KR20030055279A - 모다피닐 화합물의 약제학적 용액 - Google Patents

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Abstract

모다피닐 화합물의 약제학적 조성물, 유기 용매 중의 모다피닐 화합물의 약제학적 비-수성 조성물, 및 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도가 개시되어 있다.

Description

모다피닐 화합물의 약제학적 용액 {Pharmaceutical Solutions of Modafinil Compounds}
모다피닐 (C15H15NO2S)은 2-(벤즈히드릴-술피닐)아세트아미드이고 2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드로도 공지되어 있다.
모다피닐은 "과활성으로의 흥분 및 운동과잉의 존재, 상동증 (높은 투여량에서는 제외됨)의 부재, 및 아포모르핀과 암페타민 효과의 상승작용의 부재를 특징으로 하는 신경정신약리학적 스펙트럼"을 나타내는 것으로 기재되어 있다 (전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 미국 특허 제4,177,290호; 이하 "290 특허"). 모다피닐의 단회 투여는 마우스에서 운동 활동을 증가시키고 원숭이에서 야간 활동을 증가시킨 바 있다 (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). 모다피닐은 특발성 수면과다증 및 수면발작증의 치료에 대해 인간에서 성공적으로 시험된 바 있다 (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).
모다피닐의 다른 용도도 보고된 바 있다. 인간에서 신경보호 효과를 제공하기 위한, 특히 파킨슨병 치료하기 위한 모다피닐의 용도가 개시된 미국 특허 제5,180,745호에 기재되어 있다 (상기 특허의 전문은 본 명세서에 포함되는 것으로 함). 모다피닐의 좌선성 형태, 즉 (-)벤즈히드릴술피닐아세트아미드는 우울증, 수면과다증 및 알쯔하이머병의 치료에 잠재적으로 효과를 나타낼 수 있다 (전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 미국 특허 제4,927,855호). 유럽 공개 출원 제547952호 (1993년 6월 23일 공개됨)는 항-허혈제로서의 모다피닐의 용도를 개시하였다. 유럽 공개 출원 제594507호 (1994년 4월 27일 공개됨)는 요실금 치료를 위한 모다피닐의 용도를 개시하였다.
한정된 고체 입경을 갖는 모다피닐의 제조는 전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 미국 특허 제5,618,845호에 기재되어 있고, 모다피닐의 좌선성 이성질체의 제조는 미국 특허 제4,927,855호에 기재되어 있다. 모다피닐의 헤테로시클릭 유도체는 전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 미국 특허 출원 제60/204,789호 개시되어 있다.
모다피닐은 미국에서 100 mg 및 200 mg의 고체 단위 투여 형태로 인간에게 사용할 수 있도록 승인받았다. 모다피닐을 액상 조성물 형태로 제제화하는 것도 바람직하다. 모다피닐의 수용성 및 지용성이 매우 낮기 때문에 모다피닐을 약제학적으로 허용되는 조성물에 용해시키는 것은 어려운 것으로 관찰된 바 있다. 모다피닐을 포함하는 통상적인 고체 및 액체 제형은 '290 특허에 기재되어 있다. 모다피닐의 액체 현탁액 또는 에멀젼은 미국 특허 제5,618,845호에 언급되어 있다. 모다피닐의 현탁액은 미국 특허 제5,180,745호에 보고되어 있다.
약제학적으로 허용되는 용매 중에서의 모다피닐의 용해도는 낮고 예측불가능한 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 다수의 용해제가 USP/NF 등급의 것이 아니고, 이들 용해제가 수십분의 1 퍼센트보다 더 높은 수준으로 사용하도록 허용하지 않는 독성 프로필을 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명의 목적은 이러한 문제점들을 극복하고 모다피닐 화합물의 약제학적으로 허용되는 조성물을 제제화하고, 모다피닐 화합물이 필요한 대상체에게 모다피닐 화합물을 효과적으로 생체이용가능하게 전달하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 한 목적은 용액 중에 모다피닐 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 비-수성이고 임의로 다른 부형제들을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 1종 이상의 유기 용매를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료 유효량의 본 발명의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
하기 발명의 상세한 설명 과정 동안 명백해질 이들 목적 및 다른 목적은 모다피닐 화합물의 낮은 용해도에도 불구하고 모다피닐 화합물이 필요한 대상체에게 모다피닐 화합물을 투여했을 때 생체이용가능한 모다피닐 화합물을 약제학적 조성물로서 제제화할 수 있다는 본 발명자들의 발견에 의해 달성된다.
본 발명은 용액 중에 모다피닐 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 1종 이상의 유기 용매를 포함하는 비-수성 용액에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 질환의 치료에 있어서 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은 용액 중에 모다피닐 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 비-수성이다. 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 모다피닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 조성물을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 적절한 이점/위험 비율과 동등한 정도의 다른 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적당한, 타당한 의학적 판단의 범위 내에 있는 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "모다피닐 화합물" 또는 "모다피닐 화합물들" 등은 모다피닐, 그의 라세미체 혼합물, 개별 이성질체, 산 부가염 (예컨대, 모다피닐의 대사성 산, 벤즈히드릴술피닐아세트산 및 그의 술폰 형태), 히드록실화 형태, 다형성 형태, 동족체, 유사체, 동류체 및 전구약물을 말한다. 전구약물은 대상체의 체내에서 활성제 (모다피닐 화합물)로 전환되는 화합물로서 당업계에 알려져 있다. 이들 모다피닐 화합물 및 다른 모다피닐 화합물, 및 이들의 제조 방법은 미국 특허 제4,177,290호, 제4,927,855호, 제5,719,168호 및 미국 특허 출원 제60/204,789호에 기재되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 모다피닐 화합물은 모다피닐이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "용액"은 2종 이상의 물질의 화학적 및 물리적 균질 혼합물을 말한다. 이 용액은 액체, 고체 또는 반고체 매질에 분산된 고체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 용액은 액체 매질 중에 고체를 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 용해되는 고체는 분자수준의 치수를 갖는 입자이다. 본원의 내용에서, 용액은 시클로덱스트린과 약물의 결합체와 같은 봉입 결합체를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "비-수성" 조성물은 0-10 중량%의 물을 함유하는 조성물을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, "폴리올"은 하나 이상의 히드록시기를 갖는 알코올을 말한다. 예에는 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 및 기타 디올; 글리세롤 및 기타 트리올 유도체; 및 슈가 알코올이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "저급 알킬 알코올" 하나의 히드록시기를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C6알킬기, 예컨대, 에탄올, n-프로파놀, 이소프로파놀, n-부타놀, 이소부틸 알코올, sec-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 펜타놀, 헥사놀 등 등을 말하고, 바람직한 저급 알킬 알코올에는 에탄올, 프로파놀 및 이소프로파놀이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬 알코올"은 하나의 히드록시기를 포함하는 아릴-치환 C1-C6알킬기, 예컨대, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 디페닐메틸 알코올 (벤즈히드롤) 등을 말하고, 바람직한 아릴알킬 알코올에는 벤질 알코올, α-페네틸 알코올 및 β-페네틸 알코올이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료 유효량"은 본 명세서에 기재된 질환 또는 질병의 증상을 완화시키거나, 없애거나, 치료하거나, 예방하거나 제어하는 데 효과적인 양을 말한다. 용어 "제어하는"은 본 명세서에 기재된 질환 및 질병의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 정지시키거나 멈추게 할 수 있는 모든 과정을 말하지만, 반드시 모든 질환 및 질병의 증상이 완전히 제거된다는 것을 의미하지는 않고, 예방학적 치료도 포함하는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "생체이용가능한"은 혈류 내로 흡수되고 당업계에 공지된 기술, 예컨대, 화합물의 혈청 농도의 측정에 의해 용이하게 측정될 수 있는, 투여된 양의 일부를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 본 명세서에 기재된 1종 이상의 질환 및 증상을 앓거나 앓을 가능성이 있는 포유동물과 같은 항온 동물, 바람직하게는 인간 또는 어린이를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 취급 및 포장될 수 있는 단회 투여량을 의미하는 것으로, 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로서 유지되며 모다피닐 화합물 또는 모다피닐 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물의 제제에 사용되며 일반적으로 그 자체로는 치료 가치가 거의 없거나 전혀 없는 물질을 말한다. 전형적인 부형제에는 항산화제, 항-박테리아제 및 다른 방부제; 킬레이팅제, 완충제; 독성 조절제; 착색제, 방향제 및 희석제; 유화제 및 현탁화제; 및 약제학적으로 이용가능한 다른 물질이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정한 값의 ±10%의 범위를 말한다. 예를 들어, 어구 "약 200"에는 200의 ±10% 또는 180 내지 220이 포함된다.
바람직한 일부 실시양태에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 임의의 용매 중에 모다피닐 화합물을 포함한다. 적당한 용매의 선택은 1 mg/ml 이상의 양의 모다피닐 화합물을 용해시키는 용매이다. "적당한 용매" 또는 "적당한 용해도"는 1 mg/ml 이상의 용해도를 부여하는 조성물을 말한다. "약한 용매" 또는 "낮은 용해도"는 1 mg/ml 미만의 용해도를 제공하는 조성물을 말한다.
바람직하게는, 모다피닐의 용해도는 약 1 mg/ml 이상이다. 일부 실시양태에서, 모다피닐 화합물의 용해도는 약 1 내지 약 500 mg/ml이다. 보다 바람직한 일부 실시양태에서, 모다피닐 화합물은 약 1 내지 약 200 mg/ml 만큼 존재한다. 다른 보다 바람직한 실시양태에서, 모다피닐 화합물의 용해도는 약 5 내지 약 100 mg/ml이고, 가장 바람직한 실시양태에서는 약 5 내지 약 80 mg/ml이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 유기 용매를 포함한다. 적합한 유기 용매는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 약제학적으로 허용가능하며 모다피닐 화합물의 적당한 용해도를 부여하는 것이다. 바람직한 일부 실시양태에서, 3종의 용매가 있고, 보다 바람직한 다른 실시양태는 2종 이상의 용매를 포함한다. 바람직한 일부 실시양태에서, 임의의 추가 용매의 양은 조성물의 약 0.5% 내지 약 50% (부피/부피)를 구성하고, 보다 바람직한 양은 약 1% 내지 약 50%이고, 가장 바람직한 양은 약 5% 내지 약 20% (부피/부피)이다.
바람직한 일부 실시양태에서, 유기 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 카르보네이트, 디메틸 이소소르비드, 1-메틸-2-피롤리디논 ("NMP"), 중쇄 길이 모노글리세리드 또는 폴리올이다. 고도로 정제된 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 트랜스쿠톨 (상표명)이다. 중쇄 길이 모노글리세리드에는 글리세릴 모노카프릴레이트 (Imwitor (등록상표)), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (예컨대, Capmul (등록상표)) 및 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프로에이트 (예컨대, Labrasol (등록상표))이 포함된다. 폴리올에는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 1,4-부탄 디올, 1,3-부탄 디올, 헥실렌 글리콜, 테트라글리콜 (글리코푸라놀로도 공지되어 있음) 및 폴리에틸렌글리콜이 포함된다. 바람직한 폴리올에는 화학식 H(OCH2CH2)nOH (식 중, n은 4 이상임)의 액체 또는 고체 중합체를 말하는 폴리에틸렌 글리콜 또는 "PEG"가 포함된다. 바람직한 PEG의 평균 분자량은 약 200 내지 약 5000 달톤이고, 보다 바람직한 PEG의 평균 분자량은 약 300 내지 약 2000 달톤이고, 가장 바람직한 PEG의 평균 분자량은 약 300 내지 약 1500 달톤이다. 시판되는 PEG 제품에는 PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 및 PEG-1450이 포함된다. 이들 모두는 예를 들어, 식품 또는 약제 등급으로 유니온 카비드 코포레이션 (Union Carbide Corporation)으로부터 시판된다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 PEG 용매에는 PEG-300, PEG-400 및 PEG 1450이 포함되고, PEG-300 및 PEG-400이 특히 바람직하다.
다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 모다피닐 화합물을 적절히 용해시키는 임의의 유기 용매일 수 있는 추가 용매를 포함한다. 적당한 추가 용매는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 약제학적으로 허용되며 모다피닐 화합물의 용해도를 개선시키는 용매이다. 바람직하게는, 추가 용매는 유기 용매를 포함한다. 추가 용매는 상기 나열된 유기 용매들로부터 선택되고, 바람직한 용매는 폴리올이다. 바람직한 일부 실시양태에서, 추가 또는 제2 용매는 저급 알킬 알코올 또는 알킬아릴 알코올을 포함하고, 보다 바람직하게는 알킬아릴 알코올, 예컨대, 벤질 알코올, α-페네틸 알코올 또는 β-페네틸 알코올을 포함한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 용매 시스템에는 폴리에틸렌 글리콜과 아릴알킬 알코올의 혼합물이 포함된다. 보다 바람직한 실시양태에는 바람직한 폴리에틸렌 글리콜과 아릴알킬 알코올의 혼합물, 예를 들어, PEG-400과 벤질 알코올의 혼합물, PEG-400과 α-페네틸 알코올의 혼합물, PEG-400과 β-페네틸 알코올의 혼합물, 및 PEG-300과 벤질 알코올의 혼합물 등이 포함된다. 보다 바람직한 다른 실시양태에서, 조성물은 약 80% 내지 약 99%의 PEG-400 및 약 1% 내지 약 20%의 벤질 알코올 (부피/부피)을 포함한다. 바람직한 추가 실시양태에서, 조성물은 약 90% 내지 약 99%의 PEG-400 및 약 1% 내지 약 10%의 벤질 알코올 (부피/부피)을 포함한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 조성물은 95 : 5 (부피/부피) PEG-400 : 벤질 알코올을 포함한다. 바람직한 일부 실시양태에서, 조성물은 모다피닐 화합물, 또는 바람직하게는 모다피닐을 약 1 내지 약 100 mg/ml, 바람직하게는 약 1 내지 약 60 mg/ml, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 50 mg/ml으로 포함하고, 제1 유기 용매는글리세린, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 카르보네이트, 중쇄 길이 모노글리세리드, 디메틸 이소소르비드, 및 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되고, 제2 유기 용매는 저급 알킬 알코올 및 아릴알킬 알코올로부터 선택된다.
바람직한 특정 추가 실시양태에서, 제1 유기 용매는 폴리에틸렌글리콜이고, 제2 유기 용매는 알킬아릴 알코올이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 제1 유기 용매는 PEG-300 또는 PEG-400이고, 아릴알킬 알코올은 벤질 알코올이다.
바람직한 일부 실시양태에서, 조성물은 1 단위 투여량 이상의 모다피닐 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 일부 실시양태에서, 조성물은 1 단위 투여량의 모다피닐 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 모다피닐 화합물은 모다피닐이다. 모다피닐의 1일 투여량은 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg/체중kg이다. 통상적인 지침서에 의하면, 인간을 위한 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg이다. 바람직하게는, 단위 투여량 범위는 1일당 1 내지 4회 투여되는 약 1 내지 약 500 mg이고, 보다 바람직하게는 1일당 1 또는 2회 투여되는 약 10 mg 내지 약 400 mg이다. 바람직한 일부 실시양태에서, 단위 투여량은 100 또는 200 mg이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 단위 투여량은 대상체에서 약 0.05 내지 약 30 ㎍/ml의 혈청 농도, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 20 ㎍/ml의 혈청 농도를 달성하는 데 필요한 양이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 약제학적 비-수성 조성물 중의 모다피닐 화합물, 바람직하게는 모다피닐을 관련 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 용액이다.
다른 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 수면발작증과 관련된 과도한 낮졸림증 또는 수면 무호흡증과 관련된 졸림증과 같은 졸림증, 피로, 파킨슨병, 뇌허혈, 졸중, 수면 무호흡증, 식사 장애, 주의력 결핍 과활성 장애, 인지 기능장애 또는 피로증 (예컨대, 다발성 경화증으로부터 초래되는 피로증 "MS 피로증")의 치료; 및 각성의 촉진, 식욕의 자극 또는 체중 증가의 자극에 유용하다.
치료 유효량의 조성물의 투여는 통상적인 기술의 이용 및 유사 환경 하에 얻어진 결과의 관찰을 통해 당업자와 같은 주치의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료 유효량을 결정하는 데 있어서, 주치의는 대상체의 종; 대상체의 크기, 연령 및 일반적인 건강상태; 수반되는 특정한 질환; 질환의 수반도 또는 심각도; 개별 대상체의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택되는 투약 방식; 병행되는 투약의 용도; 및 다른 관련 환경을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 인자를 고려한다.
모다피닐 화합물의 치료 유효량은 투여되는 약물의 투여량, 사용되는 화합물의 화학적 특성 (예를 들어, 소수성), 상기 화합물의 효능, 질환의 유형, 환자의 질환 상태, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 치료는 소량으로 개시한 후 특정 환경 하에 원하는 최적 효과가 달성될 때까지 조금씩 증가시킴으로써 투여량을 증가시킬 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 모다피닐 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공하는데, 상기 조성물을 대상체에게 투여했을 때, 대상체에서의 모다피닐 화합물의 혈청 농도는 약 0.05 내지 약 30 ㎍/ml이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체에서의 모다피닐 화합물의 혈청 농도는 약 1 내지 약 20 ㎍/ml이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 원하는 혈청 농도를 달성하도록 투여되는 조성물은 모다피닐 화합물을 포함하는 약제학적 비-수성 조성물이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 모다피닐 화합물은 모다피닐이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 경구 투여되기에 적합한 조성물을 제공한다. 경구 투여에는 시럽, 엘릭시르 또는 에멀젼을 비롯한 액체 조성물; 또는 캡슐의 형태로 섭취하는 것이 포함된다.
대상 조성물은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 및 전분 캡슐과 같은 캡슐 형태로 투여하기에 적합한 것이다. 경질 및 연질 젤라틴 캡슐은 전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 문헌 (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3d Ed., Lachman et al., p. 374-408 (Lea & Febiger, 1986))에 완전히 기재된 젤라틴 혼합물로부터 만든다. 젤라틴은 글리세린 USP 및 소르비톨 USP와 같은 가소제 및 물과 혼합할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 방부제, 착색제, 방향제 등과 같은 첨가제도 함유할 수 있다. 시판되는 젤라틴 캡슐은 CAPSUGEL (워너-램버트 코포레이션의 계열사)에 의해 만들어지는 것들이며 약 0.01 내지 약 1.4 ml의 부피를 갖는 #5 내지 #000의 통상적인 캡슐 크기의 캡슐이 이용가능하다. 또한, 본 발명의 조성물의 캡슐은 위의 산성 환경 하에 캡슐의 분해를 억제하는 장용피로 코팅할 수 있다. 이러한 장용피는 전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 미국 특허 제5,206,219호에 기재된 바와 같이 당업계에 널리 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 임의로 다른 부형제를 포함한다. 당업자는 적당한 부형제를 용이하게 결정할 수 있고, 적당한 부형제에는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산, 소듐 비술피트 및 아스코르브산의 지방산 에스테르 (예컨대, 아스코르빌 팔미테이트)와 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 독성 조절제; 방향제; 감미제 및 착색제; 희석제 및 결합제; 유화제 및 현탁화제; 및 당업자에 의해 유용한 것으로 간주될 수 있는 다른 부형제, 예컨대, 전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994)]에 기재된 부형제들도 포함할 수 있다.
본 발명이 조성물은 당업자가 통상적인 방법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있는 모다피닐 화합물을 포함한다. 모다피닐 및 다양한 유도체의 제조 방법은 미국 특허 제4,177,290호에 기재되어 있고, 다른 모다피닐 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제4,927,855호, 제5,719,168호 및 미국 특허 출원 제60/204,789호에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 제형화에는 넓은 허용 범위가 있다. 본 발명의 조성물은 실온에서 액체, 반고체 또는 고체일 수 있다. 예를 들어, PEG-600과 같은 고분자량 PEG는 실온에서 고체이고, 이 PEG를 액화시키고 모다피닐 화합물을 용해시키는 데 가열을 필요로 한다. 이들 PEG 용액은 원하는 투여 방식에 필요한 경우 따뜻한 상태를 유지하거나 실온으로 냉각시킬 수 있다. 예를 들어, 경구 제제는 PEG-600의 냉각 용액을 사용할 수 있는 젤라틴 캡슐의 형태이다. 본 발명에 따른 조성물이 실온에서 액체, 반고체 또는 고체인지는 성분의 선택, 또는 시판 실행가능성, 투여 등과 같은 다른 인자에 달려있을 수 있다.
불활성 또는 비-활성 성분들 (즉, 모다피닐 이외의 성분들)이 실온에서 모두 액체인 조성물은 가열하지 않고 성분들을 단순히 혼합함으로써 제조할 수 있다. 원하는 양의 모다피닐 화합물을 계량하여 가열하지 않고 불활성 성분들의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 바람직하게는 60℃ 미만의 적당한 가열을 가하여 불활성 성분들의 완전한 혼합을 촉진시키거나, 모다피닐 화합물의 용해를 촉진시키거나, 또는 상기 완전한 혼합 및 모다피닐 화합물의 용해 둘 다를 촉진시킬 수 있다.
실온에서 고체인 1종 이상의 성분들을 포함하는 조성물의 제조는 적당한 승온, 바람직하게는 60℃ 미만의 온도에서 수행한다. 예를 들어, 실온에서 PEG-1450은 고체이고, 약 40 내지 약 60℃의 온도에서의 알맞은 가열은 PEG-1450을 액화시켜 PEG-1450이 용매로서 사용될 수 있게 한다. 그 후, 모다피닐 화합물은 용해될 때까지 가열된 액체 PEG 용액 중에서 교반시킬 수 있다. 실온으로 냉각될 때, 상기 용액은 고체화되고, 40-45℃로의 알맞은 가온은 PEG-1450 중의 투명한 모다피닐 화합물 용액을 형성한다. 제제 중의 1종 이상의 성분들을 분해시킬 수 있는 과도한 가열을 피하도록 주의를 기울여야 한다.
본 명세서에 기재된 재료, 방법 및 실시예들은 설명하기 위한 것이므로, 본발명의 범위 또는 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 정의하지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어들은 당업계에서 인식되는 그들의 의미를 갖는 것이다.
A. 재료:
하기 실시예에서 모든 재료들은 시판되거나, 당업자들이 공지된 또는 쉽게 이용가능한 문헌의 방법을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. 용매는 USP/NF 등급의 것이거나 또는 더 좋은 것이었다.
B. 방법:
1.HPLC
하기 HPLC 방법은 조성물 중의 모다피닐 화합물의 함량을 측정하는 데 사용할 수 있다. 모다피닐 화합물로 포화시킨 용액을 1.2 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과하였다. 10 ㎕의 투명한 용액을 990 ㎕의 디메틸술폭시드 (Fischer Certified ACS grade)로 1 mL까지 희석하였다. 하기 대표적 컬럼 조건을 갖는 HPLC 분석을 위해 10 ㎕의 희석된 용액을 취하였다.
유속: 1.2 mL/분
컬럼: ODS, 4.6 X 20 mm, 컬럼 온도: 30℃
이동상: 80% (65% 아세토니트릴 / 35% 1 M의 인산염 완충액)
20% 물
분석 시간: 5 분
파장: 222 나노미터
농도는 적절하게 희석하여 0.4 mg/mL로 사용되는 모다피닐 화합물 표준물로부터 얻은 면적과 비교하여 계산할 수 있다.
2.모다피닐 용액이 투여된 래트에서 혈중 농도를 측정하는 방법
투여 전, 성숙 수컷 스프라그-돌리 래트를 밤새 단식시켰다. 3.3 ml/kg의 투여 부피 중의 100 mg/kg의 모다피닐 화합물 투여량으로 각 제제를 경구 영양법을 통해 상기 래트에게 투여하였다. 투여한지 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간에 측면 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 젖은 얼음 상에서 채혈된 혈액을 13000 RPM에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액 (혈장)을 건조 얼음 상에서 모아 냉동시키고 분석할 때까지 -70℃에 저장하였다. 이들 실험에서 모다피닐 화합물의 혈청 농도는 LC/MS로 측정할 수 있다.
실시예 1:95 : 5 (부피/부피) PEG-400 : 벤질 알코올의 제조
PEG-400 95 ml와 벤질 알코올 5 ml의 혼합물을 균질해질 때까지 실온에서 교반하였다. 0.1 g의 모다피닐을 계량하여 별개의 용기에 넣고, 교반하면서 1 mL의 상기 혼합 용매를 첨가하고 55-60℃까지 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 용해되지 않은 임의의 고체를 제거하였다. 점성 용액 또는 실온에서 고체화되는 용액의 경우, 자유롭게 유동하는 용액이 얻어질 때까지 가온한 후, 여과하여 미립자 물질이 없는 용액을 수득하였다.
모다피닐의 용해도는 HPLC로 측정시 61 mg/ml이었다.
실시예 2:래트에서의 모다피닐의 혈청 농도
실시예 1의 조성물의 투여시 래트에서의 모다피닐의 혈청 농도는 하기 표 1에 기재되어 있다. 오라플러스 (Oraplus) (등록상표) 조성물은 정제를 래트에게 투여하는 어려움 없이 정제와 같은 경구 투여형으로 투여되는 고체 모다피닐의 생체이용률과 유사한 생체이용률을 나타내는 것이다. 오라플러스 (등록상표)는 시판되는 (Paddock Laboratories; Minneapolis, Minn.) 경구 현탁 비히클이고, 주로 정제수, 미세결정성 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크산탄 검, 카라기닌, (완충제로서) 시트르산 및 인산나트륨, (소포제로서) 시메티콘 및 (방부제로서)포타슘 소르베이트 및 메틸 파라벤으로 구성되어 있다.
래트에서의 모다피닐의 혈청 농도
혈청 농도 (ng/ml)
모다피닐 용액 실시예 1 오라플러스 (등록상표)
시간 (hrs)
0.25 2.4 3.4
0.5 1.4 4.9
1 1.4 3.0
2 1.2 1.9
4 1.2 0.4
6 0.5 0.2
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 상기 교시에 비추어 볼 때 다수의 본 발명의 변형 및 변경이 가능하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위 내에서 본 명세서에 특정하게 기재된 것과는 다른 방식으로 수행될 수 있고 본 발명의 범위는 이러한 모든 변형을 포함하는 것임을 이해할 것이다.

Claims (39)

  1. 용액 중에 모다피닐 (modafinil) 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비-수성인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 모다피닐 화합물이 모다피닐인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 임의로 다른 부형제를 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 모다피닐 화합물의 용해도가 약 5 내지 약 100 mg/ml인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 모다피닐 화합물의 용해도가 약 10 내지 약 80 mg/ml인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 1종 이상의 유기 용매를 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기 용매가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 카르보네이트, 디메틸 이소소르비드, 중쇄 길이 모노글리세리드 또는 폴리올인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 유기 용매가 1-메틸-2-피롤리디논인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 폴리올이 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 200 내지 약 500 달톤인 조성물
  12. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 300 내지 약 2000 달톤인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 300 내지 약 1500 달톤인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 PEG-300, PEG-400 또는 PEG-1450인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG-400인 조성물.
  16. 제7항에 있어서, 저급 알킬 알코올 및 알킬아릴 알코올로부터 선택되는 추가 용매를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 추가 용매가 벤질 알코올인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 추가 용매가 조성물의 약 1% 내지 약 50% (부피/부피)를 구성하는 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 및 알킬아릴 알코올을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG-400이고, 알킬아릴 알코올이 벤질 알코올인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 95 : 5 (부피/부피)의 PEG-400 : 벤질 알코올인 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 모다피닐 화합물이 약 1 내지 약 100 mg/ml의 농도로 존재하고; 제1 유기 용매가 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 카르보네이트, 중쇄 길이 모노글리세리드, 디메틸 이소소르비드 또는 폴리에틸렌글리콜이고; 제2 용매가 저급 알킬 알코올 또는 알킬아릴 알코올인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 제1 유기 용매가 폴리에틸렌글리콜이고, 제2 용매가 알킬아릴 알코올인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 제1 용매가 PEG-400이고, 제2 용매가 벤질 알코올인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 95 : 5 (부피/부피)의 PEG-400 : 벤질 알코올인 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 1 단위 투여량 이상의 모다피닐 화합물을 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 1 단위 투여량의 모다피닐 화합물을 포함하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 단위 투여량이 200 mg인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 단위 투여량이 100 mg인 조성물.
  30. 치료 유효량의 모다피닐 화합물을 관련 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
  31. 치료 유효량의 모다피닐 화합물의 비-수성 약제학적 조성물을 관련 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 조성물이 졸림증, 피로, 피킨슨병, 뇌허혈, 졸중, 수면 무호흡증, 식사 장애, 주의력 결핍 과활성 장애, 인지 기능장애 또는 피로증의 치료; 및 각성의 촉진, 식욕의 자극 또는 체중 증가의 자극을 위해 투여되는 것인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 조성물을 대상체에게 투여했을 때, 상기 대상체에서 모다피닐 화합물의 혈청 농도가 약 0.05 내지 약 30 ㎍/ml인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 모다피닐 화합물의 혈청 농도가 약 1 내지 약 20 ㎍/ml인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 대상체에게 경구 투여하기에 적합한 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 캡슐 내에 캡슐화시킨 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐인 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 캡슐이 경질 캡슐인 조성물.
  39. 제35항에 있어서, 시럽 또는 엘릭시르인 조성물.
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