MXPA03003152A - Composiciones que contienen compuestos de modafinilo. - Google Patents

Abstract

Se revelan composiciones formadoras de particula de compuestos de modafinilo y composiciones acuosas de particulas, en donde las particulas comprenden un compuesto de modafinilo, junto con los metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento de enfermedades.

Description

COMPOSICIONES QUE CONTIENEN COMPUESTOS DE MODAFINILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con composiciones for-madoras de partículas que contienen un compuesto de modafini-lo. La invención se dirige también a composiciones de partículas suspendidas que se forman cuando se ponen en contacto las composiciones formadoras de partículas con un medio acuo-so. La invención se dirige además a métodos de preparación de las composiciones y al uso de las composiciones en el tratamiento de enfermedades en un sujeto que tenga necesidad de ello.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El modafinilo (C15H15N02S) es la 2 - (benzhidril-sulfinil ) cetamida y es también conocido como 2- [ (difenilmetil ) sulfinil] cetamida . El modafinilo ha sido descrito como poseedor de un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotili-dad y por la ausencia de estereotipia (excepto a dosis altas) Y de potenciación de los efectos de la apomorfina y de la an-fetamina" (Patente EE.UU. 4.177.290, en adelante la "patente '290", aquí incorporada en su totalidad como referencia) . Una sola administración de modafinilo da lugar a un aumento en la actividad locomotora en ratones y a un aumento en la activi-dad nocturna en monos (Duteil y col., Eur. J. Pharmacol . 180: 49 (1990)) . El modafinilo ha sido estudiado con éxito en humanos para el tratamiento de la hipersomnia y la narcolep-sia idiopáticas (Bastu i y col., Prog . Neuro-Psych. Biol . Psych. 12 : 695 (1988) ) . Se han presentado otros usos del modafinilo: la Patente EE.UU. 5.180.745, aquí incorporada en su totalidad como referencia, describe el uso del modafinilo para obtener un efecto neuroprotector en humanos, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levorro-tatoria del modafinilo, es decir, la (-)-benzhidrilsul finilacetamida, puede tener un beneficio potencial para el tratamiento de la depresión de la hipersomnia y de la enfermedad de Alzheimer (Patente EE.UU. 4.927.855, aquí incorporada en su totalidad como referencia) . La Solicitud Publicada Europea 547952 (publicada el 23 de Junio de 1993) describe el uso del modafinilo como agente antiisquémico. La Solicitud Publicada Europea 594507 (publicada el 27 de Abril de 1994) describe el uso de modafinilo para tratar la incon-tinencia urinaria. Se han descrito preparaciones de modafinilo con un tamaño de partícula sólida definido en la Pat . EE.UU. N° 5.618.845, aquí incorporada en su totalidad como referencia, y se describieron preparaciones de un isómero levorrotatorio del modafinilo en la Patente EE.UU. N° 4.927.855. Se describen derivados heterocíclicos del modafinilo en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 60/204.789, aquí incorporada en su totalidad como referencia. El modafinilo ha sido aprobado para uso en humanos en formas de dosis unitaria sólidas de 100 mg y de 200 mg en EE.UU. También es deseable formular el modafinilo en composiciones líquidas. Se ha observado que el modafinilo tiene una solubilidad muy pobre en agua y en lípidos y es, por lo tanto, difícil de solubilizar el modafinilo en composiciones farmacéuticamente aceptables. Se describen formulaciones sólidas y líquidas convencionales que incluyen modafinilo en la patente '290. Se citaron suspensiones o emulsiones líquidas de modafinilo en la Pat. EE.UU. N° 5.618.845. Se describió una suspensión de modafinilo en la Pat. EE.UU. N° 5.180.745. Se describió una solución acuosa de ciclodextrina de modafinilo en Rambert, F.A. y col., Neuropsychopharmacology, 10(3S), Parte 2 (Mayo de 1994).

Una técnica recientemente desarrollada para formular composiciones farmacéuticas líquidas para agentes que exhiben muy baja solubilidad en agua implica un sistema de administración de fármacos autoemulsionante , conocido como "SEDDS" . Estos sistemas de administración de fármacos son mezclas isotrópicas de lípidos o de compuestos solubles en lípidos y un surfactante que rápidamente forman micropartícu-las termodinámicamente estables en contacto con el agua. Véase, por ejemplo, Shah y col., International Journal of Phar-maceutics (Netherlands) , 106: 15-23 (1994), aquí incorporada en su totalidad como referencia. A pesar de la baja solubilidad en lípidos del modafinilo, se ha descubierto que el modafinilo puede ser formulado para producir composiciones formadoras de partícula, donde las composiciones son capaces de formar partículas que contienen un compuesto de modafinilo en contacto con el agua. Estas composiciones han resultado solubilizar de manera efectiva el modafinilo en un componente acuoso y proporcionar una administración biodisponible efectiva del modafinilo a un su-jeto que lo necesite. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones formadoras de partículas que contienen un compuesto de modafinilo. En particular, las composiciones formadoras de partícula de la presente invención son no acuosas y eventualmente contienen una cantidad de al menos un surfactante suficiente para permitir la formación de una composición de partículas al contactar la composición formadora de partículas con un medio acuoso. Es otro objeto de la invención proporcionar composiciones de partículas en un medio acuoso, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo. Preferiblemente, las composiciones de partículas constituyen una suspensión estable, donde las partículas suspendidas contienen un compuesto de modafinilo. Preferiblemente, tanto las composiciones formado-ras de partículas como las composiciones de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo, son composiciones farmacéuticamente aceptables y permiten la administración biodisponible de un compuesto de modafinilo por administración oral a un sujeto que lo necesite. Es otro objeto de la invención proporcionar un método de formación de una composición de partículas en un medio acuoso, que consiste en poner en contacto las composiciones formadoras de partículas que contienen un compuesto de modafinilo con un medio acuoso.

Es otro objeto de la invención proporcionar un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las composiciones de la presente invención. Éstos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, han sido conseguidos por el descubrimiento por parte de los inventores de que, a pesar de su pobre solubilidad acuosa y lipídica, se puede formular un compuesto de modafinilo para obtener una biodis-ponibilidad efectiva tras su administración a un sujeto que lo necesite. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Así, en una primera realización, la presente in-vención proporciona una composición formadora de partículas que contiene un compuesto de modafinilo. Preferiblemente, la composición formadora de partículas es no acuosa. Preferiblemente, la composición formadora de partículas contiene al menos un surfactante. Preferiblemente, la composición formadora de partículas contiene modafinilo. En una segunda realización, la presente invención proporciona una composición de partículas en un medio acuoso, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo.

Preferiblemente, la composición de partículas contiene al menos un surfactante. Preferiblemente, las partículas contienen modafinilo . Preferiblemente, la composición de partículas es una suspensión estable. En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones son farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa aquí, "las composiciones" se refiere de manera colectiva a las composiciones formadoras de partículas y a las composiciones de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo . Tal como se usa aquí, composición "no acuosa" se refiere a una composición que contiene de un 0 a un 10% de agua en peso. Tal como se usa aquí, "medio acuoso" se refiere a cualquier medio constituido por más de un 10% de agua. Tal como se usa aquí, "composición formadora de partículas" se refiere a una composición que es capaz de formar partículas al contactar con un medio acuoso. Preferiblemente, la composición formadora de partículas es una solución líquida o sólida. Tal como se usa aquí, "partícula" o "partículas" se refiere a estructuras substancialmente no cristalinas, preferiblemente a una agregación de moléculas en una estruc-tura no cristalina discreta, tal como una micela, microesfe-ra, gotita, coloide o glóbulo. Preferiblemente, las partículas contienen un compuesto de modafínilo y, más preferiblemente, contienen modafínilo. Tal como se usa aquí, "suspensión estable" se refiere a una mezcla de partículas que permanecen intactas y dispersas en un medio líquido, de tal forma que la suspensión puede ser guardada y administrada de un modo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, "un compuesto de modafínilo" o "compuesto de modafínilo" y similares se refiere a modafínilo, sus mezclas racémicas, sus isómeros individuales, sus sales de adición de ácido, tales como un ácido metabólico del modafínilo, los ácidos benzhidrilsulfinilacéticos , y sus formas de sulfona, sus formas hidroxiladas , sus formas poli-mórficas, sus análogos, sus derivados, sus congéneres y sus prof rmacos. Los profármacos son conocidos en la técnica como compuestos que se convierten en el agente activo (un compuesto de modafínilo) en el cuerpo de un sujeto. En determinadas realizaciones preferidas, el compuesto de modafínilo es modafínilo . Tal como se usa aquí, "biodisponible" se refiere a una porción de la dosis administrada que se absorbe en el torrente sanguíneo y puede ser fácilmente determinada por técnicas conocidas en este campo, tales como, por ejemplo, midiendo el nivel de un compuesto en el suero sanguíneo. Tal como se usa aquí, "farmacéuticamente acepta-ble" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico fundado, adecuados para el contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales sin una excesiva toxicidad, irrigación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas en relación a una razón beneficios/riesgos favorable. Tal como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, preferiblemente un humano o un niño, que está afectado por, o tiene potencial de estar afectado por, una o más enfermedades y condiciones aquí descritas . Tal como se usa aquí, "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es efectiva en la reducción, eliminación, tratamiento, prevención o control de los síntomas de las enfermedades y condiciones aquí descritas. El término "control" pretende hacer referencia a todos los procesos en los que pueda haber un enlentecimiento, interrupción, detención o parada de la progresión de las enferme-dades y condiciones aquí descritas, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad o condición, y pretende incluir el tratamiento profiláctico . Tal como se usa aquí, el término "dosis unitaria" significa una sola dosis que puede ser administrada a un paciente y que puede ser fácilmente manipulada y empaquetada, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable, que consiste en un compuesto de modafinilo o en una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de modafinilo. Tal como se usa aquí, un "alcohol alquilico inferior" se refiere a un alcohol alquilico de cadena ramificada o lineal que contiene de 1 a 6 carbonos, tal como etanol , n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico, alcohol t-butílico, pentanol, hexanol, etc., incluyendo los alcoholes alquílicos inferiores preferidos etanol, propanol e isopropanol. Tal como se usa aquí, el término "alcohol arilal-quilico" se refiere a alcoholes alquílicos Ci-C6 aril-substituidos , tales como alcohol bencílico, alcohol fenetíli-co, alcohol difenilmetílíco (benzhidrol) , etc., incluyendo los alcoholes arilalquílieos preferidos alcohol bencílico, alcohol a- fenetílico y alcohol ß- fenetílico . Tal corno se usa aquí, "antioxidante" pretende indicar cualquier substancia útil para retrasar el deterioro por oxidación o para inhibir las reacciones promovidas por el oxígeno o los peróxidos . Tal como se usa aquí, "lípido" pretende indicar una grasa, aceite, cera, esterol, glicerol, éter, triglicéri-do o combinaciones de éstos. Tal como se usa aquí, el término "aproximada-mente" se refiere a un rango de valores de ±10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50" incluye ±10% de 50, o de 45 a 55%. En determinadas realizaciones preferidas, las composiciones contienen un compuesto de modafinilo en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/ml . En ciertas realizaciones más preferidas, el compuesto de modafinilo está presente entre aproximadamente en una concentración de entre 1 y aproximadamente 200 mg/ml y, más preferiblemente, de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 80 mg/ml. En determinadas realizaciones, las composiciones contienen al menos un surfactante. En otras realizaciones preferidas, hay tres surfactantes y otras realizaciones más preferidas incluyen uno o dos surfactantes . En ciertas realizaciones, el surfactante actúa como agente solubilizador primario. En otras realizaciones, las composiciones contienen de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 50% de surfac-tante total. La cantidad de surfactante total es más preferiblemente de al menos un 5% y de menos de aproximadamente un 40%, dependiendo del surfactante y de los componentes adicionales de la composición. Pre eriblemente, son surfactantes apropiados aquéllos que, cuando se mezclan con un compuesto de modafinilo, dan como resultado composiciones formadoras de partículas y composiciones de partículas y, más preferiblemente, en suspensiones estables. Un experto en la técnica puede fácilmente determinar el surfactante o combinación de surfactantes apropiados y sus cantidades relativas mediante el uso de técnicas convencionales y observando las características de la composición resultante. Se pueden considerar varios factores, incluyendo, por ejemplo, la solubilidad del compuesto de modafinilo en la solución, el grado de precipitación del compuesto de modafinilo, el grado de solubiliza-ción o de emulsión de la solución y la estabilidad de la solución a lo largo de un período de tiempo. Los surfactantes incluyen, aunque sin limitación, ásteres de pol ioxietilensorbitán y ácidos grasos, éteres de polietilenglícol , glicéridos poliglicolizados saturados, ásteres de ácidos grasos de políetilenglicoles , monoglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos grasos de cadena media, succinato de d-ü-tocoferilpolietilenglicol , copolímeros de polietileno/propilenglicol , copolímeros de bloques de óxido de etileno y de óxido de propileno, estearatos de polioxilo, aceites de ricino etoxilados y ácidos hidroxiesteáricos etoxilados. Se pueden encontrar surfactantes adicionales en The Handbook of Pharmaceutical Excipiente, 2" Ed. , (The Phar-maceutical Press, London and American Pharmaceutical Associa-tion (1994) ) , un texto común en este campo, aquí incorporado como referencia en su totalidad. Los ésteres de polioxietilensorbitán y ácidos grasos (polisorbatos) son surfactantes no iónicos (detergen-tes) que pueden incluir una mezcla de ácidos grasos. Son ejemplos comerciales el monolaurato de polioxietilen (20 ) sorbitán (tal como Tween® 20), el monopalmitato de polioxietilen (40 ) sorbitán (tal como Tween® 40), el monooleato de polioxietilen (80) sorbitán (tal como Tween® 80) y el mono-laurato de sorbitán (tal como Span® 20) . Son ésteres de polioxietilensorbitán y ácidos grasos preferidos el monooleato de polioxietilen (80) sorbitán (en particular, Tween® 80) y el monolaurato de sorbitán (en particular, Span® 20) . Los glicé-rídos poliglicolizados saturados incluyen, por ejemplo, mono-, di- y triglicéridos. Los ásteres de diácidos grasos de po-lietilenglicoles incluyen, por ejemplo, Gelucire® 44/14 (primariamente un éster de ácido graso de PEG-1500, de Gattefos-sé, Saint-Priest, Francia) . Los monoglicéridos de cadena media, donde la longitud de la cadena es de 6 a 10 átomos de carbono, incluyen, por ejemplo, monocaprilato de glicerilo (Imwitor® 308) , monocaproato de glicerilo (Capmul® MCM C-8) , caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM) y una mezcla de caprilato de polioxietilenglicerilo y caproato de polioxietilenglicerilo (Labrasol®. Los ásteres de ácidos grasos de cadena media incluyen triglicéridos de longitud media de cadena, tales como una mezcla de tricaprato de glicerilo y trica-prilato de glicerilo (Miglyol® 612) . Los copolímeros de blo-ques de óxido de etileno y óxido de propileno incluyen, por ejemplo, el copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic® F-68) . Los estearatos de polioxi-lo incluyen ácido esteárico polietoxilado (40) (Myrj® 52). Los aceites de ricino etoxilados incluyen, por ejemplo, acei-te de ricino hidrogenado polietoxilado (60) (Cremophor® EL) .

Los ácidos hidroxiesteáricos etoxilados incluyen, por ejemplo, hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol® HS 15) . Algunos surfactantes son sólidos o semisólidos a tempe-ratura ambiente, por ejemplo el monocaprilato de glicerilo y el Gelucire® 44/14. Como ejemplos de surfactantes particularmente efectivos como agente solubilizador primario, tales como aquellas composiciones en las que el surfactante representa más del 50% de la composición, se incluyen aceite de ricino hidrogenado polietoxilado (60) (tal como Cremophor® EL) , hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (tal como Solutol® HS 15) , ácido esteárico polietoxilado (40) (tal como Myrj® 52) y monooleato de polioxietilen (80) sorbitán (tal como Tween® 80) . En otras realizaciones, las composiciones contienen más de un surfactante. En ciertas realizaciones, los sur-factantes adicionales pueden ser seleccionados entre cual-quiera de los surfactantes antes mencionados. Preferiblemente, un surfactante adicional, o segundo surfactante, es un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, y más preferiblemente es monooleato de polioxietilen (80) sorbitán (en particular, Tween® 80) y monolaurato de sorbitán (en particular, Span® 20) . En otras realizaciones, las composiciones contienen un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, preferiblemente monooleato de polioxietilen ( 80 ) sorbitán (en particu-lar, Tween® 80) ; monoglicéridos de cadena media, en particular caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM) , y los tri-glicéridos de longitud media de cadena, tales como una mezcla de tricaprato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo (en particular, Miglyol® 612). Una composición preferida contiene Tween® 80, Capmul® MCM y Miglyol® 612. En determinadas realizaciones de la invención, las composiciones contienen al menos un solvente orgánico. En ciertas realizaciones preferidas, hay tres solventes y otras realizaciones más preferidas incluyen uno o dos solventes. En ciertas realizaciones preferidas, las cantidades de cualquier solvente adicional constituyen de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 50% (v/v) de la composición, con una cantidad más preferida de aproximadamente un 1% a aproximadamen-te un 50% (v/v) y una cantidad aún más preferida de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% (v/v) . Preferiblemente, un solvente orgánico apropiado es uno que aumenta la solubilidad de un compuesto de modafi-nilo en una composición formadora de partículas y no produce un impacto adverso sobre la formulación de partículas suspendidas . En ciertas realizaciones preferidas, la composición contiene al menos un solvente orgánico, incluyendo gli-cerina, propilenglicol , dietilenglicol etil éter, carbonato de propileno, tetraglicol (también conocido como glicofurol) , monoglicéridos de longitud media de cadena o polietilenglico-les. Los monoglicéridos de longitud media de cadena incluyen monocaprilato de glicerilo (Imwitor®) , caprilato/caprato de glicerilo (tal como Capmul®) y caproato de polioxietilengli-cerilo (tal como Labrasol®) . Los solventes orgánicos preferidos incluyen polietilenglicoles o "PEG" , que se refieren a un polímero líquido o sólido de fórmula general H (OCH2CH2) nOH, donde n es al menos 4. El PEG preferido tiene un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.500 y como materiales PEG comercializados se incluyen PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PET-1000 y PEG-1450. Todos están comercializados por, por ejemplo, Union Carbide Corporation en grados tanto alimenticio como farmacéutico.

Como solventes PEG particularmente preferidos para uso en la presente composición se incluyen PEG-300, PEG-400 y PEG-1450, siendo más preferidos el PEG-300 y el PEG-400. En ciertas realizaciones, las composiciones con-tienen glicol y un surfactante. Preferiblemente, el surfac-tante es un ácido hidroxiesteárico etoxilado y, en particular, es hidroxiestearato de polietilenglicol 660. En ciertas realizaciones preferidas, la proporción de glicol a surfac-tante es 1:1. En otras realizaciones preferidas, las composiciones contienen un solvente adicional o segundo solvente, que es preferiblemente un alcohol alquílico inferior o un al-cohol alquilarílico , y más pref riblemente alcohol bencílico, alcohol a-fenetílico o alcohol ß- fenetilico . En realizaciones más preferidas, el sistema solvente incluye mezclas de un po-lietilenglicol y un alcohol arilalquílico . Las realizaciones más preferidas incluyen mezclas de PEG-400 y alcohol bencíli-co, PEG-400 y alcohol a-fenetílico y PEG-400 y alcohol ß-fenetilico. Una realización más preferida incluye una mezcla de PEG-400 : alcohol bencílico 95:5 (v/v) . En determinadas realizaciones preferidas, las composiciones contienen un compuesto de modafinilo, o prefe-riblemente modafinilo, a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg/ml y más preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/ml; un primer sur-factante seleccionado entre un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, un éter de polietilenglicol , un glicérido po-liglicolizado saturado, un éster de ácido graso de un polietilenglicol, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, succinato de d-D-tocoferilpolietilenglicol , un copolímero de polietile-no/propilenglicol , copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, un estearato de polioxilo, un aceite de ricino etoxilado y un ácido hidroxiesteárico etoxilado, y puede adicionalmente contener un segundo surfactante seleccionado entre un éster de polioxietilensorbit n y ácido graso y puede también contener adicionalmente un solvente orgánico seleccionado entre glicerina, propilenglicol , diet ilengl icol etil éter, carbonato de propileno, un monoglicérido de longi-tud de cadena media y un polietilenglicol . En una realización más preferida, las composiciones son farmacéuticamente aceptables . En ciertas otras realizaciones preferidas, el primer surfactante es un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de un polietilenglicol o un monoglicérido de cadena media; el segundo surfactante es un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso y el solvente orgánico es un polietilenglicol. En realizaciones más preferidas, el primer surfactantes es caprilato/caprato de glicerilo, monoca-prilato de glicerilo o ácido esteárico polietoxilado (40) ; el segundo surfactante es monolaurato de sorbitán, y el solvente orgánico es PEG-300 ó PEG-400. En ciertas realizaciones más preferidas, las com-posiciones contienen un 90% de PEG-400 un 5% de monolaurato de sorbitán y un 5% de caprilato/caprato de glicerilo (p/p/p) o, en particular, un 90% de PEG-400, un 5% de Span® 20 y un 5% de Capmul® MCM (p/p/p) .En otras realizaciones más preferi-das, las composiciones contienen un 90% de PEG-400, un 5% de monolaurato de sorbitán y un 5% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p) o, en particular, un 90% de PEG-400, un 5% de Span® 20 y un 5% de Imwitor® 308 (p/p/p) . En otra realización más preferida, las composiciones contienen un 90% de PEG-400, un 5% de monolaurato de sorbitán y un 5% de ácido esteárico po-lietoxilado (40) (p/p/p) o, en particular, un 90% de PEG-400, un 5% de Span® 20 y un 5% de yrj® 52 (p/p/p) . En otras realizaciones mas preferidas, el primer surfactante es caprilato/caprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, ácido esteárico polietoxilado (40 o una mezcla de caprilato de polioxietilenglicerilo y caproato de po-lioxietilenglicerilo; el segundo surfactante es monooleato de polioxietilen ( 80 ) sorbitán, y el solvente orgánico es PEG-300 ó PEG-400. En otras realizaciones más preferidas, las composiciones contienen un 70% de PEG-400, un 15% de monooleato de polioxietilen ( 80 ) sorbitán y un 15% de caprilato/caprato de glicerilo (p/p/p), en particular un 70% de PEG-400, un 45% de Tween® 80 y un 15% de Capmul® MCM (p/p/p) . En otra realización más preferida, las composiciones contienen un 70% de PEG-400, un 15% de monooleato de polioxietile (80) sorbitán y un 15% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p) , en particular un 70% de PEG-400, un 15% de Tween® 80 y un 15% de Imwitor® 308 (p/p/p) . En otra realización más preferida, las composiciones contienen un 70% de PEG-400, un 15% de monolaurato de polioxietilen ( 80 ) sorbitán y un 15% de ácido esteárico polie-toxilado (40) (p/p/p) , en particular un 70% de PEG-400, un 15% de Tween® 80 y un 15% de Myrj ® 52 (p/p/p) . En una realización adicional más preferida, las composiciones contienen un 70% de PEG-400, un 15% de monooleato de polioxietilen (80) sorbitán y un 15% de una mezcla de caprilato de po-lioxietilenglicerilo y caproato de polioxietilenglicerilo (p/p/p), en particular un 70% de PEG-400, un 15% de Tween® 80 y un 15% de Labrasol® (p/p/p) . En otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de una composición de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de moda-finilo, consistente en poner en contacto una composición for-madora de partículas de un compuesto de modafinilo con un medio acuoso. Preferiblemente, el compuesto de modafinilo es modafinilo .

En aún otra realización, la presente invención proporciona un método de preparación de una composición de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo, consistente en: (a) disolver un compuesto de modafinilo en un líquido que contiene al menos un surfactante para formar la composición formadora de partículas y (b) poner en contacto la composición formadora de partículas con un medio acuoso para formar una composición de partículas. En una realización preferida, la cantidad de surfactante es de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% en peso de la composición. En una realización preferida, el compuesto de modafinilo es modafinilo. En otra realización preferida, la composición de partículas se forma por contacto de la composición formadora de partículas con el medio acuoso in vitro. En aún otra realización preferida, la composición de partículas se forma por contacto de la composición forma-dora de partículas con el medio acuoso in vivo. En otra realización de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de modafinilo, o preferiblemente modafinilo, en una composición formadora de partículas que contiene al menos un surfactante al sujeto. En una realización preferida, la composición formadora de partículas contacta con un medio acuoso in vivo, formando así una composición que es terapéuticamente efectiva. En aún otra realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, consistente en: (a) poner en contacto un compuesto de modafinilo en una composición formadora de partículas que contiene al menos un surfactante con un medio acuoso, formando así una composición de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo, y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de partículas a un sujeto. En una realización preferida, el compuesto de modafinilo es modafinilo . En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de modafinilo, o preferiblemente de modafinilo, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de una enfermedad o trastorno . En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de la somnolencia, tal como una excesiva somnolencia diurna asociada a narcolepsia, o la somnolencia asociada a las apneas del sueño, el cansancio, la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral, el accidente cerebrovascular , las apneas del sueño, los trastornos de la alimentación, el trastorno de hiperacti-vidad con déficit de atención, la disfunción cognitiva o la fatiga, tal como la fatiga resultante de la esclerosis múltiple ("fatiga EM" ) , y para la promoción de la vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso. En ciertas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición puede ser fácilmente determinada por quien hace el diagnóstico, como experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circuns-tancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente efectiva, se considera una serie de factores por parte de quien hace el diagnóstico, incluyendo, aunque sin limitación: la especie del sujeto, su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad específica implicada; el grado de impli-cación o gravedad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis selecciona-do; el uso de medicación concomitante, y otras circunstancias relevantes . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de modafinilo variará dependiendo de una serie de fac-tores, incluyendo la dosificación del fármaco que ha de ser administrado, las características químicas (por ejemplo, la hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado de la enfermedad del paciente y la vía de administración. En general, se inicia el tratamiento con pequeñas dosificaciones, que son entonces aumentadas en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo deseado en las circunstancias dadas. En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones contienen al menos una dosis unitaria de un compuesto de modafinilo. En ciertas realizaciones más preferidas, las composiciones contienen una dosis unitaria de modafinilo. Las dosis diarias preferibles de modafinilo varían entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal. A modo de guía general, las dosis diarias para humanos varían entre aproxí-madamente 0,1 mg y aproximadamente 2.000 mg. Preferiblemente, el rango de dosis unitarias es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, incluso más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de una a dos veces al día. En ciertas realizaciones preferidas, la dosis unitaria es de 100 ó 200 mg . En otras realizaciones, una dosis unitaria es la que se necesita para alcanzar un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a 30 µ / l, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 µ9/?t?1 en un sujeto. En otra realización, la presente invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de modafi-nilo ? al menos un surfactante, donde, tras la administración de cualquiera de las composiciones a un sujeto, el compuesto de modafinilo tiene un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 ng/ml en dicho sujeto. En una realización preferida, el compuesto de modafinilo tiene un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 1 a aproxi-madamente 20 en dicho sujeto. En otra realización preferida, la composición que se está administrando para conseguir los niveles séricos sanguíneos deseados es una composición formadora de partículas que contiene un compuesto de modafinilo. En otra realización preferida, la composición admi-nistrada para alcanzar los niveles deseados en el suero sanguíneo es una composición acuosa de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo. En realiza-ciones más preferidas, el compuesto de modafinilo es modafi-nilo . En otra realización, la presente invención proporciona composiciones que son adecuadas para administración oral a un sujeto. La administración oral incluye la ingestión en forma de una composición líquida, tal como un jarabe, un elixir o una emulsión, o como cápsulas. Una composición preferida está en forma de cápsula y, más preferiblemente, como cápsulas duras, consistentes en gelatina, hidroxipropilmetil -celulosa ("celulosa") o almidón. Otra realización m s preferida está en forma de cápsulas de gelatina blandas. En particular, las cápsulas de gel blandas contienen una composición no acuosa. En realizaciones preferidas adicionales, las composición utilizada para administración oral es una composi-ción formadora de partícula que contiene un compuesto de modafinilo. En otra realización preferida, la composición usada para administración oral es una composición acuosa de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo . En otras realizaciones de la invención, las composiciones pueden ser preparadas también en mezcla con excipientes o componentes farmacéuticamente aceptables adicionales para promover aún más su uso terapéutico efectivo. Los excipientes pueden incluir lípidos, por ejemplo los que resultan útiles para cambiar el tamaño de partícula; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabén; antioxidantes, tales como ácido ascórbico, bisulfito de sodio y ésteres de ácidos grasos de ácido ascórbico, tales como palmitato de ascorbílo; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético ; tampones, tales como acetatos, ci-tratos o fosfatos; agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa, y otros excipientes, tales como saborizantes , agentes edulcorantes y agentes colorantes. Otros excipientes pueden ser fácilmente determinados por un experto en la técnica y pueden incluir también los que se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipiente, 2* Ed . (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994) . Las composiciones de la presente invención contienen compuestos de modafinilo, que pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica usando métodos convencionales. Los métodos para preparar modafinilo y diversos derivados aparecen en al Pat . EE.UU. N° 4.177.290 y los métodos para preparar otros compuestos de modafinilo aparecen en la Pat. EE.UU. N° 4.927.855 y 5.719.168 y en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 60/204.789.

Hay una gran libertad de formulación de las composiciones de la presente invención. Las composiciones de partículas pueden formarse por contacto de las composiciones formadoras de partículas que contienen un compuesto de moda-finilo con un medio acuoso in vitro, es decir, sometiéndolas a predilución, antes de la ingestión por parte del sujeto, o in vivo, por ejemplo por contacto con los contenidos acuosos de la composición gastrointestinal del sujeto. Si se predilu-ye la composición, una razón de dilución preferible es de aproximadamente 1:1.000 (1 parte de formulación por 999 partes de medio acuoso) a aproximadamente 1:2 (1 parte de formulación por 1 parte de medio acuoso) . Más preferiblemente, la razón de dilución es de aproximadamente 1:500 (1 parte de formulación por 499 partes de medio acuoso) a aproximadamente 1:3 (1 parte de formulación por 2 partes de medio acuoso) . A modo de guía general, para administración a humanos una razón conveniente es de aproximadamente 1.250, que es una correspondencia aproximada a una dosis unitaria de 1 mi dispersa en un vaso de 8 onzas de líquido acuoso. En ciertas realizaciones preferidas, cuando la composición formadora de partículas contacta con el medio acuoso, se forma una composición estable y homogénea que contiene partículas suspendidas. Preferiblemente, las partículas contienen un compuesto de modafinilo . Típicamente, las partículas son termodinámicamente estables y se forman de manera espontánea al mezclar, sin agitación mecánica externa. Las partículas están preferiblemente en el rango de las micropar-tículas, con un diámetro de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 nm. Más pre eriblemente, las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 nm, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nm . Una característica de estas composiciones preferidas es que son translúcidas y ópticamente isotrópicas. Una indicación útil del tamaño de partícula es el grado de transparencia óptica de un volumen dado de agua que contiene una cantidad dada de formulación. Esto es debido a la dispersión de la luz visible por las partículas, causando las partículas de mayor tamaño una mayor dispersión. En general, cuanto mayor es la transparencia óptica, menor es el tamaño de partícula. Una elevada transparencia óptica, es decir, una turbi-dez azulada invisible o casi invisible, generalmente indica un tamaño de partícula menor de 100 nm. Una turbidez azulada distinguible indica generalmente indica un tamaño de partícula de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 400 nm. Sin pretender inclinarnos por ninguna teoría, hay que observar que el tamaño de partícula tiende a ser esencialmente constante para una formulación dada, independientemente de la razón de dilución. Si no se pueden formar partículas, se puede emplear un aumento en la razón de dilución o un ajuste de la cantidad y del tipo de surfactante para promover la formación de partículas. Una característica adicional de estas composiciones preferidas es que permanecen físicamente estables, lo que permite un uso deseable y efectivo de las composiciones como formulaciones f rmacéuticamente aceptables. Una indicación de composición estable es la conservación del mismo aspecto externo y de las propiedades a lo largo de un período prolongado de tiempo suficiente para conservar la aceptabilidad farmacéutica. En las composiciones estables, las partículas ge-neralmente permanecen intactas y suficientemente dispersas o suspendidas en el medio líquido. Típicamente, la cremación o sedimentación es mínima, o de otra forma las partículas pueden redispersarse con una suave agitación. Adicionalmente , las partículas no se agregan fácil o irreversiblemente, ni coalescen o revierten de nuevo a dos fases en masa separadas. Las composiciones de la presente invención pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas a temperatura ambiente. Si son líquidas, las composiciones pueden estar contenidas en una cápsula. Si son semisólidas o sólidas, las composiciones pueden estar en forma de cápsula o de tableta. El que una composición según la invención sea líquida, semisólida o sólida a temperatura ambiente puede de-pender de la selección de los componentes o de otras cuestiones, tales como la viabilidad comercial, la administración y similares. Por ejemplo, una formulación semisólida o sólida es conveniente para fabricar dosis unitarias de compuesto de modafinilo en forma de cápsulas, incluyendo tanto cápsulas de gelatina duras como blandas, y tabletas. Cuando la formulación líquida o sólida contacta con un medio acuoso, por ejemplo los líquidos gastrointestinales, la formulación se dispersa en partículas suspendidas en las que el compuesto de modafinilo está biológicamente disponible. Las composiciones cuyos componentes inertes o no activos (es decir, componentes distintos del modafinilo) son todos líquidos a temperatura ambiente pueden ser preparadas mezclando simplemente los componentes sin calentar. La cantidad deseada de compuesto de modafinilo puede ser pesada y di-suelta en la mezcla de componentes inertes sin calentar. Se puede aplicar un calentamiento moderado, pre eriblemente a menos de 60°C, para acelerar la mezcla completa de los componentes inertes, para acelerar la disolución del compuesto de modafinilo o para ambas cosas. La preparación de composiciones consistentes en uno o más componentes sólidos a temperatura ambiente es llevada a cabo a una temperatura moderadamente elevada, preferí -blemente a menos de 60 °C. Aunque puede ser útil un calentamiento moderado, un calentamiento excesivo puede provocar la descomposición de uno o más componentes de la formulación. Por ejemplo, la descomposición del Polysorbate 80 puede producirse a temperaturas por encima de los 60 °C. La descomposi-ción del Polysorbate 80 puede producirse si se mantiene a 90 °C durante más de una hora. Como apreciará alguien con conocimientos ordinarios en la técnica, cualquier efecto deletéreo del calor se acumula con el tiempo. Por lo tanto, cuando se aplica calor, el tiempo y la temperatura se equilibra-rán típicamente entre sí. Los materiales y métodos y los ejemplos aquí presentados pretenden ser ilustrativos y no han de ser considerados como limitantes del alcance o contenido de la invención. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos pretenden tener sus significados reconocidos en la técnica. Ej emplos A. Materiales: Todos los materiales en los ejemplos siguientes pueden ser adquiridos comercialmente o pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica por métodos conocidos o de fácil adquisición en la literatura. Los surfactantes fueron usados tal como fueron suministrados, sin purificación o dilución adicional . Los solventes eran de grado USP/NF o superior . B. Métodos: 1. HPLC Se usó el siguiente método de HPLC para medir el contenido del compuesto de modafinilo en las composiciones: Se filtró una botella de suero de 10 mi o un vial con tapón de rosca de 4 mi que contenía la solución de surfactante saturada con modafinilo a través de un filtro de jeringa de 1,2 µt? según se indica en las preparaciones de muestras descritas más adelante. Se diluyeron 10 µ? de la solución transparente a 1 mi con 990 µ? de sulfóxido de dimetilo (grado ACS Certificado de Fischer) . Se usaron 10 µ? de la solución diluida para cada inyección en el análisis de HPLC para el contenido en modafinilo en cada mezcla. Las condiciones de columna son indicadas a continuación: Velocidad de flujo: 1,2 ml/min.

Columna: ODS , 4,6 x 20 mm, Tem . columna: 30°C. Fase móvil: 80% de (acetonitrilo al 65%/tampón fosfato 1 M al 35%) :20% de agua. Tiempo de análisis: 5 minutos. Longitud de onda: 222 nanometros. Se calculó la concentración por comparación con el área a partir de un patrón de modafinilo usado a 0,4 mg/ml con la dilución apropiada. Los resultados son mostrados en el Ejemplo 8, Tabla 1. Cada medición de la concentración era la media de dos inyecciones. 2 , Dispersión en H20 Para determinar si una formulación resultaría adecuada como SEDDS, se preparó una dilución 1:20 de cada formulación de ensayo con agua y se cronometró la formación de turbidez o la aparición de un precipitado. En la mayoría de los casos, se vio el fallo del SEDDS observando una emulsión grosera (evidenciada por la turbidez) o una obvia precipitación de partículas sólidas en aproximadamente 10 minutos de mezcla. 3. Método para la medición del nivel en sangre en ratas a las que se administran formulaciones de modafinilo Se de a en ayunas durante la noche a 21 ratas Sprague-Da ley machos adultas (peso corporal: 359±6 gramos) antes de su utilización. La dosis de modafinilo administrada era de 100 mg/kg, usando un volumen de dosis de 3,3 ml/kg. Se recogió sangre de la vena lateral de la cola a 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas post-dosis. Se recogió la sangre sobre hielo húmedo y se centrifugó a 13.000 RP durante 10 minutos. Se recogió y congeló el sobrenadante (plasma) sobre hielo seco. Se guardaron las muestras a -70°C hasta su análisis. Se pueden medir los niveles en suero sanguíneo del modafinilo en estos experimentos por "LC"/"MS" (Cromatografía líqui-da/Espectro de masas) , tal como se muestra en el Ejemplo 9, Tabla 2. Ejemplo 1: Preparación de 90% de PEG-400, 5% de Span® 20 y 5% de Capmul® MCM (p:p:p) A 90 gramos de PEG-400 se añadieron 5 gramos de Span® 20 y 5 gramos de Capmul® MCM con agitación hasta que la solución se hizo homogénea. A un recipiente aparte se le añadieron 0,1 gramo de modafinilo y 1 mi de la mezcla de solven-te/surfactante con agitación y calentando a 55-60 °C. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente y se eli-minó cualquier sólido no disuelto por filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 DI. Ejemplo 2: Preparación de 90% de PEG-400, 5% de Span® 20 y 5% de Imwitor® 308(p:p:p) Se fundió una cantidad de Imwitor® 308 sólido y se añadieron 5 gramos a 90 gramos de PEG-400 y 5 gramos de Span® 20 con agitación hasta que la solución se hizo homogénea. A un recipiente aparte se le añadieron 0,1 gramo de mo-dafinilo y 1 mi de la mezcla de solvente/surfactante con agitación y calentando a 55-60 °C. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente. Como esta mezcla es semisóli-da, fue necesario un calentamiento suave a 35-40°C antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baj como para permitir la filtración para eliminar cualquier modafinilo no disuelto por filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 µ? . Ejemplo 3: Preparación de 90% de PEG-400, 5% de Span® 20 y 5% de Myrj®-52 (p:p:p) Se fundió una cantidad de Myrj®-52 sólido y se añadieron 5 gramos a 90 gramos de PEG-400 y 5 gramos de Span® 20 con agitación hasta que la solución se hizo homogénea. A un recipiente aparte se le añadieron 0,1 gramo de modafinilo y 1 mi de la mezcla de solvente/surfactante con agitación y calentando a 55-60°C. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente. Como esta mezcla es semisólida, fue necesario un calentamiento suave a 35-40°C antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baja como para permitir la filtración para eliminar cualquier modafinilo no disuelto por filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 µ?. Ejemplo 4: Preparación de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80 y 15% de Labrasol® (p:p:p) A 70 gramos de PEG-400 se añadieron 15 gramos de Tween® 80 (Polysorbate 80) y 15 gramos de Labrasol® con agitación hasta que la solución se hizo homogénea. A un recipiente aparte se le añadieron 0,1 gramo de modafinilo y 1 mi de la mezcla de solvente/surf ctante con agitación y calentando a 55-60°C. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente y se eliminó cualquier sólido no disuelto por filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 µ?. Ejemplo 5: Preparación de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80 y 15% de Myrj®-52 (p:p:p) Se fundió una cantidad de Myrj®-52 sólido y se añadieron 15 gramos a 70 gramos de PEG-400 y 15 gramos de Tween® 80 con agitación hasta que la solución se hizo homogé-nea. A un recipiente aparte se le añadieron 0,1 gramo de modafinilo y 1 mi de la mezcla de solvente/surf ctante con agitación y calentando a 55-60 °C. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente. Como esta mezcla es semisóli-da, fue necesario un calentamiento suave a 35-40°C antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baja como para permitir la filtración para eliminar cualquier modafinilo no disuelto por filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 µ? . Ejemplo 6: Preparación de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80 y 15% de Capmul® CM (p:p:p) A 70 gramos de PEG-400 se añadieron 15 gramos de Tween® 80 (Polysorbate 80) y 15 gramos de Capmul® MCM con agitación hasta que la solución se hizo homogénea. A un recipiente aparte se le añadieron 0,1 gramo de modafinilo y 1 mi de la mezcla de solvente/surfactante con agitación y calentando a 55-60 °C. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente y se eliminó cualquier sólido no disuelto por filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 µ? . Ejemplo 7: Preparación de 70% de PEG-400, 15% de Tween® 80 y 15% de Imwitor® 308 (p:p:p) Se fundió una cantidad de Imwitor® 308 sólido y se añadieron 15 gramos a 70 gramos de PEG-400 y 15 gramos de Tween® 80 con agitación hasta que la solución se hizo homogénea. A un recipiente aparte se le añadieron 0,1 gramo de modafinilo y 1 mi de la mezcla de solvente/surfactante con agi-tación y calentando a 55-60 °C. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente. Como esta mezcla es semisóli-da , fue necesario un calentamiento suave a 35-40°C antes de que la viscosidad fuera lo suficientemente baja como para permitir la filtración para eliminar cualquier modafinilo no disuelto por filtración de la solución usando un filtro de jeringa de 1,2 µ? . Ejemplo 8: Solubilidad del modafinilo en las composiciones formadoras de partículas En la siguiente Tabla 1, se muestra la solubilidad del modafinilo en las composiciones de los Ejemplos 1-7 medida por HPLC.

Tabla 1 : lubilidad del modafinilo en las composiciones formadoras de partículas Ejemplo 9: Niveles en el suero sanguíneo del modafinilo en ratas En la Tabla 2 que se da a continuación, se muestran los niveles en el suero sanguíneo del modafinilo en ratas tras la administración de las composiciones de los Ejemplos 1-7. La composición Oralplus® pretende imitar la biodis-ponibilidad del modafinilo sólido dosificado en una forma oral, tal como una tableta, pero sin la dificultad de administrar la tableta a la rata. Oralplus® es un vehículo sus- pensor oral comercializado (Paddock Laboratories, Minneapo- lis, MN) y está primariamente compuesto por agua purificada, celulosa microcristalina , carboximetilcelulosa sódica, goma xantano, carragenina, ácido cítrico y fosfato de sodio (como tampones) , simeticona (agente antiespumante) y sorbato de potasio y metilparabén (conservantes) . Tabla 2 : Niveles en el suero sanguíneo del modafinilo en ratas Como apreciarán los expertos en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Se entiende, por lo tanto, que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ser practicada de al-

Claims (54)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición formadora de partículas que contiene un compuesto de modafinilo.
2. 2. Una composición de partículas en un medio acuoso, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo .
3. 3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.
4. 4. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la composición es f rmacéuticamente aceptable.
5. 5. La composición de la reivindicación 1, donde la composición es no acuosa.
6. 6. La composición de la reivindicación 2, donde la composición consiste en una suspensión estable.
7. 7. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, que además contiene al menos un surfactante.
8. 8. La composición de la reivindicación 7, donde el surfactante o surfactantes representan de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 50% (p/p) de la composición.
9. 9. La composición de la reivindicación 8, donde el surfactante o surfactantes representan de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20% (p/p) de la composición.
10. 10. La composición de la reivindicación 7, donde el surfactante o surfactantes es un áster de polioxietilen-sorbitán y ácido graso, un éter de polietilenglicol , un gli-cérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso y de polietilenglicol, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, succinato de d-D-tocoferilpolietilenglicol , un copolímero de polietile-no/propilenglicol , copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, un estearato de polioxilo, un aceite de ricino etoxilado o un ácido hidroxiesteárico etoxilado.
11. 11. La composición de la reivindicación 10, que contiene un segundo surfactante.
12. 12. La composición de la reivindicación 11, donde el segundo surfactante es un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso.
13. 13. La composición de la reivindicación 12, donde el segundo surfactante es monolaurato de sorbitán o Polysor-bate 80.
14. 14. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, que además contiene un solvente orgánico.
15. 15. La composición de la reivindicación 14, donde el solvente orgánico es glicerina, propilenglicol , dietilen-glicol etil éter, carbonato de propileno, un monoglicérido de longitud de cadena media o un polietilenglicol.
16. 16. La composición de la reivindicación 15, que además contiene alcohol bencílico, alcohol a-fenetílico o alcohol ß-fenetílico .
17. 17. La composición de la reivindicación 3, donde el modafinilo está presente a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/ml.
18. 18. La composición de la reivindicación 17, donde el modafinilo está presente a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/ml.
19. 19. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, donde el compuesto de modafinilo está presente a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml; el primer surfactante es seleccionado entre un éster de po-1 ioxietilensorbitán y ácido graso, un éter de polietilengli -col, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso y de polietilenglicol , un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, succinato de d-?- tocoferilpolietilenglicol , un copolímero de polietile-no/propilenglicol , copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, un estearato de polioxilo, un aceite de ricino etoxilado o un ácido hidroxiesteárico etoxilado; el segundo surfactante es seleccionado entre un éster de po-lioxietilensorbitán y ácido graso, y un solvente orgánico es seleccionado entre glicerina, propilenglicol , dietilenglicol etil éter, carbonato de propileno, un monogl icérido de longitud de cadena media o un polietilenglicol .
20. 20. La composición de la reivindicación 19, donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.
21. 21. La composición de la reivindicación 20, donde el primer surfactante es un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso y polietilenglicol o un monogli-cérido de cadena media; el segundo surfactante es un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, y el solvente orgánico es un polietilenglicol.
22. 22. La composición de la reivindicación 21, donde el primer surfactante es caprilato/caprato de glicerilo, mo-nocaprilato de glicerilo o ácido esteárico polietoxilado (40) ; el segundo surfactante es monolaurato de sorbitán, y el solvente orgánico es PEG 300 ó PEG-400.
23. 23. La composición de la reivindicación 22, donde la composición contiene un 90% de PEG-400, un 5% de monolaurato de sorbitán y un 5% de caprilato/caprato de glicerilo (P/P/P) ·
24. 24. La composición de la reivindicación 22, donde la composición contiene un 90% de PEG-400, un 5% de monolaurato de sorbitán y un 5% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p) ·
25. 25. La composición de la reivindicación 22, donde la composición contiene un 90% de PEG-400, un 5% de monolau-rato de sorbitán y un 5% de ácido esteárico polietoxilado (40) (p/p/p) .
26. 26. La composición de la reivindicación 21, donde el primer surfactante es caprilato/caprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, ácido esteárico polietoxilado (40) o una mezcla de caprilato de polioxietilenglicerilo y caproa-to de polioxietilenglicerilo; el segundo surfactante es mono-oleato de polioxietile ( 80 ) sorbitán, y el solvente orgánico es PEG 300 ó PEG-400.
27. 27. La composición de la reivindicación 26, donde la composición contiene un 70% de PEG-400, un 15% de mono-oleato de pol ioxietilen ( 80 ) sorbitán y un 15% de caprilato/caprato de glicerilo (p/p/p) .
28. 28. La composición de la reivindicación 26, donde la composición contiene un 70% de PEG-400, un 15% de mono-oleato de polioxietile (80) sorbitán y un 15% de monocaprilato de glicerilo (p/p/p) .
29. 29. La composición de la reivindicación 26, donde la composición contiene un 70% de PEG-400, un 15% de mono-oleato de polioxietilen (80) sorbitán y un 15% de ácido esteá-rico polietoxilado (40) (p/p/p) .
30. 30. La composición de la reivindicación 26, donde la composición contiene un 70% de PEG-400, un 15% de mono-oleato de pol ioxietilen (80) sorbitán y un 15% de una mezcla de caprilato de polioxietilenglicerilo y caproato de polioxietilenglicerilo (p/p/p) .
31. 31. La composición de la reivindicación 10, donde la composición consiste en Polysorbate 80, caprilato/caprato de glicerilo y una mezcla de tricaprato de glicerilo y trícaprilato de glicerilo.
32. 32. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, que contiene una o más dosis unitarias de un compuesto de mo-dafinilo .
33. 33. La composición de la reivindicación 32, que contiene una dosis unitaria de un compuesto de modafinilo.
34. 34. La composición de la reivindicación 33, donde la dosis unitaria es de 200 mg.
35. 35. La composición de la reivindicación 33, donde la dosis unitaria es de 100 mg.
36. 36. Un método de preparación de una composición de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo, consistente en poner en contacto una composición formadora de partículas de modafinilo con un medio acuoso.
37. 37. El método de la reivindicación 36, donde se pone en contacto la composición formadora de partículas con un medio acuoso in vitro.
38. 38. El método de la reivindicación 36, donde se pone en contacto la composición formadora de partículas con un medio acuoso in vivo.
39. 39. El método de la reivindicación 36, donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.
40. 40. Un método de preparación de una composición de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo, consistente en: (a) disolver un compuesto de modafinilo en un líquido que contiene al menos un surfactante en una cantidad de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50%, para formar la composición formadora de partículas y (b) poner en contacto la composición formadora de partículas con un medio acuoso para formar la composición de partículas .
41. 41. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de modafinilo en una composición formadora de partículas que contiene al menos un surfactante a un sujeto.
42. 42. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, consistente en: (a) poner en contacto un compuesto de modafinilo en una composición formadora de partículas que contiene al menos un surfactante con un medio acuoso, formando así una composición de partículas, donde las partículas contienen un compuesto de modafinilo, y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de partículas a un sujeto.
43. 43. El método de las reivindicaciones 40, 41 ó 42, donde el compuesto de modafinilo es modafinilo.
44. 44. El método de las reivindicaciones 41 ó 42, donde la composición es administrada para el tratamiento de la somnolencia, el cansancio, la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral, el accidente cerebrovascula , las apneas del sueño, los trastornos de la alimentación, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, la disfunción cogni-tiva o la fatiga, y para la promoción de la vigilia, la estimulación del apetito o la estimulación del aumento de peso en un paciente que lo necesite.
45. 45. La composición de la reivindicación 3, donde, tras la administración de la composición a un sujeto que lo necesite, el modafinilo tiene un nivel en el suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 Dg/ml en dicho su eto .
46. 46. La composición de la reivindicación 45, donde el nivel en el suero sanguíneo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 Dg/ml.
47. 47. La composición de la reivindicación 1, donde la composición es adecuada para administración oral a un sujeto .
48. 48. La composición de la reivindicación 47, donde la composición es encapsulada dentro de una cápsula.
49. 49. La composición de la reivindicación 48, donde la cápsula es una cápsula de gelatina blanda.
50. 50. La composición de la reivindicación 48, donde la cápsula es una cápsula dura.
51. 51. La composición de la reivindicación 2, donde la composición es adecuada para administración oral a un su-j eto .
52. 52. La composición de la reivindicación 51, donde la composición es encapsulada en una cápsula.
53. 53. La composición de la reivindicación 52, donde la cápsula es una cápsula dura.
54. 54. La composición de la reivindicación 51, donde la composición es un jarabe, elixir o emulsión.