modafinil-based neurorehabilitation of impaired neurological function associated with brian injury |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| AR046410A1 (es) * | 2003-09-18 | 2005-12-07 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| BRPI0500520A (pt) * | 2005-02-16 | 2006-09-26 | Henry Jun Suzuki | uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas |
| EP1909573A4 (en) * | 2005-07-21 | 2010-09-22 | Neurohealing Pharmaceuticals I | SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE |
| CA2660565C (en) * | 2006-08-14 | 2012-10-09 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
| CA2629979A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-25 | Pharmascience Inc. | Novel resveratrol compositions |
| FR2987265B1 (fr) | 2012-02-28 | 2014-02-28 | Debregeas Et Associes Pharma | Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application |
| FR2987266B1 (fr) | 2012-02-28 | 2014-12-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application |
| EA028481B1 (ru) * | 2012-10-18 | 2017-11-30 | Эббви Инк. | Препараты производных пиримидиндиона |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2593809B1 (fr) | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2663225B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| FR2771004B1 (fr) | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
| US6200968B1 (en) | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
| US20010034373A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
-
2001
- 2001-10-10 US US09/974,473 patent/US6489363B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 BR BR0114813-3A patent/BR0114813A/pt active Search and Examination
- 2001-10-11 AU AU2001296785A patent/AU2001296785B2/en not_active Ceased
- 2001-10-11 SK SK440-2003A patent/SK287436B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 DE DE60142913T patent/DE60142913D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 AU AU9678501A patent/AU9678501A/xx active Pending
- 2001-10-11 PL PL361134A patent/PL214879B1/pl unknown
- 2001-10-11 CN CNB018171273A patent/CN100518726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 HU HU0302478A patent/HU229424B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 WO PCT/US2001/031685 patent/WO2002030413A1/en active Application Filing
- 2001-10-11 NZ NZ525166A patent/NZ525166A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 KR KR1020037005057A patent/KR100846914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 EA EA200300450A patent/EA005572B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 AT AT01977685T patent/ATE478662T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 IL IL15526301A patent/IL155263A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-10-11 MX MXPA03003150A patent/MXPA03003150A/es active IP Right Grant
- 2001-10-11 JP JP2002533856A patent/JP2004510816A/ja active Pending
- 2001-10-11 CA CA2425218A patent/CA2425218C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-11 EP EP01977685A patent/EP1324755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-11 CZ CZ2003966A patent/CZ2003966A3/cs unknown
-
2003
- 2003-04-06 IL IL155263A patent/IL155263A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-10 NO NO20031648A patent/NO333096B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-14 BG BG107720A patent/BG66221B1/bg unknown
-
2004
- 2004-01-09 HK HK04100157.5A patent/HK1057336A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL214879B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilowy w roztworze do podawania doustnego i jej zastosowanie | |
| EP1562572B1 (en) | Pharmaceutical Solid Dispersions of Modafinil Compounds | |
| AU2001296785A1 (en) | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds | |
| EP1330244B1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| US7749540B2 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| ES2350740T3 (es) | Soluciones farmacéuticas de compuestos de modafinilo. | |
| AU2002211677B2 (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| AU2002211677A1 (en) | Compositions comprising modafinil compounds |