UA75372C2 - Particle-forming compositions of modafinil compounds, methods of their preparation, and their use in treatment of diseases - Google Patents

Particle-forming compositions of modafinil compounds, methods of their preparation, and their use in treatment of diseases Download PDF

Info

Publication number
UA75372C2
UA75372C2 UA2003054177A UA2003054177A UA75372C2 UA 75372 C2 UA75372 C2 UA 75372C2 UA 2003054177 A UA2003054177 A UA 2003054177A UA 2003054177 A UA2003054177 A UA 2003054177A UA 75372 C2 UA75372 C2 UA 75372C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
modafinil
composition
particles
peg
compound
Prior art date
Application number
UA2003054177A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin J Jacobs
Bradley T Mcintyre
Piyush R Patel
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2001/031904 external-priority patent/WO2002030414A1/en
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of UA75372C2 publication Critical patent/UA75372C2/uk

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/16—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems
    • H04N7/173—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems with two-way working, e.g. subscriber sending a programme selection signal
    • H04N7/17309—Transmission or handling of upstream communications
    • H04N7/17327—Transmission or handling of upstream communications with deferred transmission or handling of upstream communications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/254—Management at additional data server, e.g. shopping server, rights management server
    • H04N21/2543—Billing, e.g. for subscription services
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/258—Client or end-user data management, e.g. managing client capabilities, user preferences or demographics, processing of multiple end-users preferences to derive collaborative data
    • H04N21/25808—Management of client data
    • H04N21/25816—Management of client data involving client authentication
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4331—Caching operations, e.g. of an advertisement for later insertion during playback
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4334—Recording operations
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/47214—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for content reservation or setting reminders; for requesting event notification, e.g. of sport results or stock market
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/4722—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content
    • H04N21/4725—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content using interactive regions of the image, e.g. hot spots
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/61—Network physical structure; Signal processing
    • H04N21/6106—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network
    • H04N21/6125—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network involving transmission via Internet
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/65—Transmission of management data between client and server
    • H04N21/658—Transmission by the client directed to the server
    • H04N21/6581—Reference data, e.g. a movie identifier for ordering a movie or a product identifier in a home shopping application
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/80—Generation or processing of content or additional data by content creator independently of the distribution process; Content per se
    • H04N21/85—Assembly of content; Generation of multimedia applications
    • H04N21/858—Linking data to content, e.g. by linking an URL to a video object, by creating a hotspot

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Strategic Management (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Finance (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

гліцерилмонокаприлат або поліетоксильована(40) 35. Композиція за будь-яким з пунктів 1, 19, 21-23 стеаринова кислота; другою поверхнево-активною або 28, де сполука модафінілу являє собою (-) речовиною є монолаурат сорбіту і органічним роз- бензгідрилсульфінілацетамід. чинником є ПЕГ-300 або ПЕГ-400. 36. Спосіб одержання композиції некристалічних 15. Композиція за п.14, де композиція включає частинок, в якій частинки містять сполуку модафі- 9095 мас.
ПЕГ-400, 595 мас. монолаурату сорбіту, нілу, що включає контактування композиції мода- 595 мас. гліцерилкаприлату/капрату. фінілу за п.1 з водним середовищем.
16. Композиція за п. 14, де композиція включає 37. Спосіб за п.36, де композиція за п.1 контактує з 9095 мас.
ПЕГ-400, 595 мас. монолаурату сорбіту, водним середовищем іп міїго.
595 мас. гліцерилмонокаприлату. 38. Спосіб за п.36, де композиція за п. 1 контактує 17. Композиція за п.14, де композиція включає з водним середовищем іп мімо.
9095 мас.
ПЕГ-400, 595 мас. монолаурату сорбіту, 39. Спосіб за п.36, де сполукою модафінілу є мо- 590 мас. поліетоксильованої(40) стеаринової кис- дафініл.
лоти. 40. Спосіб одержання композиції некристалічних 18. Композиція за п.13, де першою поверхнево- частинок, в якій частинки включають сполуку мо- активною речовиною є гліцерилкаприлат/капрат, дафінілу, що включає:
гліцерилмонокаприлат, поліетоксильована(40) (а) розчинення сполуки модафінілу в рідині, що стеаринова кислота або суміш поліоксіетиленглі- включає щонайменше одну поверхнево-активну церилкаприлату і поліоксіетиленгліцерилкапроату; речовину в кількості приблизно від 195 мас. до другою поверхнево-активною речовиною є моноо- приблизно 5095 мас., з утворенням композиції за леат поліоксіетилен(80)сорбіту і органічним роз- пі чинником є ПЕГ-300 або ПЕГ-400. (Б) контактування композиції з водним середови- 19. Композиція за п.18, де композиція включає щем з утворенням композиції некристалічних час- 7095 мас.
ПЕГ-400, 1595 мас. моноолеату поліоксі- тиноКк.
етилен(80)сорбіту, 15950 мас. гліцерилкаприла- 41. Спосіб за п.40, де сполукою модафінілу є мо- ту/капрату. дафініл.
20. Композиція за п.18, де композиція включає 42. Спосіб лікування захворювання або порушення 7095 мас.
ПЕГ-400, 1595 мас. моноолеату поліоксі- у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапев- етилен(80)сорбіту, 1595 мас. гліцерилмонокапри- тично ефективної кількості композиції за п.1.
лату. 43. Спосіб лікування захворювання або порушення 21. Композиція за п.18, де композиція включає у суб'єкта, що включає:
7095 мас.
ПЕГ-400, 1595 мас. моноолеату поліоксі- (а) контактування композиції за п.1 з водним сере- етилен(80)сорбіту, 1595 мас. поліетоксильова- довищем, з утворенням за допомогою цього ком- ної(40) стеаринової кислоти. позиції некристалічних частинок, де частинки 22. Композиція за п.18, де композиція включає включають сполуку модафінілу, і
7095 мас.
ПЕГ-400, 1595 мас. моноолеату поліоксі- (б) введення терапевтично ефективної кількості етилен(80)сорбіту, 1595 мас. суміші поліоксіетиле- композиції некристалічних частинок суб'єкту. нгліцерилкаприлату і поліоксіетиленгліцерилкап- 44. Спосіб за п.42 або 43, де сполукою модафінілу роату. є модафініл.
23. Композиція за п.1, де композиція включає полі- 45. Спосіб за п.42 або 43, де композицію вводять сорбат 80, гліцерилкаприлат/капрат і суміш гліце- пацієнту, який потребує цього, для лікування сон- рилтрикапрату і гліцерилтрикаприлату. ливості, стомлюваності, хвороби Паркінсона, це- 24. Композиція за п.1, що включає одну або біль- ребральної ішемії, удару, приступів апное у сні, ше стандартних доз сполуки модафінілу. порушень апетиту, дефіциту уваги, пов'язаного з 25. Композиція за п.24, що включає одну стандар- гіперактивністю, порушення пізнавальної функції тну дозу сполуки модафінілу. або втомлювання або для стимуляції неспання, 26. Композиція за п.25, де стандартна доза вклю- стимуляції апетиту або стимуляції збільшення ма- чає 200мг сполуки модафінілу. си тіла.
27. Композиція за п.25, де стандартна доза вклю- 46. Спосіб за п.41, де сполука модафінілу являє чає 100мг сполуки модафінілу. собою (-) бензгідрилсульфінілацетамід.
28. Композиція за п.2, де після введення компози- 47. Водна, оптично ізотропна і термодинамічно ції суб'єкту, який потребує цього, модафініл має стабільна композиція, що містить некристалічні рівень в сироватці крові цього суб'єкта приблизно частинки, де частинки включають:
від 0,05 до приблизно ЗОмкг/мл. (а) сполуку модафінілу;
29. Композиція за п. 28, де рівень в сироватці крові (б) щонайменше один органічний розчинник, виб- приблизно від 1 до приблизно 20мкг/мл. раний з групи, що складається з гліцерину, пропі- 30. Композиція за п.1, де композиція є придатною ленгліколю, етилового ефіру діетиленгліколю, для перорального введення суб'єкту. пропіленкарбонату, моногліцериду з ланцюгом 31. Композиція за п.30, де композиція інкапсульо- середньої довжини або полієтиленгліколю, і вана в капсулу. (с) щонайменше одну поверхнево-активну речови- 32. Композиція за п.31, де капсула є м'якою жела- ну, вибрану з групи, що складається з ефіру жир- тиновою капсулою. ної кислоти поліоксіетиленсорбіту, простого ефіру 33. Композиція за п.31, де капсула є твердою кап- поліетиленгліколю, насиченого поліглікозильова- сулою. ного гліцериду, ефіру жирної кислоти поліетиленг- 34. Композиція за будь-яким з пунктів 13-23, де ліколю, тетрагліколю, моногліцериду з середньою сполука модафінілу являє собою модафініл. довжиною ланцюга, ефіру жирної кислоти з серед-
ньою довжиною ланцюга, сукцинату /а-а- 50. Композиція за п.48, де капсула є твердою кап- токоферилполіетиленгліколю, співполімеру поліе- сулою. тилен/пропіленгліколю, блокспівполімерів оксиду 51. Композиція за п.48, де композиція є сиропом, етилену і оксиду пропілену, поліоксилстеарату, еліксиром або емульсією. етоксильованої касторової олії або етоксильованої 52. Композиція за 47, де сполука модафінілу являє гідроксистеаринової кислоти. собою модафініл. 48. Композиція за п.47, де композиція є придатною 53. Композиція за 47, де сполука модафінілу являє для перорального введення суб'єкту. собою (-) бензгідрилсульфінілацетамід. 49. Композиція за п.48, де композиція інкапсульо- вана в капсулу.
Винахід відноситься до композицій, які утво- Модафініл схвалений в США для введення рюють частинки, які включають сполуку модафіні- людям у вигляді 100мг і 200мг твердих стандарт- лу. Винахід відноситься також до композицій су- них лікарських форм. Бажане також виготовлення спендованих частинок, які утворюються, коли модафінілу у вигляді рідких композицій. Помічено, композиції, які утворюють частинки, контактують з що модафініл має дуже низьку розчинність у воді і водним середовищем. Винахід далі відноситься до ліпідах, отже, важко розчинити модафініл у фар- способів одержання композицій і використання мацевтично прийнятних композиціях. Загально- композицій при лікуванні захворювань у суб'єкта, прийняті тверді і рідкі готові препаративні форми, який цього потребує. які включають модафініл, описані в (патенті "2901.
Модафініл (Сі5Ніз МО») є 2- Рідкі суспензії або емульсії модафінілу згадані в (бензгідрилсульфініл)уацетамідом, відомим також (І(патенті США Мо 5618845). Суспензія модафінілу як 2-((дифенілметил)сульфініліацетаміду. описана в (патенті США Мо 5180745). Водний цик-
Модафініл описаний як такий, що володіє лодекстриновий розчин модафінілу описаний в «нейропсихофармакологічним спектром, що хара- |Ватбеїй, Р.А., еї аїЇ. Мепйгорзуспорпаптасоіоду, ктеризується наявністю збудження з гіперактивніс- 10(35), Рап 2 (Мау 1994). тю і гіпермотильністю і відсутністю стереотипії (за Спосіб, нещодавно розроблений для виготов- винятком високих доз) і потенціювання дій апомо- лення рідких фармацевтичних композицій для аге- рфіну і амфетаміну» (патент США 41772901; на- нтів, які мають дуже низьку розчинність у воді, далі «патент 290», який включений сюди як поси- включає систему доставки лікарського засобу, яка лання в повному об'ємі). Одиничне введення самоемультується, відому як «ЗВОО5». Ці систе- модафінілу приводить до підвищеної локомотор- ми доставки лікарського засобу є ізотропними су- ної активності у мишей і підвищеної нічної актив- мішами ліпідів або ліпідорозчинних сполук і повер- ності у мавп (Ошеї еї аї!., Єиг. У.Рпагптасої. 180:49 хнево-активної речовини, які швидко утворюють (1990)). Модафініл успішно випробували на людях термодинамічно стабільні мікрочастинки при кон- для лікування ідіопатичної гіперсомнії і нарколепсії такті з водою. Див., наприклад, публікацію (Зпапй еї
ІВазщії еї аі., Ргод. Мешиго-Рзуси. Віо!. Русі. 12:695 ам. Іпіеглпайопа! дошта! ої /РПаптасецііс5 (1988)). (Ме(епапавз), 106:15-22 (1994)|, включену сюди в
Запропоновані інші використання модафінілу. повному об'ємі як посилання.
У Іпатенті США 5180745)|, включеному сюди як Незважаючи на низьку розчинність модафінілу посилання в повному об'ємі, описане використан- в ліпідах, було виявлено, що модафініл можна ня модафінілу для забезпечення нейрозахисної дії виготувати так, щоб одержати композиції, які утво- у людей і, особливо, для лікування хвороби Паркі- рюють частинки, де композиції здатні утворювати нсона. Лівообертальна форма модафінілу, тобто (- частинки, що включають сполуку модафінілу, при )-бензгідрилсульфінілацетамід, може мати потен- контакті з водою. Виявлено, що ці композиції ефе- ційну користь для лікування депресії, гіперсомнії і ктивно солюбілізують модафініл у водному компо- хвороби Альцгеймера (патент США 4927855), ненті і забезпечують ефективну біологічно доступ- включений сюди в повному об'ємі як посилання). В ну доставку модафінілу в організм суб'єкта, який опублікованій Європейський (заявці 5479521 (опу- потребує цього. блікована 23 червня 1993) описано використання Відповідно до цього одним об'єктом даного модафінілу як антиїшемічного агента. В опубліко- винаходу є надання композицій, які утворюють ваній (Європейській заявці 594507) (опублікована частинки, що включають сполуку модафінілу. Зок- 27 квітня 1994) описане використання модафінілу рема, композиції даного винаходу, які утворюють для лікування нетримання сечі. частинки, є неводними і необов'язково включають,
Одержання модафінілу, що має певний розмір щонайменше, одну поверхнево-активну речовину твердих частинок, описано в (|патенті США Мо в кількості, достатній для забезпечення можливос- 5618845), включеному сюди в повному об'ємі як ті утворення композиції частинок при контакті ком- посилання, і одержання лівообертального ізомеру позиції, яка утворює частинки, з водним середо- модафінілу описано в (патенті США Ме 4927855). вищем.
Гетероциклічні похідні модафінілу описані в заявці Іншим об'єктом винаходу є надання компози- на (патент США Ме 60/204789І|, включеній сюди в цій частинок у водному середовищі, де частинки повному об'ємі як посилання. включають сполуку модафінілу. Композиції части-
нок, переважно, включають стабільну суспензію, в Частинки, переважно, включають сполуку модафі- якій суспендовані частинки включають сполуку нілу і, більш переважно, включають модафініл. модафінілу. Термін «композиція частинок», що використо-
Як композиції, що утворюють частинки, так і вується тут, відноситься до композиції, що вклю- композиції частинок, де частинки включають спо- чає частинки, де частинки включають сполуку мо- луку модафінілу, переважно, є фармацевтично дафінілу. прийнятними композиціями і забезпечують можли- Термін «стабільна суспензія», що використо- вість біологічно доступної доставки сполуки мода- вується тут, відноситься до суміші частинок, які фінілу при пероральному введенні суб'єкту, який залишаються інтактними і диспергованими в рід- потребує цього. кому середовищі, так що суспензію можна зберіга-
Іншим об'єктом винаходу є надання способу ти і вводити фармацевтично прийнятним спосо- одержання композиції частинок у водному середо- бом. вищі, який включає контактування композицій, які Термін «сполука модафінілу» і подібні, що ви- утворюють частинки, що включають сполуку мо- користовується тут, відноситься до модафінілу, дафінілу, з водним середовищем. його рацемічних сумішей, індивідуальних ізомерів,
Іншим об'єктом винаходу є надання способу кислотно-адитивних солей, таких як сіль модафіні- лікування захворювання або порушення у суб'єкта, лу з метаболевою кислотою, бензгідрилсульфіні- який включає введення суб'єкту терапевтично лоцтовими кислотами і його сульфонових форм, ефективної кількості будь-якої з композицій даного гідроксильованих форм, поліморфних форм, ана- винаходу. логів, похідних, когенерів і його проліків. Проліки
Ці та інші об'єкти, які стануть очевидними з відомі в даній області як сполуки, які перетворю- подальшого докладного опису, досягнуті завдяки ються в активний агент (сполука модафінілу) в тілі відкриттю того, що, незважаючи на погану розчин- суб'єкта У деяких переважних прикладах здійс- ність у воді і ліпідах, сполуку модафінілу можна нення сполука модафінілу є модафінілом. виготувати так, щоб забезпечити ефективну біоло- Термін «біологічно доступний», що використо- гічну доступність при введенні суб'єкту, який пот- вується тут, призначається для позначення части- ребує цього. ни введеної дози, яка вбирається в кровотоці і яку
Таким чином, в першому варіанті здійснення можна легко визначити способами, відомими в даний винахід відноситься до композиції, яка утво- даній області, такими як, наприклад, вимірювання рює частинки, що включає сполуку модафінілу. рівня сполуки в сироватці крові.
Композиція, яка утворює частинки, переважно, є Термін «фармацевтично прийнятний», що ви- неводною. Композиція, яка утворює частинки, пе- користовується тут, відноситься до тих сполук, реважно, включає, щонайменше, одну поверхне- матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які во-активну речовину. Композиція, яка утворює знаходяться в межах об'єму надійної медичної частинки, переважно, включає модафініл. оцінки і є прийнятними для контактування з ткани-
У другому варіанті здійснення даний винахід нами людини і тварин без надмірної токсичності, відноситься до композиції частинок у водному се- подразнення, алергічної реакції або інших про- редовищі, де частинки включають сполуку мода- блемних ускладнень, пропорційних з прийнятним фінілу. Композиція частинок, переважно, включає, співвідношенням користь/ризик. щонайменше, одну поверхнево-активну речовину. Термін «суб'єкт», що використовується тут, ві-
Композиція частинок, переважно, включає мода- дноситься до теплокровної тварини, такої як сса- фініл. Композиція частинок, переважно, являє со- вець, переважно, людина або дитина людини, яка бою стабільну суспензію. уражена або має можливість бути ураженою од-
У деяких переважних варіантах здійснення ним або декількома описаними тут захворювання- композиції є фармацевтично прийнятними. ми і станами.
Термін «композиції», що використовується тут, Термін «терапевтично ефективна кількість», відноситься, загалом, до композицій, які утворю- що використовується тут, відноситься до кількості, ють частинки, і композицій частинок, де частинки яка ефективна для ослаблення, усунення, ліку- включають сполуку модафінілу. вання, профілактики або придушення симптомів
Термін «неводна композиція», що використо- описаних тут захворювань і станів. Передбачаєть- вується тут, відноситься до композиції, яка містить ся, що термін «придушення» відноситься до всіх 0-10мас.9о води. процесів, коли розвиток захворювання і стану,
Термін «водне середовище», що використову- описаних тут, можна уповільнити, перервати, за- ється тут, відноситься до будь-якого середовища, тримати або зупинити, але не обов'язково означає що включає більше ніж 1095 води. повне усунення всіх симптомів захворювань і ста-
Термін «композиція, яка утворює частинки», нів, і передбачається, що він включає профілакти- що використовується тут, відноситься до компози- чне лікування. ції, яка здатна утворювати частинки при контакті з Термін «стандартна доза», що використову- водним середовищем. Композиція, яка утворює ється тут, означає разову дозу, яка придатна для частинки, переважно, є рідким або твердим розчи- введення суб'єкту і яку можна легко одержати і ном. упакувати, яка здатна зберігатись як фізично і хімі-
Термін «частинка» або «частинки», що вико- чно стабільна стандартна доза, що включає або ристовується тут, відноситься, по суті, до некрис- сполуку модафінілу, або фармацевтично прийнят- талічних структур, переважно, агрегату молекул в ну композицію, що включає сполуку модафінілу. дискретній некристалічній структурі, такій як мі- Термін «нижчий алкіловий спирт», що викори- цела, мікросфера, крапелька, колоїд або глобула. стовується тут, відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого алкілового спирту, що містить Поверхнево-активні речовини включають, але від 1 до 6 атомів вуглецю, такого як метанол, ета- не обмежуються ними, ефіри жирних кислот поліо- нол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобути- ксіетиленсорбіту, прості ефіри поліетиленгліколю, ловий спирт, втор-бутиловий спирт, трет- насичені полігліколізовані гліцериди, ефіри жирних бутиловий спирт, пентанол, гексанол і т.д.; причо- кислот поліетиленгліколів, моногліцериди з серед- му переважні нижчі алкілові спирти включають ньою довжиною ланцюга (жирних кислот), ефіри етанол, пропанол і ізопропанол. жирних кислот з середньою довжиною ланцюга,
Термін «арилалкіловий спирт», що використо- сукцинат а-о-токоферилполієетиленгліколю, спів- вується тут, відноситься до арилзаміщених С1-Св- полімери поліетилен/пропіленгліколів, блокспівпо- алкілових спиртів, таких як бензиловий спирт, фе- лімери оксиду етилену і оксиду пропілену, поліо- нетиловий спирт, дифенілметиловий спирт (бен- ксилстерати, етоксильовані касторові олії і згідрол) і т.д; причому переважні арилалкілові етоксильовані гідроксистеаринові кислоти. Інші спирти включають бензиловий спирт, со- поверхнево-активні речовини можна знайти в пуб- фенетиловий спирт і Д-фенетиловий спирт. лікації (Пе Напароок ої Рпагтасецшіїса! Ехсіріепів,
Термін «антиокислювач», що використовуєть- гпа Еа., (Те РІіаптасешіса! Ргезв5, Гопдоп апа ся тут, призначається для позначення будь-якої Атегісап Рпаптасешіса! Авзосіайноп (1994))), зага- речовини, придатної для уповільнення деструкції льний текст в публікації, яка, таким чином, вклю- окисленням або для інгібування реакцій, промото- чена сюди як посилання в повному об'ємі. ваних киснем або пероксидами. Ефіри жирних кислот поліоксіетиленсорбіту
Термін «ліпід», що використовується тут, при- (полісорбати) є неіонними поверхнево-активними значається для позначення жиру, масла, воску, речовинами (детергентами), які можуть включати стерину, простого ефіру гліцерину, тригліцериду суміш жирних кислот. Комерційно доступними при- або їх комбінацій. кладами є монолаурат поліоксіетилен(20)сорбіту
Термін «приблизно», що використовується тут, (такий як Тжееп? 20), монопальмітат поліоксіети- відноситься до діапазону величин 410905 вказаної лен(40)сорбіту (такий як Тжееп? 40), моноолеат величини. Наприклад, фраза «приблизно 5096» поліоксіетилен(80)сорбіту (такий як Тмеєп? 80) і включає --1095 від 50 або від 45 до 55905. монолаурат сорбіту (такий як Зрап? 20). Переваж-
У деяких переважних варіантах здійснення ним ефіром жирних кислот поліоксіетиленсорбіту є композиції включають сполуку модафінілу при моноолеат поліоксіетилен(80)сорбіту (особливо, концентрації приблизно від 1 до приблизно Тмееп? 80) і монолаурат сорбіту (особливо, Брап? 50Омг/мл. У деяких більш переважних варіантах 20). Насичені полігліколізовані гліцериди включа- здійснення сполука модафінілу присутня в кількос- ють, наприклад, моно-, ди-або тригліцериди. Діев- ті приблизно від 1 до приблизно 200мг/мл і, най- фіри жирних кислот поліетиленгліколів включають, більш переважно, приблизно від 20 до приблизно наприклад, Сеїшисіге? 44/14 (головним чином ефір 8Омг/мл. | й | жирної кислоти ПЕГ-1500, доступний від
У деяких варіантах здійснення композиції Сацегоззе, Заїпі-Ргіеві, Егапсе). Моногліцериди з включають, щонайменше, одну поверхнево- середньою довжиною ланцюга, де довжина лан- активну речовину. У інших переважних варіантах цюга складає від 6 до 10 атомів вуглецю, включа- здійснення є три поверхнево-активних речовини, і ють, наприклад, гліцерилмонокаприлат (Ітмйог? інші більш переважні варіанти здіиснення включа- 308), гліцерилмонокапроат (Сартше МСМ С-8), ють одну або дві поверхнево-активних речовини. У гліцерилкаприлат/капрат (Сарти!? МОМ) і суміш деяких варіантах здійснення збілоуючий агент У поліоксіетиленгліцерилкаприлату і поліоксіетилен- речовина діє як основний солю ілізуючий агент. У гліцерилкапроату (І абгазої!?). Ефіри жирних кислот у сумі варіянтах здійснення композиції включають з ланцюгом середньої довжини включає тригліце- ' й риди кислот з ланцюгом середньої довжини, такі верхнево-активних речовин. Більш переважно, як суміш гліцерилтрикапрату і гліцерилтрикапри- кількість загальної поверхнево-активної речовини лату (Мідіуоі? 612). Блокспівполімери оксиду ети- складає, щонайменше, 595 і менше ніж приблизно У , 9'У й р У 4095, в залежності від поверхнево-активної речо- бу і оксиду пропілену включають, наприклад, вини і додаткових компонентів композиції. Відпові- локспівполімер поліоксіетилен-поліоксипропілен дними поверхнево-активними речовинами є, пере- (Рішгопіс Е-68). Поліоксилотеарати включають важно, поверхнево-активні речовини, змішування поліетоксильовану(40) стеаринову кислоту (Муг) яких зі сполукою модафінілу приводить до одер- 52). Етоксильована касторова олія включає, на- жання композицій, які утворюють частинки, і ком- приклад, поліетоксильовану(б0) тгідрогенізовану позицій частинок і, більш переважно, стабільних касторову олію (Стеторпог" ЕУ. Етоксильовані суспензій. Фахівець в даній області може легко гідроксистеаринові кислоти включають, наприклад, визначити відповідну поверхнево-активну речови- гідроксистеарат поліетиленгліколю 660 (БоіІшої? ну або комбінацію поверхнево-активних речовин і НзЗ 15). Деякі поверхнево-активні речовини є твер- їх відносні кількості за допомогою використання дими або напівтвердими при кімнатній температу- загальноприйнятих методик і визначенням харак- рі, наприклад, гліцерилмонокаприлат і Сеїшсіге? теристик композиції, що утворилась. Можна брати 44/14. до уваги декілька факторів, що включають, напри- Приклади поверхнево-активних речовин, які є клад, розчинність сполуки модафінілу в розчині, особливо ефективними як первинний солюбілізу- ступінь осадження сполуки модафінілу, ступінь юЧИйЙ агент, такі як композиції поверхнево- солюбілізування або емульгування розчину і ста- активних речовин, де поверхнево-активна речови- більність розчину протягом часу. на складає більше ніж 5095 композиції, включають поліетоксильовану(б0О) гідрогенізовану касторову Согрогайоп з чистотою як харчових, так і фарма- олію (таку як Стеторпо!? ЕГ), гідроксистеарат по- цевтичних сортів. Переважні ПЕГ-розчинники для ліетиленгліколю 660 (такий як Боіціоі? Н5 15), по- використання в даній композиції включають ПЕГ- ліетоксильовану(40) стеаринову кислоту (таку як 300, ПЕГ-400 і ПЕГ-1450, причому більш переваж-
Мугі? 52) і моноолеат поліоксіетилен(80)сорбіту ними є ПЕГ-З001ПЕГЯ00. (такий як Тмееп?е 80). У деяких варіантах здійснення композиції
В інших переважних варіантах здійснення включають гліколь і поверхнево-активну речовину. композиції включають більше ніж одну поверхне- Поверхнево-активною речовиною, переважно, є ня додаткові поверхнево-активні речовини можна ливо гідроксистеарат поліетиленгліколю 660. У вибрати з будь-якої з вищезгаданих поверхнево- деяких переважних варіантах здійснення співвід- активних речовин. Переважно, додатковою або ношення гліколю і поверхнево-активної речовини другою поверхнево-активною речовиною є ефір становить 1:11. , що жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту і, більш пе- В інших переважних варіантах здійснення реважно, моноолеат поліоксіетилен(80)сорбіту композиції включають додатковий або другий роз- (особливо, Тжееп? 80) і монолаурат сорбіту (особ- чинник, який, переважно, є нижчим алкіловим ливо, Зрапе 20) спиртом або алкілариловим спиртом і, більш пе-
В інших варіантах здійснення композиції вклю- реважно, бензиловим спиртом, о-фенетиловим чають ефір жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту, спиртом або р-фенетиловим спиртом. У більш переважно, моноолеат поліоксіетилен(80) сорбіту переважних варіантах здіиснення система розчин- (особливо, Тмееп? 80); моногліцериди з ланцюгом ників включає суміші поліетиленгліколю і арилал- середньої довжини, зокрема, гліцерилкапри- кілового спирту. Більш переважні варіанти здійс- лат/капрат (Сарти!? МОМ), і тригліцериди з лан- нення включають суміші ПЕГ-400 і бензилового цюгом середньої довжини, такі як суміш гліцерил- спирту, ПЕГ-400 і о-фенетилового спирту і ПЕГ- трикапрату і гліцерилтрикаприлату (особливо, 400 ї р-фенетилового спирту. Найбільш переваж-
Міауоі? 612). Переважна композиція включає ний варіант здійснення включає суміш 95:5
Тмуееп? 80, Сарти!? МСМ і Мідіуо!? 612. (об./06.) ПЕГ-400:бензиловий спирт. й
У деяких варіантах здійснення винаходу ком- У деяких переважних варіантах бо нй позиції включають, щонайменше, один органічний композиці! включає сполуку модафінілу асо, що розчинник. У деяких переважних варіантах здійс- переважно, модафініл, при концентрації приблиз- нення є три розчинники, та інші більш переважні но від і до приблизно Тосвсил пні приб- варіанти здійснення включають один або два роз- лизно тб до при по МГ виб о БОмиМи. чинники. У деяких переважних варіантах здійснен- жно, приолизно від до приблизно я мг/мл; ня кількість будь-яких додаткових розчинників першу поверхнево-активну речовину, ви рану з складає приблизно від 0,596 до приблизно 5095 ефіру жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту, прос- (об./06.) композиції, більш переважна кількість того ефіру поліетиленгліколю, насиченого поліглі- складає приблизно від 195 до приблизно 5095 колізованого гліцериду, ефіру жирної кислоти по- (об./06.), і найбільш переважна кількість складає ліетиленгліколю, моногліцериду з середньою приблизно від 595 до приблизно 2095 (об./об.3). довжиною ланцюга, ефіру жирних кислот з серед-
Відповідним органічним розчинником є, пере- ньою довжиною ланцюга, сукцинату /-а-о- важно, органічний розчинник, який підвищує роз- токоферилполіетиленгліколю, співполімеру поліе- чинність сполуки модафінілу в композиції, яка тилен/пропіленгліколю, блокспівполімерів оксиду утворює частинки, і не надає несприятливої дії при етилену І оксиду пропілену, поліоксилетеарату, утворенні суспендованих частинок етоксильованої касторової олії і етоксильованої
У деяких переважних варіантах здійснення гідроксистеаринової кислоти, і можуть додатково композиції включають, щонайменше, один органі- включати другу поверхнево-активну речовину, чний розчинник, в тому числі гліцерин, пропіленг- вибрану з ефіру жирної кислоти поліоксіетиленсо- ліколь, етиловий ефір діетиленгліколю, пропілен- рбіту, і можуть далі додатково включати органіч- карбонат, тетрагліколь (відомий також, як ний розчинник, вибраний з гліцерину, поліетиленг- глікофурол), моногліцериди з середньою довжи- ліколю, етилового ефіру діетиленгліколю, ною ланцюга, кислоти або поліетиленгліколи. Мо- пропіленкарбонату, моногліцериду з ланцюгом ногліцериди з середньою довжиною ланцюга середньої довжини і поліетиленгліколю. У більш включають гліцерилмонокаприлат (ІтМйог), глі- переважних варіантах здійснення композиції є фа- церилкаприлат/капрат (такий як Сарти!") і поліо- рмацевтично прийнятними. переважних варіантах
П П й М: ксівтипенгліцерилкапроат (такий як Гаргазої ). здійснення першою поверхнево-активною речови-
Переважні органічні розчинники включають полів- ною є насичений полігліколізований гліцерид, ефір « » і ві | . й й т, або твердого щей ру п гальної до рідкого жирної кислоти поліетиленгліколю або моногліце- . й ид з середньою довжиною ланцюга; другою по-
НОСНгСН»г) ОН, де п дорівнює числу, щонаймен- р й і пе 4 Переважні ПЕГ мать середню молекуляр- верхнево-активною речовиною є ефір жирної кис-
Н "мас приблизно від 200 до приблизно 1500 лоти поліоксіетиленсорбіту, і органічним
У у пр В й р ' розчинником є полієтиленгліколь. У більш перева- комерційно прийнятні ПЕГ-матеріали включають й це
ПЕГ-?200, ПЕГ-300 ПЕГ-400, ПЕГ-540, ПЕГ-600 жних варіантах здійснення першою поверхнево-
ПЕГ-800, ПЕГ-1000 ї ПЕГ-1450. Всі вони є комер- активною речовиною є гліцерилкаприлат/капрат, їйно ост пними напоикла ві Опіоп. Сатіде гліцерилмонокаприлат або поліетоксильована(40) ц досту ' р д, від стеаринова кислота; другою поверхнево-активною речовиною є монолаурат сорбіту, і органічним ро- (Б) контактування композиції, яка утворює час- зчинником є ПЕГ-300 або ПЕГ-400. тинки, з водним середовищем з утворенням ком-
У деяких найбільш переважних варіантах ком- позиції частинок. У переважному варіанті здійс- позиції включають 9095 ПЕГ-400, 595 монолаурату нення кількість поверхнево-активної речовини сорбіту, 590 гліцерилкаприлату/капрату складає приблизно від 195 до приблизно 50Омас.9о (мас./мас./мас.) або, особливо, 9095 ПЕГ-400, 595 композиції. У переважному варіанті здійснення
Зрап?, 20,5956 Сарти! МОМ (мас./мас./мас). В ін- сполукою модафінілу є модафініл. У іншому пере- ших найбільш переважних варіантах здійснення важному варіанті здійснення композицію частинок композиції включають 9095 ПЕГ-400, 595 моно- одержують контактуванням композиції, яка утво- лаурату сорбіту, 595 гліцерилмонокаприлату рює частинки, з водним середовищем іп міго. Ще в (мас./мас./мас.) або, особливо, 9095 ПЕГ-400, 595 одному переважному варіанті здійснення компози-
Зрапе, 20,595 тую!" 308 (мас./мас./мас). В іншо- цію частинок одержують контактуванням компози- му найбільш переважному варіанті здійснення ції, яка утворює частинки, з водним середовищем композиції включають 9095 ПЕГ-400, 595 моно- іп мімо. лаурату сорбіту, 595 поліетоксильованої(40) стеа- У наступному варіанті здійснення даний вина- ринової кислоти (мас./мас./мас.) або, особливо, хід відноситься до способу лікування захворюван- 9096 ПЕГ-400, 595 Зрап?, 20,595 Му? 52 ня або порушення у суб'єкта, що включає введен- (мас./мас./мас). ня терапевтично ефективної кількості сполуки
В інших більш переважних варіантах здійснен- модафінілу або, переважно, модафінілу, у вигляді ня першою поверхнево-активною речовиною є композиції, яка утворює частинки, що включає, гліцерилкаприлат/капрат, гліцерилмонокаприлат, щонайменше, одну поверхнево-активну речовину, поліоксіетильована(40) стеаринова кислота або суб'єкту. У переважному варіанті здійснення ком- суміш поліоксіетиленгліцерилкаприлату і поліоксі- позиція, яка утворює частинки, контактує з водним етиленгліцерилкапроату; другою поверхнево- середовищем іп мо, тим самим утворюючи ком- активною речовиною є моноолеат поліоксіети- позицію, яка є терапевтично ефективною. Щ лен(80)сорбіту, і органічним розчинником є ПЕГ- Ще в одному переважному варіанті здійснення 300 або ПЕГ-400. даний винахід відноситься до способу лікування
В інших найбільш переважних варіантах здійс- захворювання або порушення у суб'єкта, що вклю- нення композиції включають 7095 ПЕГ-400, 1595 чає: моноолеату поліоксіетилен(80)сорбіту, 1595 гліце- о (а) контактування сполуки модафінілу у вигля- рилкаприлату/капрату (мас./мас./мас), особливо, ді композиції, яка утворює частинки, що включає, 7095 ПЕГ-400, 1595 Тмеєп? 80, 15925 Сарти? МсМ щонайменше, одну поверхнево-активну речовину, (мас./мас./мас). В іншому найбільш переважному з водним середовищем, з утворенням композиції варіанті здійснення композиції включають 7096 частинок, де частинки включають сполуку модафі-
ПЕГ-400, 1596 моноолеату поліоксіети- нілу; ! шо лен(8О)сорбіту, 1595 гліцерилмонокаприлату | (5) введення терапевтично ефективної кілько- (мас./мас./мас), особливо, 7095 ПЕГ-400, 1595 сті композиції частинок суб'єкту. У переважному
Тмеепе 80, 1595 Ітйог? 308 (мас./мас./мас).. У варіанті здійснення сполукою модафінілу є мода- наступному найбільш переважному варіанті здійс- фініл. ниш й ше нення композиції включають 7095 ПЕГ-400, 1595 В іншому варіанті здійснення даний винахід ві- моноолеату поліоксіетилен(80)сорбіту, 1595 поліе- дноситься до використання сполуки модафінілу токсильованої(40) стеаринової кислоти або, переважно, модафінілу, для одержання фар- (мас./мас./мас), особливо, 7095 ПЕГ-400, 1595 мацевтичних композицій, корисних при лікуванні
Тмеепе 80, 1595 Муг)? 52 (мас./мас./мас). У додат- захворювання або порушення. Ш ковому найбільш переважному варіанті здійснення У деяких переважних варіантах здійснення композиції включають 7095 ПЕГ-400, 1596 моноо- фармацевтичні композиції корисні для лікування леату поліоксіетилен(80) сорбіту, 1595 суміші поліо- сонливості, такої як надмірна сонливість в денний ксіетиленгліцерилкаприлату і поліоксіеєтиленгліце- час, пов'язана з нарколепсією, або сонливості, рилкапроату (мас./мас./мас), особливо, 7096 ПЕГ- пов язаної з приступами апное у сні, стомлюванос- 400, 1595 Тиеєпе 80, 1507, І аргазої? ті, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, уда- (мас./мас./мас). ру, приступів апное у сні, порушень апетиту, дефі-
В іншому варіанті здійснення даний винахід ві- циту уваги, повязаного з пперактивністю, дноситься до способу одержання композиції час- порушення пізнавальної функції або втоми, такої тинок, де частинки включають сполуку модафінілу, як втома, що є результатом розсіяного склерозу що включає контактування композиції, яка утворює («РО-втома»), і для стимуляції неспання, стимуля- частинки, сполуки модафінілу з водним середови- ції апетиту або стимуляцій збільшення маси тіла. щем. Сполукою модафінілу, переважно, є модафі- У деяких варіантах здійснення терапевтично ніл. ефективну кількість композиції для введення може
Ще в одному варіанті здійснення даний вина- легко визначити лікуючий діагност, що є фахівцем хід відноситься до способу одержання композиції в даній області, використовуючи загальноприйняті частинок, де частинки включають сполуку модафі- способи і вивчаючи результати, одержані в анало- нілу, що включає: гічних обставинах. При визначенні терапевтично (а) розчинення сполуки модафінілу в рідині, ефективної кількості лікуючий діагност бере. до йса сключає, щонайменше, одну поверхнево. Уваги РА фактор, що вютючають вл о обме. активну речовину, з утворенням композиції, яка загальний стан здоров'я; певне захворювання що утворює частинки, і ' '
піддається лікуванню; ступінь ураження або тяж- сул, що включають желатин, гідроксипропілметил- кість хвороби; реакцію окремого суб'єкта; конкрет- целюлозу («целюлоза») або крохмаль. Іншим ну сполуку, що вводиться; спосіб введення, харак- більш переважним варіантом здійснення є форма теристику біологічної доступності препарату, що м'яких желатинових капсул. Зокрема, м'які гелеві вводиться; вибрану схему прийому ліків; викорис- капсули включають неводну композицію. У додат- тання супутньої лікарської терапії та інші доречні кових переважних варіантах здійснення компози- обставини. ція, яку використовують для перорального вве-
Терапевтично ефективна кількість сполуки дення, є композицією, яка утворює частинки, що модафінілу буде змінюватись в залежності від включає сполуку модафінілу. У наступному пере- ряду факторів, включаючи дозу лікарського засо- важному варіанті здійснення композиція, яку вико- бу, який треба ввести, хімічні характеристики (на- ристовують для перорального введення, є водною приклад, гідрофобність) сполук, що використову- композицією частинок, де частинки включають ються, ефективність сполуки, тип захворювання, сполуку модафінілу. патологічний стан пацієнта і спосіб введення. Ліку- В інших варіантах здійснення винаходу компо- вання звичайно починають з невеликих доз, які зиції можна також одержати в суміші з додаткови- потім можуть бути збільшені невеликими інкреме- ми фармацевтично прийнятними ексципієнтами нтами доти, поки не буде досягнута оптимальна або компонентами для подальшої стимуляції ефе- необхідна дія при даних обставинах. ктивного терапевтичного використання. Ексципієн-
У деяких переважних варіантах здійснення ти можуть включати ліпіди, наприклад, ліпіди, які композиції включають, щонайменше, одну станда- придатні для зміни розміру частинок; антибактері- ртну дозу сполуки модафінілу. У деяких більш пе- альні агенти, такі як бензиловий спирт або метил- реважних варіантах здійснення композиції вклю- парабен; антиокислювачі, такі як аскорбінова кис- чають одну стандартну дозу модафінілу. лота, бісульфіт натрію і ефіри жирних кислот
Переважні добові дози модафінілу складають аскорбінової кислоти, такі як аскорбілпальмітат; приблизно від 0,01 до 100мг/кг маси тіла. За допо- хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова могою загального керівництва встановлено, що кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фо- добові дози для людини складають приблизно від сфати, і агенти для регулювання токсичності, такі
О,1мг до приблизно 2000мг. Діапазон стандартних як підсолоджувальні агенти і фарбувальні агенти. доз складає, переважно, приблизно від 1 до приб- Інші відповідні ексципієнти можуть бути легко ви- лизно 500мг, що вводяться від одного до чотирьох значені фахівцем в даній області і можуть далі разів на день, і навіть більш переважно, від приб- включати ексципієнти, описані в (Пе Напароох ої лизно 10мг до приблизно 400мг, що вводяться РПаптасешііса! Ехсірієпії, 2па Ба, (Те один або два рази на день. У деяких переважних РПпаптасешіса! Ргез5, Іопдоп апа Атегісап варіантах здійснення стандартна доза складає від РПпаптасешіїса! Аззосіайоп (1994)|. 100 до 200мг. В інших переважних варіантах здій- Композиції даного винаходу включають сполу- снення стандартна доза є дозою, яка необхідна ки модафінілу, які можуть бути легко одержані для досягнення рівня сполуки в сироватці крові фахівцем в даній області з використанням загаль- приблизно від 0,05 до ЗОмкг/мл, і більш переваж- ноприйнятих способів. Способи одержання мода- но, приблизно від 1 до приблизно 20мкг/мл у суб'- фінілу і різних похідних представлені в (патенті єкта. США Мо 41772901) і способи одержання інших спо-
У наступному варіанті здійснення даний вина- лук модафінілу представлені в (патентах США хід відноситься до композицій, що включають спо- МоМо 4927855, 5719168) і в заявці на (патент США луку модафінілу і, щонайменше, одну поверхнево- мо 60/2047891І. активну речовину, де після введення будь-якої з Є широкі можливості при виготовленні компо- композицій суб'єкту сполука модафінілу має рівень зицій даного винаходу. Композиції частинок можна в сироватці крові вказаного суб'єкта приблизно від утворювати контактуванням композицій, які утво- 0,05 до приблизно ЗОмкг/мл. У переважному варі- рюють частинки, що включають сполуку модафіні- анті здійснення сполука модафінілу має рівень в лу, з водним середовищем іп міїго, тобто піддавати сироватці крові суб'єкта приблизно від 1 до приб- попередньому розведенню перед прийомом все- лизно 20мкг/мл. В іншому переважному варіанті редину суб'єктом, або іп мімо, наприклад, контакт з здійснення композиція, яку вводять для досягнен- водним вмісним шлунково-кишковим складом суб'- ня необхідних рівнів в сироватці крові, Є компози- єкта. Якщо композицію заздалегідь розбавляють, цією, яка утворює частинки, що включає сполуку переважна ступінь розбавлення складає приблиз- модафінілу. У наступному переважному варіанті но від 1:1000 (1 частина готової препаративної здійснення композиція, яку вводять для досягнен- форми до 999 частин водного середовища) до ня необхідних рівнів в сироватці крові, є водною приблизно 1:2 (1 частина готової препаративної композицією частинок, де частинки включають форми до 1 частини водного середовища). Більш сполуку модафінілу. У більш переважних варіан- переважно, ступінь розбавлення складає приблиз- тах здійснення сполукою модафінілу є модафініл. но від 1:500 (1 частина готової препаративної фо-
У наступному варіанті здійснення даний вина- рми до 499 частин водного середовища) до приб- хід відноситься до композицій, які є відповідними лизно 1:3 (1 частина готової препаративної форми для перорального введення суб'єкту. Пероральне до 2 частин водного середовища). За допомогою введення включає прийом всередину у формі рід- загального керівництва встановлено, що для вве- кої композиції, такої як сироп, еліксир, емульсія дення людині придатним ступенем є приблизно або капсула. Переважним варіантом здійснення є 12250, який приблизно відповідає їмл стандартної форма капсули і, більш переважно, твердих кап- дози, диспергованої у водній рідині в скляній посу-
дині на 8 унцій. тверда готова препаративна форма є відповідною
У деяких переважних варіантах здійснення, для виготовлення стандартних доз сполуки мода- коли композиція, яка утворює частинки, контактує фінілу у формі капсул, в тому числі як твердих з водним середовищем, утворюється гомогенна, желатинових, так і м'яких желатинових капсул, і стабільна композиція, що включає суспендовані таблеток. Коли рідка або тверда готова препара- частинки. Частинки, переважно, включають сполу- тивна форма контактує з водним середовищем, ку модафінілу. У типовому випадку частинки є наприклад, шлунково-кишковими рідинами, готова термодинамічно стабільними і утворюються мимо- препаративна форма диспергує на суспендовані вільно при змішуванні без зовнішнього механічно- частинки, в яких сполука модафінілу є біологічно го перемішування. Частинки, переважно, мають доступною. діапазон розміру мікрочастинок з діаметром приб- Композиції, де інертні або неактивні компонен- лизно від 1 до приблизно 1000нм. Більш переваж- ти якої (тобто компоненти, інші, ніж модафініл), всі, но, частинки мають діаметр приблизно від 1 до є рідкими при кімнатній температурі, можна одер- приблизно 40Онм і, найбільш переважно, приблиз- жати простим змішуванням компонентів без нагрі- но від 1 до приблизно 100нм. вання. Потрібну кількість сполуки модафінілу мож-
Характерною рисою цих переважних компози- на зважити і розчинити в суміші інертних цій є те, що вони є прозорими і оптично ізотропни- компонентів без нагрівання. Для прискорення пов- ми. Придатним критерієм розміру частинок є сту- ного змішування інертних компонентів, прискорен- пінь оптичної прозорості даного об'єму води, що ня розчинення сполуки модафінілу або того та включає дану кількість готової препаративної фо- іншого можна застосовувати помірне нагрівання, рми. Це є результатом розсіювання видимого світ- переважно, менше ніж 6020. ла частинками, причому частинки більшого розмі- Одержання композицій, що включають один ру спричиняють більше розсіювання. Загалом, чим або декілька компонентів, які є твердими при кім- вище оптична прозорість, тим менше розмір час- натній температурі, проводять при помірно підви- тинок. Висока оптична прозорість, тобто невидима щеній температурі, переважно, нижче ніж 602С. або майже невидима голубувата затуманеність, Хоча помірне нагрівання може бути корисним, вказує на розмір частинок менше ніж 100нм. Вира- надмірне нагрівання може викликати розкладання зна голубувата затуманеність звичайно вказує на одного або декількох компонентів готової препара- розмір частинок приблизно від 100нм до приблиз- тивної форми. Наприклад, розкладання полісорба- но 400нм. Без наміру бути пов'язаними з теорією ту 50 може мати місце при температурах вище зазначають, що розмір частинок має тенденцію 602С. Розкладання полісорбату 80 може мати міс- бути, по суті, постійним для даної готової препара- це, якщо його витримують при 902С протягом бі- тивної форми незалежно від ступеня розведення. льше ніж однієї години. Як буде зрозуміло фахів-
Якщо частинки не утворюються, для стимуляції цеві в даній області, будь-які ефекти погіршення утворення частинок можна використати підвищен- якості через нагрівання акумулюються згодом. ня ступеня розбавлення або регулювання кількості Отже, коли застосовують нагрівання, час і темпе- і типу поверхнево-активної речовини. ратуру звичайно балансують відносно один одно-
Додатковою характерною ознакою цих пере- го. важних композицій є те, що вони залишаються Мається на увазі, що матеріали, способи і при- фізично стабільними, що забезпечує можливість клади, представлені тут, є ілюстративними і не бажаного і ефективного використання композицій тлумачаться як такі, що обмежують об'єм або як фармацевтично прийнятних готових препарати- зміст винаходу. Якщо не обумовлено особливо, вних форм. Показником стабільних композицій є мається на увазі, що всі технічні і наукові терміни збереження того ж зовнішнього вигляду і власти- мають їх визнані в даній області значення. востей протягом тривалого періоду часу, достат- Приклади нього для збереження фармацевтичної прийнят- А. Матеріали: ності. У стабільних композиціях частинки звичайно Всі матеріали в наступних прикладах є комер- або суспендованими в рідкому середовищі. Зви- хівець в даній області відомими або легко доступ- чайно розшарування або седиментація є мініма- ними літературними способами. Поверхнево- льною або, інакше, частинки можна знов диспер- активні речовини використали після доставки без гувати при слабкому перемішуванні. Крім того, додаткового очищення або розбавлення. Викорис- частинки легко або безповоротно не агрегують, не тали розчинники сорту ОБР/МЕ або краще. коалесціюють або, інакше, не перетворюються В. Способи: зворотно у дві окремі об'ємні фази. 1.Верх
Композиції даного винаходу можуть бути рід- Для вимірювання вмісту модафінілу в компо- кими, напівтвердими або твердими при кімнатній зиціях використали наступний спосіб ВЕРХ. Роз- температурі. Якщо композиції рідкі, вони можуть чин поверхнево-активної речовини, що міститься у міститись в капсулі. Якщо композиції є напівтвер- 10мл склянці для сироватки або 4мл пляшечці з дими або твердими, вони можуть бути у формі гвинтовою пробкою, насичений модафінілом, фі- капсули або таблетки. , , льтрували через 1,2мкм шприц-фільтр, як указано
Чи є композиція за винаходом рідкою, напів- тут далі при одержанні зразків. 1Омкл прозорого твердою або твердою при кімнатній температурі, розчину розбавляли до їмл 990мкл диметилсуль- може залежати від вибору компонентів або інших фоксиду (сорт Різспег Сепівед АСВ). 10мкл роз- факторів, таких як комерційна доступність, шлях бавленого розчину використали для кожного впор- введення і подібні. Наприклад, напівтверда або скування при аналізі ВЕРХ для визначення вмісту модафінілу в кожній суміші. Умови роботи колонки необхідно обережне нагрівання приблизно до 35- дані нижче. 402С доти, поки в'язкість не ставала досить низь-
Швидкість потоку: 1,2мл/хв. кою, щоб забезпечити можливість фільтрування
Колонка: 005, 4,6х20мм, температура колон- для видалення будь-якого нерозчиненого модафі- ки: 3026. нілу фільтруванням розчину з використанням
Рухома фаза: 8095 суміші (6595 ацетонітри- 1,2мкл шприца-фільтра. лу/3595 1 М фосфатного буфера) і 2095 води. Приклад 3: Одержання суміші 9095 ПЕГ-400,
Час аналізу: 5 хвилин. Довжина хвилі: 222 на- Боь Зрап? 20 і 20,595 Муг/2-52 (мас.:мас.:мас.) нометра. Деяку кількість твердого Муг/2-52 розплавляли
Концентрацію обчислювали порівнянням з і 5 грамів його додавали до 90 грамів ПЕГ-400 і 5 площею модафінільного стандарту, що використо- грамам Брап?20 з перемішуванням доти, поки ро- вується при 0,4мг/мл з відповідним розбавленням. зчин не ставав гомогенним. В окремий контейнер
Результати показані в прикладі 8, Таблиця 1. Кож- додавали 0,1 грами модафінілу і їмл суміші роз- не вимірювання концентрації було середнім з двох чинник/поверхнево-активна речовина з перемішу- впорскувань. ванням і нагріванням до 55-602С. Розчину давали 2. Дисперсія в НгО ше можливість охолодитись до кімнатної температу-
Для визначення того, чи буде композиція від- ри. Оскільки ця суміш є напівтвердою, було необ- повідною як ЗЕСО5, проводили розбавлення 1:20 хідно обережне нагрівання приблизно до 35-402С кожної випробуваної композиції водою і вимірюва- доти, поки в'язкість не ставала достатньою, щоб ли час помутніння або появи осаду. У більшості забезпечити можливість фільтрування для вида- випадків відмічали придатність як ЗЕОО5, відмі- лення будь-якого нерозчиненого модафінілу філь- чали, спостерігаючи появу, грубу емульсію (що труванням розчину з використанням 1,2мкл шпри- доводилося помутнінням) або явного осадження ца-фільтра. твердих частинок протягом приблизно 10 хвилин Приклад 4: Одержання суміші 7095 ПЕГ-400, перемішування: ! Ще 15965 Тмееп? 80 і 1595 І абгазо!? (мас.:мас. мас.) 3. Спосіб вимірювання рівня модафінілу в кро- До 70 грамів ПЕГ-400 додавали 15 грамів ві у щурів, яким вводили композиції модафінілу Тмееп 280 (полісорбат 80) і 15 грамів 1 аргазої? з 21 дорослих самця щурів Зргадце-бамлеу (ма- перемішуванням доти, поки розчин не ставав го- са тіла: 35946 грамів) тримали в режимі голоду- могенним. В окремий контейнер додавали 0,1 гра- вання протягом ночі перед використанням. Кожну ми модафінілу і 1їмл суміші розчинник/поверхнево- зонд, введений перорально (пез/композиція). Вве- активна речовина з перемішуванням і нагріванням дена доза модафінілу становила 100мг/кг з вико- до 55-60-С. Розчину давали можливість охолоди- истанням дозового об'єму 3,Змл/кг. Кров відби- тись до кімнатної температури і будь-яку нерозчи- рали з бічної хвостової вени через 0,25 0,5,1,2,4 нену тверду речовину видаляли фільтруванням : й проаамааанву розчину з використанням 1,2мкл шприца-фільтра. і б годин після дозування. Кров рифу при охо- Приклад 5: Одержання суміші 7095 ПЕГ-400. лоджуванні мокрим льодом і центрифугували при 1595 Тмвеп? 80 ї 1596 Мугіе-52 (мас. мас.-мас.) 13000об./хв. протягом 10 хвилин. Супернатант с, й (пласне) збирали і заморожували на срюму льоду Оу ря додавали ОТ Тім ПЕТЯ ТТ
Зразки зберігали при -702С до проведення аналізу. г амам Тмевле 80 з пе еміш ванням оти. поки рон одафнлу В сирова т крові вим рювали розчин не ставав гомогенним ув: ням до контей- йрняк локазано в прикладі б, В 909 ПЕГ-400, нер додавали 0,1 грами модафінілу і їмл суміші во брапе ії 20,595 Сартиі? МСМ (мас. мас.:мас.) розчинник/поверхнево активна речовина з пере-
До 90 грамів ПЕГ-400 додавали 5 грамів Храпе мішуванням і нагріванням до 55-607С. Розчину ї 5 грамів Сартиї? МСМ з перемішуванням до- давали можливість охолодитись до кімнатної тем- й ператури. Оскільки ця суміш є напівтвердою, було ти, поки розчин не ставав гомогенним. В окремий необхідно обережне нагрівання приблизно до 35- контейнер додавали 0,1 грами модафінілу і мл 402С доти, поки в'язкість не ставала достатньою суміші розчинник/поверхнево-активна речовина з ля того ' об забезпечити можливість фільтру- перемішуванням і нагріванням до 55-6020. Розчи- д "М РУ ну давали можливість охолодитись до кімнатної вання для видалення будь-якого нерозчиненого : модафінілу фільтруванням розчину з використан- температури і будь-яку нерозчинену тверду речо- ням 1,2мкл шприца-фільтра. вину видаляли я фіни розчину з викорис- Приклад в: Одержання суміші 7095 ПЕГ-400. танням 1,2мкл шприца-фільтра. Й
Приклад 2: Одержання суміші 9095 ПЕГ-400, 1596 ТПмееп" 80 1 1596 Сартш" МОМ ле Зрап" і 20,56 Ітпмйог 308 (мас-смас мас.) масло Ро грамів ПЕГ-400 додавали 15 грамів
Деяку кількість твердого Ітуйог? 308 розплав- Тмеєп? 80 (полісорбат 80) і 15 грамів Сарти!є ляли і 5 грамів додавали до 90 грамів ПЕГ-400 і 5 МОМ з перемішуванням доти, поки розчин не ста- грамам Зрап" 20 з перемішуванням доти, поки вав гомогенним. В окремий контейнер додавали розчин не ставав гомогенним. в окремий контей- 0, грами модафінілу і мл суміші розчин- нер додавали 0,1 грами модафінілу і Тмл суміші ник/поверхнево-активна речовина з перемішуван- розчинник/поверхнево активна речовина з пере- ням і нагріванням до 55-602С. Розчину давали мо- мішуванням і нагріванням до 55-6076. Розчину жливість охолодитись до кімнатної температури і давали можливість охолодитись до кімнатної тем- будь-яку нерозчинену тверду речовину видаляли ператури. Оскільки ця суміш є напівтвердою, було фільтруванням розчину з використанням 1,2мкл шприца-фільтра. | 40| | мом
Приклад 7: Одержання суміші 7095 ПЕГ-400. 7090 150 150 1596 Тмееп? 80 ї 1596 ІтйОГг? 303 (мас. :мас.: мас.) Пр.7| ПЕГ- | гуеепево |птмйозо8 44
Деяку кількість твердого Ітумйог?-308 розплав- 400 уееп тАМОг ляли і 15 грамів додавали до 70 грамів ПЕГ-400 і грамам Тмжееп? 80 з перемішуванням доти, по- Приклад 9: Рівні модафінілу в сироватці крові ки розчин не ставав гомогенним. У окремий кон- у щурів тейнер додавали 0,1 грами модафінілу і 1мл сумі- Рівні модафінілу в сироватці крові у щурів піс- ші розчинник/поверхнево-активна речовина з ля введення композицій прикладів 1-7, показані перемішуванням і нагріванням до 55-6020. Розчи- нижче в Таблиці 2. Композиція Огаріи5? признача- ну давали можливість охолодитись до кімнатної ється для імітації біологічної доступності твердого температури. Оскільки ця суміш є напівтвердою, модафінілу при введенні дози пероральним спо- було необхідно обережне нагрівання приблизно до собом, наприклад, у вигляді таблетки, але без 35-402С доти, поки в'язкість не ставала досить складності введення таблетки щуру. Огаріи5? є низькою для того, щоб забезпечити можливість пероральним суспендувальним наповнювачем, фільтрування для видалення будь-якого нерозчи- який Є комерційно доступним ІРадаоск неного модафінілу фільтруванням розчину з вико- Гарогаюгіє5, Міппеароїї5, ММІ і складається голов- ристанням 1,2мкл шприца-фільтра. ним чином з очищеної води, мікрокристалічної
Приклад 8: Розчинність модафінілу в компози- целюлози, натрієвої солі карбоксиметилцелюлози, ціях, які утворюють частинки ксантанової камеді, карагеніну, лимонної кислоти і
Розчинність модафінілу в композиціях прикла- фосфату натрію (як буферів), симетикону (проти- дів 1-7, як виміряно ВЕРХ, показана нижче в Таб- пінний агент) і сорбату калію і метилпарабену лиці 1. (консерванти).
Таблиця 1 Таблиця 2
Розчинність модафінілу в композиціях, Рівні модафінілу в сироватці крові у щурів які утворюють частинки 77771 | Рівеньвсироватцікрові(нумл)
Тег от Підот Н НО НІ Н НК НАИ НА
Пр.1| ПЕГ- |595 брап 20Ї. Сарти!? 50 ни) 400 Мом оо Бо, пр.2| ПЕГ- |Б96рап 20) ові 5 о 4 1|06|14|07 наново 400 706 15925 15925 Як повинно бути зрозуміло фахівцеві в даній
Пр.4| ПЕГ- | гуевепево | | аргазої 43 області, в світлі вищезгаданого опису можливі чи- 400 сленні модифікації і варіанти даного винаходу. 709 1597 1597 Отже, зрозуміло, що в межах об'єму прикладеної
Пр.5| ПЕГО | пувепево | мугізво 4 формули винаходу винахід можна здійснити на 400 практиці інакше, ніж звичайно тут описано, і ма- ється на увазі, що об'єм винаходу включає всі такі
ПЕГ- | Тиееп?80 | Сарти? варіанти.
Комп'ютерна верстка М. Ломалова Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2003054177A 2000-10-11 2001-11-10 Particle-forming compositions of modafinil compounds, methods of their preparation, and their use in treatment of diseases UA75372C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23949000P 2000-10-11 2000-10-11
PCT/US2001/031904 WO2002030414A1 (en) 2000-10-11 2001-10-11 Compositions comprising modafinil compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75372C2 true UA75372C2 (en) 2006-04-17

Family

ID=22902380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003054177A UA75372C2 (en) 2000-10-11 2001-11-10 Particle-forming compositions of modafinil compounds, methods of their preparation, and their use in treatment of diseases

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7749540B2 (uk)
KR (1) KR100911952B1 (uk)
CN (1) CN100584322C (uk)
BG (1) BG66081B1 (uk)
CA (1) CA2425338C (uk)
EA (1) EA005591B1 (uk)
HU (1) HU229409B1 (uk)
IL (2) IL155322A0 (uk)
MX (1) MXPA03003152A (uk)
NO (1) NO333721B1 (uk)
PL (1) PL215226B1 (uk)
SK (1) SK287126B6 (uk)
UA (1) UA75372C2 (uk)
ZA (1) ZA200302822B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
CA2519117C (en) * 2003-03-17 2010-03-02 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
CA2652384C (en) 2006-05-19 2014-11-18 Solae, Llc A protein composition and its use in restructured meat and food products
WO2008021341A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
WO2008077127A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Lavin Thomas N Use of modafinil to treat restless leg syndrome
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
FR2987265B1 (fr) * 2012-02-28 2014-02-28 Debregeas Et Associes Pharma Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4151143A (en) * 1977-08-19 1979-04-24 American Cyanamid Company Surfactant-free polymer emulsion coating composition and method for preparing same
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5296236A (en) * 1988-09-16 1994-03-22 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
EP0517412A1 (en) 1991-06-03 1992-12-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Pharmaceutical formulations of a benzodiazepine
FR2684875B1 (fr) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
US5422384A (en) * 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2702968B1 (fr) * 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
US5484799A (en) * 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
CN1249932A (zh) * 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
DK1309547T3 (da) 2000-07-27 2007-05-21 Teva Pharma Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme
US6489363B2 (en) * 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK287126B6 (sk) 2009-12-07
IL155322A0 (en) 2003-11-23
CA2425338C (en) 2010-04-20
US7749540B2 (en) 2010-07-06
NO20031647D0 (no) 2003-04-10
EA200300448A1 (ru) 2003-10-30
PL215226B1 (pl) 2013-11-29
KR100911952B1 (ko) 2009-08-13
PL361425A1 (en) 2004-10-04
IL155322A (en) 2012-12-31
SK4392003A3 (en) 2003-10-07
HU229409B1 (en) 2013-12-30
BG66081B1 (bg) 2011-03-31
BG107773A (bg) 2004-12-30
HUP0302437A2 (hu) 2003-11-28
KR20030055280A (ko) 2003-07-02
NO333721B1 (no) 2013-09-02
HUP0302437A3 (en) 2005-05-30
CA2425338A1 (en) 2002-04-18
MXPA03003152A (es) 2005-07-29
NO20031647L (no) 2003-06-04
EA005591B1 (ru) 2005-04-28
CN100584322C (zh) 2010-01-27
US20020098240A1 (en) 2002-07-25
ZA200302822B (en) 2004-07-12
CN1468097A (zh) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10213443B2 (en) Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof in treating an ocular condition
TW201114766A (en) Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor
JP4593074B2 (ja) モダフィニル化合物含有組成物
UA75372C2 (en) Particle-forming compositions of modafinil compounds, methods of their preparation, and their use in treatment of diseases
AU2001296785A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
EP1324755A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US11771706B2 (en) Oral solutions comprising fludrocortisone acetate
AU2002211677B2 (en) Compositions comprising modafinil compounds
WO2008144355A2 (en) Stable, self-microemulsifying fenofibrate compositions
RU2779262C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 3α-ЭТИНИЛ-3β-ГИДРОКСИАНДРОСТАН-17-ОНА ОКСИМА
EP3585397A1 (en) Solid oral formulations of amphotericin b
AU2002211677A1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
CN114344309A (zh) 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法
US20060217320A1 (en) Soft gel formulations for saquinavir