NO333721B1 - Blanding omfattende en modafinilforbindelse, dens anvendelse samt fremgangsmate for fremstilling av en vandig blanding - Google Patents

Blanding omfattende en modafinilforbindelse, dens anvendelse samt fremgangsmate for fremstilling av en vandig blanding Download PDF

Info

Publication number
NO333721B1
NO333721B1 NO20031647A NO20031647A NO333721B1 NO 333721 B1 NO333721 B1 NO 333721B1 NO 20031647 A NO20031647 A NO 20031647A NO 20031647 A NO20031647 A NO 20031647A NO 333721 B1 NO333721 B1 NO 333721B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
mixture according
modafinil
surfactant
peg
Prior art date
Application number
NO20031647A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031647D0 (no
NO20031647L (no
Inventor
Martin J Jacobs
Bradley T Mcintyre
Piyush R Patel
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2001/031904 external-priority patent/WO2002030414A1/en
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of NO20031647D0 publication Critical patent/NO20031647D0/no
Publication of NO20031647L publication Critical patent/NO20031647L/no
Publication of NO333721B1 publication Critical patent/NO333721B1/no

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/16—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems
    • H04N7/173—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems with two-way working, e.g. subscriber sending a programme selection signal
    • H04N7/17309—Transmission or handling of upstream communications
    • H04N7/17327—Transmission or handling of upstream communications with deferred transmission or handling of upstream communications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/254—Management at additional data server, e.g. shopping server, rights management server
    • H04N21/2543—Billing, e.g. for subscription services
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/258—Client or end-user data management, e.g. managing client capabilities, user preferences or demographics, processing of multiple end-users preferences to derive collaborative data
    • H04N21/25808—Management of client data
    • H04N21/25816—Management of client data involving client authentication
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4331—Caching operations, e.g. of an advertisement for later insertion during playback
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4334—Recording operations
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/47214—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for content reservation or setting reminders; for requesting event notification, e.g. of sport results or stock market
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/4722—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content
    • H04N21/4725—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content using interactive regions of the image, e.g. hot spots
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/61—Network physical structure; Signal processing
    • H04N21/6106—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network
    • H04N21/6125—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network involving transmission via Internet
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/65—Transmission of management data between client and server
    • H04N21/658—Transmission by the client directed to the server
    • H04N21/6581—Reference data, e.g. a movie identifier for ordering a movie or a product identifier in a home shopping application
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/80—Generation or processing of content or additional data by content creator independently of the distribution process; Content per se
    • H04N21/85—Assembly of content; Generation of multimedia applications
    • H04N21/858—Linking data to content, e.g. by linking an URL to a video object, by creating a hotspot

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Strategic Management (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Finance (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Partikkeldannende blandinger av modaflnilforbindelser, og vandige partikkelblandinger der partiklene består av en modafinilforbindelse, blir fremvist, sammen med fremgangsmåter for å fremstille disse, og deres anvendelse i behandling av sykdommer.

Description

Oppfinnelsen angår en ikke-vandig, farmasøytisk akseptabel partikkeldannende blanding som inneholder en modafinilforbindelse, et organisk løsningsmiddel og minst ett overflateaktivt middel.
Det dannes blandinger av suspenderte partikler når de partikkeldannende blandinger kommer i kontakt med en vandig løsning.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av blandingen ifølge oppfinnelsen i behandling av sykdommer hos et individ som har behov for dette.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for å fremstille en vandig, flytende, homogen, stabil blanding av ikke-krystallinske partikler.
Modafinil (C15H15NO2S) er 2-(benzhydryl-sulfinyl)acetamid, og er også kjent som 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid.
Modafinil har blitt beskrevet som at det fremviser et "nevropsykofarmakologisk spektrum som karakteriseres av tilstedeværelse av eksitasjon med hyperaktivitet og hypermotilitet, samt med fravær av stereotypi (unntatt ved høye doser) og av forsterking av effektene til apomorfin og amfetamin" (US Patent nr. 4 177 290, heretter benevnt som '290-patentet'). En enkel tilførsel av modafinil fører til øket lokomotorisk (bevegelses-) aktivitet hos mus og øket nattlig aktivitet hos aper (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Modafinil har med suksess blitt testet hos mennesker i behandling av idiopatisk hypersomni (øket søvnighet) og narkolepsi (Bastuji et al., Prog. Neuropsych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).
Andre anvendelser av modafinil har tidligere blitt presentert. US Patent Nr. 5 180 745 beskriver anvendelsen av modafinil for å frembringe en nevroprotektiv (nervecellebeskyttende) effekt hos mennesker, og spesielt for å behandle Parkinsons sykdom. Den venstredreiende (levorotatoriske) formen av modafinil, dvs. (-)benz-hydrylsulfinyl-acetamid, kan ha god virkning i behandling av depresjon, hypersomni og Alzheimers sykdom (US Patent No. 4 927 855). Europeisk Publisert Søknad 547952 (publisert 23. juni, 1993) beskriver anvendelse av modafinil som et anti-ischemisk middel. Europeisk Publisert Søknad 594507 (publisert 27. april, 1994) beskriver anvendelse av modafinil for å behandle urinlekkasje.
Fremstillinger av modafinil med en definert partikkelstørrelse har blitt beskrevet i US Patentsøknad nr. 5 618 845 og preparater av en venstrerotatorisk isomer av modafinil ble beskrevet i US Patent nr. 4 927 855. Heterosykliske derivater av modafinil er beskrevet i US Patent Søknad NO. 670/204789.
Modafinil har i USA blitt godkjent for anvendelse hos mennesker i 100 mg og 200 mg enhetsdoser, fremstilt i fast form. Det er også ønskelig at modafinil kan formuleres i flytende løsninger. Det har blitt observert at modafinil er meget lite løselig i vann og fettstoffer, og det er derfor vanskelig å løse opp modafinil i farmasøytisk akseptable blandinger. Konvensjonelle faste og flytende formuleringer som inneholder modafinil er beskrevet i 290-patentet. Flytende suspensjoner eller emulsjoner med modafinil ble nevnt i US Patent nr. 5 618 845. En suspensjon av modafinil ble beskrevet i US Patent nr. 5 180 745. En vandig løsning av modafinil i cyklodekstrin ble beskrevet i Rambert, FA et al. (Neuropsychopharmacology 10(3S), Del 2 (mai 1994)).
En fremgangsmåte som nylig er blitt utviklet for å formulere flytende farmasøytiske blandinger med forbindelser som viser en meget lav løselighet i vann inkluderer et selv-emulgerende leveringssystem for medikamenter som benevnes "SEDDS". Disse leveringssystemer for medikamenter består av isotrope blandinger av fettforbindelser eller fettløselige forbindelser og av en overflateaktivt middel som raskt danner termodynamisk stabile mikropartikler idet de kommer i kontakt med vann. Se for eksempel Shah et al., International Journal of Pharmaceutics ( Netherlands). 106:15-23 (1994).
Til tross for den lave fettløselighet av modafinil har det blitt oppdaget at modafinil kan formuleres for å fremstille blandinger som danner partikler, der blandingene har evne til å fremstille partikler som består av en modafinilforbindelse idet det oppnås kontakt med vann. Disse blandinger har blitt funnet å være effektive for å oppløse modafinil i en vandig komponent og for å frembringe effektiv biotilgjengelig levering av modafinil til et individ som har behov for dette.
I overensstemmelse med dette er det et formål for den foreliggende oppfinnelse å frembringe partikkeldannende blandinger som omfatter en modafinilforbindelse. De partikkeldannende blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke-vandige, de inneholder et organisk løsningsmiddel og en mengde av minst ett overflateaktivt middel som er tilstrekkelig for å tillate dannelse av en blanding av partikler når den partikkeldannende blandingen kommer i kontakt med et vandig medium.
Stabile blandinger med partikler i et vandig medium der partiklene omfatter en modafinilforbindelse kan således frembringes. Fortrinnsvis omfatter partikkelblandingene en stabil suspensjon, der de suspenderte partiklene består av en forbindelse med modafinil.
Både de partikkeldannende blandingene og partikkelblandingene, der partiklene omfatter en modafinilforbindelse, er farmasøytisk akseptable blandinger som ved oral tilførsel tillater levering av en biotilgjengelig modafinilforbindelse til et individ som har behov for dette.
Det er videre et formål for oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte for å fremstille en blanding av partikler i et vandig medium, der denne omfatter å blande de partikkeldannende blandinger som omfatter en modafinilforbindelse sammen med et vandig medium.
Det er ytterligere et formål for oppfinnelsen å frembringe en anvendelse av blandingen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle en sykdom eller en tilstand hos et individ.
Disse og andre formål, som klart vil fremgå av den følgende detaljerte beskrivelsen, har blitt oppnådd ved hjelp av oppfinnernes påvisning av at en modafinilforbindelse, til tross for at den har meget lav løselighet i vann og fett, kan bli formulert på en måte som gir effektiv biotilgjengelighet når formuleringen tilføres til et individ som har behov for dette.
Således frembringer den foreliggende oppfinnelse i en første utførelse en ikke-vandig, farmasøytisk akseptabel partikkeldannende blanding, omfattende: (a) en modafinilforbindelse valgt fra modafinil og individuelle isomerer av modafinil; (b) et organisk løsningsmiddel;
(c) minst ett overflateaktivt middel,
som er kjennetegnet ved at blandingen spontant danner en vandig, homogen, stabil blanding av ikke-krystallinske partikler som har en diameter på 1 til 1000 nanometer når den bringes i kontakt med et vandig medium.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en vandig, flytende, homogen, stabil blanding av ikke-krystallinske partikler, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnet av å bringe blandingen ifølge krav 1 i kontakt med et vandig medium.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av blandingen ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom eller lidelse valgt fra søvnighet, Parkinson's sykdom, cerebral ischemi, slag, søvnapné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse, kognitiv dysfunksjon
eller tretthet i et individ.
Som anvendt her beskriver begrepet "blandingene" kollektivt de partikkeldannende blandinger og sammensetningene av partikler der partiklene omfatter en modafinilforbindelse.
Som anvendt her beskriver en "ikke-vandig" blanding en blanding som inneholder fra 0-10% vann per vektenhet.
Som anvendt her beskriver et "vandig medium" ethvert medium som består av mer enn 10% vann.
Som anvendt her beskriver en "partikkeldannende blanding" en blanding som har evne til å danne partikler når den kommer i kontakt med et vandig medium. Fortrinnsvis er den partikkeldannende blanding en flytende eller fast løsning.
Som anvendt her beskriver "partikkel" eller "partikler" i hovedsak ikke-krystallinske strukturer, fortrinnsvis et aggregat av molekyler i en begrenset, ikke-krystallinsk struktur, som for eksempel en micelle, mikrokule, dråpe, et kolloid eller en liten klump. Fortrinnsvis består partiklene av en modafinilforbindelse, og, mer fordelaktig består de av modafinil.
Som anvendt her beskriver "partikkelblanding" en blanding som omfatter en partikkel der partikkelen omfatter en modafinilforbindelse.
Som anvendt her beskriver "stabil suspensjon" en partikkelblanding som forblir intakt og finfordelt i et flytende medium slik at suspensjonen kan bli lagret og tilført på en farmasøytisk akseptablel måte.
Som anvendt her beskriver "en modafinilforbindelse" eller "modafinilforbindelse" forbindelsen modafinil, dens rasemiske blandinger, individuelle isomerer, syreaddisjonssalter, som en metabolsk modafinilsyre, benzhydrylsulfinyleddiksyrer, og dens sulfonformer, hydroksylerte former og polymorfe former. I visse foretrukne utførelser er modafinilforbindelsen modafinil.
Som anvendt her forventes "biotilgjengelig" å bety en del av den tilførte dosen som blir absorbert i blodstrømmen lett kan bli bestemt med fremgangsmåter som er kjent i faget, som for eksempel ved å måle nivået av en forbindelse i serum fra blod.
Som anvendt her beskriver begrepet "farmasøytisk akseptabel" de forbindelser, materialer, blandinger og/eller doseringsformer som, innen området for fornuftig medisinsk bedømmelse, passer til å komme i kontakt med vevene hos mennesker og dyr uten fremkalling av unødig toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner, og som derved tilsvarer et passende forhold mellom positivt resultat/risiko.
Som anvendt her beskriver ordet "individ" et varmblodig dyr, for eksempel et pattedyr, fortrinnsvis et menneske eller et menneskebarn, som er plaget med eller har muligheten for å bli plaget med en eller flere sykdommer og tilstander som her blir beskrevet.
Som anvendt her beskriver "terapeutisk effektiv mengde" en mengde som effektivt reduserer, eliminerer, behandler, forebygger eller kontrollerer symptomene til de sykdommer og tilstander som beskrives her. Begrepet "kontrollere" skal helst forståes som å beskrive alle prosesser der det kan forekomme en forsinkelse, en avbrytelse eller en stopp av progresjon avsykdommene eller tilstandene som beskrives her, men der begrepet ikke nødvendigvis indikerer at alle symptomer på sykdommer eller tilstander er totalt eliminert. Begrepet ønskes å inkludere forebyggende behandling.
Som anvendt her betyr "enhetsdose" en enkelt dose som kan bli tilført til et individ, og som lett kan bli behandlet og pakket, der den forblir i form av en fysikalsk og kjemisk stabil enhetsdosering som inneholder enten en modafinilforbindelse, eller en farmasøytisk akseptabel blanding som inneholder en modafinilforbindelse.
Som anvendt her beskriver en "lavere alkylalkohol" en forgrenet eller rettkjedet alkylalkohol som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutylalkohol, sec-butylalkohol, t-butylalkohol, pentanol, heksanol; der de foretrukne lavere alkylalkoholer inkluderer etanol, propanol og isopropanol.
Som anvendt her beskriver begrepet "arylalkyl-alkohol" aryl-substituerte C1-C6alkylalkoholer, for eksempel benzylalkohol, fenetylalkohol, difenylmetylalkohol (benzhydrol); der de foretrukne arylalkylalkoholer inkluderer benzylalkohol, a-fenetylalkohol og p-fenetylalkohol.
Som anvendt her blir "antioksidant" forventet å indikere enhver substans som er hensiktsmessig for å forsinke oksidativ ødeleggelse, eller for å hemme reaksjoner som fremmes av oksygen eller peroksider.
Som anvendt her blir "lipid" forventet å indikere enhver type fett, olje, voks, sterol, glyserol-eter, triglyserid eller kombinasjon av disse.
Som anvendt her beskriver begrepet "omtrent" et område med verdier +10% rundt en spesifisert verdi. I frasen "omtrent 50%" inkluderes for eksempel + 10% av 50, eller fra 45 til 55%.
I visse foretrukne utførelser inneholder blandingene en modafinilforbindelse i konsentrasjoner på 1 til 500 mg/ml. I visse mer foretrukne utførelser er en modafinilforbindelse til stede i mengder fra 1 til 200 mg/ml, mest foretrukket fra 20 til 80 mg/ml.
Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter minst et overflateaktivt middel. I andre foretrukne utførelser er det tre overflateaktive midler, og andre mer foretrukne utførelser inkluderer ett eller to overflateaktive midler. I visse utførelser fungerer det overflateaktive middel som det primære løsningsmiddel. I andre utførelser omfatter blandingene totalt fra 0,5% til 50% av det overflateaktive middel. Mer fordelaktig er den totale mengden av det overflateaktive middel minst 5% og mindre enn omtrent 40%, avhengig av hvilket overflateaktivt middel og hvilke andre komponenter som er i blandingen. Passende overflateaktive midler er fortrinnsvis dem som når de tilsettes en modafinilforbindelse, fører til dannelse av partikkel-dannende blandinger og blandinger med partikler, og enda mer fordelaktig i form av stabile suspensjoner. En fagkyndig kan lett bestemme et passende overflateaktivt middel eller kombinasjon av slike midler, samt deres relative mengder, ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter og ved å observere egenskapene til den resulterende blandingen. En rekke faktorer kan vurderes, deriblant for eksempel hvor løselig modafinilforbindelsen er i denne løsningen, i hvor stor grad modafinilforbindelsen vil felles ut, grad av oppløsning eller emulgering av løsningen, og løsningens stabilitet over en tidsperiode.
De overflateaktive forbindelser inkluderer polyoksyetylensorbitan fettsyreestere, polyetylenglykoletere, mettete polyglykoliserte glyserider, fettsyreestere av polyetylenglykoler, middels-kjede monoglyserider, middels-kjede fettsyreestere, d-a-tokoferol polyetylenglykol suksinat, polyetylen/propylenglykol-kopolymerer, blokk-kopolymerer av etyklenoksid og propylenoksid, polyoksyl-stearater, etoksylerte lakseroljer og etoksylerte hydroksystearinsyrer. Ytterligere overflateaktive forbindelser kan finnes i " The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutiocal Association (1994)), en standard tekstbok i fagområdet.
Fettsyreesterne av polyoksyetylensorbitan (polysorbater) er ikke-ioniske overflateaktive midler ('detergenter') som kan inneholde en blanding av fettsyrer. Kommersielt tilgjengelige eksempler er polyoksyetylen (20) sorbitan-monolaurat (som for eksempel Tween<®>20), polyoksyetylen (40) sorbitan-monopalmitat (som for eksempel Tween<®>40), polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat (som for eksempel Tween<®>80) og sorbitan-monolaurat (som Span<®>20). Foretrukne polyoksyetylen-sorbitan fettsyreestere er polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat (spesielt Tween<®>80) og sorbitan-monolaurat (spesielt Span<®>20). De mettete polyglykoliserte glyserider inkluderer for eksempel mono-, di-, eller triglyserider. Di-fettsyreesterne til polyetylenglykoler består for eksempel av Gelucire<®>44/14 (primært en fettsyreester av PEG-1500, tilgjengelig fra Gattefossé, Saint-Priest, Frankrike). Middels-kjede monoglyseridene, der kjedelengden er fra 6 til 10 karbonatomer, inkluderer for eksempel glyserylmonokaprylat (lmwitor<®>308), glyserylmonokaproat (Capmul<®>MCM) og en blanding av polyoksyetylenglyserylkaprylat og polyoksyetylenglyserolkaproat (Labrasol<®>). Middels-kjede fettsyreesterne inkluderer triglyserider med middels-kjedelengder, slik som en blanding av glyseryltrikaprat og glyseryltrikaprilat (Miglyol<®>612). Blokk-polymerene av etylenoksyd og propylenoksyd inkluderer for eksempel polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymer (Pluronic<®>F-68). Polyoksylstearatene inkluderer polyetoksylert (40) stearinsyre (Myrj<®>52). De etoksylerte lakseroljer inkluderer for eksempel polyetoksylert (60) hydrogenert lakserolje (Cremophor<®>EL). De etoksylerte hydroksystearinsyrene inkluderer for eksempel polyetylenglykol 660 hydroksystearat (Solutol<®>HS 15). Noen overflateaktive midler er i fast eller halvfast form ved romtemperatur, for eksempel glyserylmonokaprylat og Gelucire® 44/14.
Eksempler på overflateaktive midler som er spesielt effektive som det primære løsningsmiddel, for eksempel de blandingene der det overflateaktive middel utgjør mer enn 50% av blandingen, inkluderer polyetoksylert (60) hydrogenert lakserolje (som Cremophor<®>EL), polyetylenglykol 660 hydroksystearat (som Solutol<®>HS 15), polyetoksylert (40) stearinsyre (som Myrj<®>52) og polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat (Tween<®>80).
I andre foretrukne utførelser omfatter blandingene flere enn ett overflateaktivt middel. I visse utførelser kan de ekstra overflateaktive midler bli valgt fra alle de ovenfor nevnte overflateaktive midler. Fortrinnsvis er et ekstra eller et andre overflateaktivt middel en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester, og mer foretrukket er det polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat (spesielt Tween<®>80) og sorbitan-monolaurat (spesielt Span® 20).
I andre utførelser omfatter blandingene en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester, fortrinnsvis polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat (spesielt Tween<®>80), monoglyserider med middels kjedlengde, som glyseryl-kaprylat/kaproat (Capmul® MCM), og middels kjede triglyserider, som for eksempel en blanding av glyseryltrikaprat og glyseryltrikaprilat (spesielt Miglyol<®>612). En foretrukket blanding omfatter Tween<®>80, Capmul<®>MCM og Miglyol® 612.
Ifølge oppfinnelsen omfatter blandingene minst ett organisk løsemiddel. I visse foretrukne utførelser er det tre løsemidler, og andre mer foretrukne utførelser inkluderer ett eller to løsemidler. I visse foretrukne utførelser utgjør mengdene av alle ekstra løsemidler fra 0,5% til 50% (vol/vol) av blandingen, med en mer foretrukket mengde på 1 % til 50% (v/v), og en mest foretrukket mengde på 5% til 20% (v/v).
Fortrinnsvis er et passende organisk løsemiddel et middel som øker løseligheten av en modafinilforbindelse i en partikkel-dannende blanding og som ikke unødvendig hindrer dannelsen av suspenderte partikler.
I visse foretrukne utførelser omfatter blandingene minst ett organisk løsemiddel som inkluderer glyserol, propylenglykol, dietylenglykoletyleter, propylenkarbonat, tetraglykol (også kjent som glykofurol), middels kjede monoglyserider eller polyetylenglykoler. Middels kjede monoglyserider inkluderer glyserylmonokaprylat (Imwitor<®>), glyseryl-kaprylat/kaprat (slik som Capmul<®>) og polyoksyetylenglyseryl-kaproat (slik som Labrasol<®>). Foretrukne organiske løsningsmidler inkluderer polyetylenglykoler eller "PEG"-er, som henspiller på en væske eller fast form av ploymeren med den generelle formel H(OCH2CH2)nOH, der n minst er lik 4. Den foretrukne PEG har en molekylvekt på gjennomsnittlig fra omtrent 200 til omtrent 1500, og kommersielt tilgjengelig PEG materialer inkluderer PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000, og PEG-1450. Alle er kommersielt tilgjengelige fra for eksempel Union Carbide Corporation i både matkvalitet og farmasøytisk kvalitet. Foretrukne PEG løsningsmidler som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse inkluderer PEG-300, PEG-400 og PEG-1450, der PEG-300 og PEG-400 spesielt blir foretrukket.
I visse utførelser inneholder blandingene glykol og et overflateaktivt middel. Fortrinnsvis er det overflateaktive middel en etoksylert hydroksystearinsyre, og en spesielt foretrukket form er representert av polyetylenglykol 660 hydroksystearat. I visse foretrukne utføelser er forholdet mellom glykol og det overflateaktive middel 1:1.
I andre foretrukne utførelser omfatter blandingene et ytterligere eller et andre oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis er en lavere alkylalkohol eller en alkylaryl alkohol (mer fordelaktig benzylalkohol), a-fenetylalkohol eller P-fenetylalkohol. I mer foretrukne utførelser omfatter løsningsmiddelsystemet blandinger av en polyetylenglykol og en arylalkylalkohol. Mer foretrukne utførelser inkluderer blandinger av PEG-400 og benzylalkohol, PEG-400 og a-fenetylalkohol, og PEG-400 og P-fenetylalkohol. Den mest foretrukne utførelse består av en 95:5 (v/v) blanding av PEG-400:benzylalkohol.
I visse foretrukne utførelser inneholder blandingene en modafinilforbindelse, eller fortrinnsvis modafinil, i en konsentrasjon fra 1 til 100 mg/ml, fortrinnsvis fra 1 til 60 mg/ml, og mer fortrinnsvis fra 20 til 50 mg/ml; et første overflateaktivt middel som velges fra en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester, en polyetylenglykoleter, et mettet polyglykolisert glyserid, en fettsyreester av en polyetylenglykol, et middels-kjede monoglyserid, en middels-kjede fettsyreester, d-a-tokoferol-polyetylenglykolsuksinat, en polyetylen/propylenglykol-kopolymer, blokk-kopolymerer av etylenoksyd og propylenoksyd, et polyoksylstearat, en etoksylert lakserolje, og en etoksylert hydrokstystearinsyre; og kan i tillegg omfatte et ytterligere overflateaktivt middel som utvelges fra en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester, og kan ytterligere inneholde et organisk løsningsmiddel valgt fra glyserol, propylenglykol, dietylenglykoletyleter, propylenkarbonat, et middels kjede monoglyserid og en polyetylenglykol. Blandingene er farmasøytisk akseptable.
I visse videre foretrukne utførelser er det første overflateaktive middel et mettet polyglykolisert glyserid, en fettsyreester av en polyetylenglykol, eller et middels-kjede monoglyserid, det andre overflateaktive middel er en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester, og det organiske løsningsmiddel er en polyetylenglykol. I en mer foretrukket utførelse er det første overflateaktive middel glyserylkaprylat/kaprat, glyseryl-monokaprylat, eller polyetoksylert (40) stearinsyre, det andre overflateaktive middel er sorbitan-monolaurat, og det organiske løsningsmiddel er PEG-300 eller PEG-400.
I visse mest foretrukne utførelser omfatter blandingene 90% PEG-400, 5% sorbitan-monolaurat, 5% glyseryl-kaprylat/kaprat (vekt/vekt/vekt), eller spesielt 90% PEG-400, 5% Span® 20, 5% Capmul® MCM (vekt/vekt/vekt). I andre mest foretrukne utførelser omfatter blandingene 90% PEG-400, 5% sorbitan-monolaurat, 5% glyseryl-monokaprylat (vekt/vekt/vekt), eller spesielt 90% PEG-400, 5% Span® 20, 5% Imwitor® 308 (vekt/vekt/vekt). I en annen mest foretrukket utførelse omfatter blandingene 90% PEG-400, 5% sorbitan-monolaurat, 5% polyetoksylert (40) stearinsyre (vekt/vekt/vekt), eller spesielt 90% PEG-400, 5% Span® 20, 5% Myrj® 52 (vekt/vekt/vekt).
I andre mer foretrukne utførelser er det første overflateaktive middel glyserylkaprylat/kaprat, glyseryl-monokaprylat, polyetoksylert (40) stearinsyre eller en blanding av polyoksyetylen-glyserylkaprylat og polyoksyetylen-glyserylkaproat, det andre overflateaktive middel er polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat, og det organiske løsningsmiddel er PEG-300 eller PEG-400.
I andre, mest foretrukne utførelser omfatter blandingene 70% PEG-400, 15% polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat, 15% glyseryl-kaprylat/kaprat (vekt/vekt/vekt), spesielt 70% PEG-400, 15% Tween® 80,15% Capmul® MCM (vekt/vekt/vekt). I en annen mest foretrukket utførelse omfatter blandingene 70% PEG-400, 15% polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat, 15% monokaprylat (vekt/vekt/vekt), spesielt 70% PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Imwitor ® 308 (vekt/vekt/vekt). I en videre mest foretrukket utførelse omfatter blandingene 70% PEG-400, 15% polyoksyetylert (40) stearinsyre (vekt/vekt/vekt), eller spesielt 70% PEG-400, 15% Tween® 80, 15% Myrj® 52 (vekt/vekt/vekt). I ytterligere en mest foretrukket utførelse omfatter blandingene 70% PEG-400, 15% polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat, 15% av en blanding av polyoksyetylen-glyserylkaprylat, og polyoksyetylen-glyserylkaproat (vekt/vekt/vekt), spesielt 70% PEG-400,15% Tween® 80, 15%Labrasol® (vekt/vekt/vekt).
Det frembringes en fremgangsmåte for å fremstille en blanding av partikler, der partiklene omfatter en modafinilforbindelse, som omfatter å tilsette en partikkeldannende blanding av en modafinilforbindelse til et vandig medium. Modafinilforbindelsen er fortrinnsvis modafinil.
I en annen foretrukket utførelse har partikkelblandingen fremkommet ved å tilsette den partikkeldannende blandingen til det vandige medium in vitro.
Det frembringes anvendelse av en modafinilforbindelse, eller mer fordelaktig modafinil, til fremstilling av farmasøytiske blandinger som er hensiktsmessige for å behandle en sykdom eller en tilstand.
I visse foretrukne utførelser er de farmasøytiske blandingene hensiktsmessige for å behandle søvnighet, som for eksempel overskudd av søvnighet på dagtid assosiert med narkolepsi, eller søvnighet som hører sammen med søvnapné, tretthet, Parkinsons sykdom, svikt i blodtilførsel (ischemi) til hjernen, hjerneslag, søvnapné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetssyndrom (ADH), kognitiv funksjonssvikt, eller utmattelse, for eksempel utmattelse fremkalt av multippel sklerose ("MS tretthet"), og for å øke grad av våkenhet, stimulering av appetitt eller stimulering av vektøkning.
En terapeutisk effektiv mengde av blandingen kan lett bli bestemt av den ansvarlige diagnostiker, dvs. en som er øvet i faget, ved å anvende vanlige fremgangsmåter og ved å observere resultater som er oppnådd under lignende tilstander. Under bestemmelse av den terapeutiske effektive mengden blir en rekke faktorer tatt i betraktning av den ansvarlige lege, deriblant, men ikke begrenset til: Hva slags dyreart individet er, dets størrelse, alder, og generelle helsetilstand, den spesifikke sykdom det dreier seg om, sykdommens alvor eller utbredelse, det spesifikke individs respons, hvilken spesiell forbindelse som tilføres, tilførselsveien, biotilgjengeligheten som karakteriserer det preparatet som tilføres, doseringsplanen som velges, samtidig anvendelse av andre medikasjoner, og andre relevante forhold.
En terapeutisk effektiv mengde av en modafinilforbindelse vil variere, avhengig av en rekke faktorer, deriblant doseringen av medikamentet som skal tilføres, de kjemiske egenskaper (for eksempel hydrofobisitet) av forbindelsene som anvendes, forbindelsenes styrke, typen sykdom, pasientens sykdomstilstand, og tilførselsveien. Vanligvis blir behandling påbegynt med små doser, som deretter kan økes i små trinn til den optimale ønskete effekten under de rådende forhold blir oppnådd.
I visse foretrukne utførelser består blandingene av minst en enhetsdose modafinilforbindelse. I visse mer foretrukne utførelser består blandingene av en enhetsdose modafinil. Foretrukne dagsdoser modafinil strekker seg fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt. Som generell retningslinje vil dagsdoser for mennesker ligge mellom 0,1 mg og 2000 mg. Fortrinnsvis er området for enhetsdosen fra 1 til 500 mg tilført en til fire ganger daglig, og ytterligere mer foretrukket fra 10 mg til 400 mg tilført en til to ganger daglig. I visse foretrukne utførelser er enhetsdosen på 100 eller 200 mg. I andre foretrukne utførelser er en enhetsdose den dose som er nødvendig for å oppnå et nivå i blodserum fra 0,05 til 30 ug/ml, og mer fordelaktig fra 1 til 20 ug/ml hos et individ.
Ved tilførsel av hver av blandingene til et individ fører det til at modafinilforbindelsen oppnår en konsentrasjon fra 0,05 til 30 ug/ml i blodserumet til det nevnte individ. Foretrukket har modafinilforbindelsen et nivå i blodserum på omtrent 20 ug/ml hos det nevnte individ. Også foretrukket er at blandingen som tilføres for å oppnå den ønskete konsentrasjon i blodserumet er en partikkeldannende blanding som omfatter en modafinilforbindelse. Ytterligere foretrukket er blandingen som tilføres for å oppnå den ønskete konsentrasjon i blodserumet en vandig blanding av partikler, der partiklene omfatter en modafinilfobindelse. Mere foretrukket er modafinilforbindelsen modafinil.
Det kan frembringes blandinger som passer til oral tilførsel til et individ. Oral tilførsel inkluderer tilførsel i form av en flytende blanding, som for eksempel sirup, eliksir, emulsjon eller en kapsel, foretrukket en kapsel, og mer fordelaktig i form av harde kapsler som omfatter gelatin, hydroksypropylmetylcellulose ("cellulose") eller stivelse. Bløte gelatinkapsler er mer foretrukket. Spesielt omfatter de bløte gelkapsler en ikke-vandig blanding. Ytterligere foretrukket er blandingen som anvendes til oral tilførsel en partikkeldannende blanding som omfatter en modafinilforbindelse. Videre fortrukket er blandingen som anvendes til oral tilførsel en vandig blanding av partikler, der partiklene omfatter en modafinilforbindelse.
Blandingene kan også bli sammenblandet under fremstillingen med ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienser eller med komponenter som fører til enda mer effektiv anvendelse. Eksipiensene kan inkludere fettstoff, for eksempel dem som er hensiktsmessige for å endre partiklenes størrelse, videre antibakterielle forbindelser som benzylalkohol eller metylparaben, antioksidanter som askorbinsyre eller natrium bisulfitt, og fettsyreestere av askorbinsyre, som askorbat palmitat, metallbindende midler som etylendiamin-tetraeddiksyre, buffere som for eksempel acetater, citrater eller fosfater, og midler for å tilpasse toksisitet, som for eksempel natriumklorid eller dekstrose, og andre eksipienser som smakstilsetninger, søtgjørende midler og fargestoffer. Andre passende eksipienser kan lett bli bestemt av en fagkyndig, og kan ytterligere inkludere dem funnet i The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ed.
(The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association
(1994)).
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter modafinilforbindelser, som lett kan fremstilles av en fagkyndig ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter. Fremgangsmåter for å fremstille modafinil og ulike derivater er beskrevet i U.S. Pat. nr. 4 177 290, og fremgangsmåter for å fremstille andre modafinilforbindelser er beskrevet i U.S. Pat. nr. 4 927 855, 5 719 168, og i U.S.
Patentsøknad nr. 60/204 789.
Det er betydelig variasjonsbredde under formulering av blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Partikkelblandingene kan fremstilles ved å blande sammen de partikkeldannende blandinger som omfatter en modafinilforbindelse med et vandig medium in vitro, dvs. (under hensynstagen til prefortynning) før individet tar til seg blandingen, eller in vivo, for eksempel idet forbindelsen blandes med det vandige tarminnehold som finnes hos individet. Dersom blandingen på forhånd er fortynnet er denne foretrukne fortynningsratio fra 1:1000 (en del av formuleringen blir tilsatt 999 deler av vandig medium) til 1:2 (1 del formulering til 1 del vandig medium). Mer fordelaktig er denne fortynningsratio fra 1:500 (1 del formulering til 499 deler vandig medium) til 1:3 (1 del formulering til 2 deler vandig medium). Som generell ledetråd kan sies at tilførsel til mennesker passende kan gjøres med en fortynningsratio på omtrent 1:250, som grovt tilsvarer at en 1 ml enhetsdose er fortynnet i et 8-unsers glass av en vandig løsning.
Der den partikkeldannende blandingen blir tilsatt et vandig medium, blir en vandig, homogen, stabil blanding som består av suspenderte partikler fremstilt. Partiklene omfatter en modafinilforbindelse. Partiklene er vanligvis termodynamisk stabile, og blir dannet spontant når de blandes, uten ekstern rysting. Partiklene er i mikropartiklers størrelsesorden med en diameter fra 1 til 1000 nanometer. Mer fordelaktig har partiklene en diameter på 1 til 400 nanometer, og mest fordelaktig fra 1 til 100 nanometer.
En egenskap ved disse foretrukne blandinger er at de er gjennomsiktige og optisk isotrope. En hensiktsmessig antydning på partiklenes størrelse er grad av optisk transparens i et gitt volum av vann som inneholder en kjent mengde formulering. Dette fremkalles av at partiklene gir spredning av synlig lys, der de større partikler gir større spredning. Generelt gjelder at jo større optisk transparens, desto mindre er partiklene. Høy optisk transparens, dvs. blåaktig dis, usynlig eller nær usynlig, vil vanligvis antyde at partikkelstørrelsene er på mindre enn 100 nanometer. En tydelig blåaktig dis betyr vanligvis at partiklene er fra 100 nanometer til 400 nanometer. Uten å være bundet av noen teori blir det her understreket at partikkelstørrelsen synes å være stort sett konstant i en gitt formulering, uavhengig av fortynningsratio. Dersom partiklene ikke blir dannet kan en økning av fortynningsratio eller en justering av mengde og type av overflateaktivt middel bli anvendt for å stimulere til dannelsen av partikler.
En ytterligere egenskap ved disse foretrukne blandinger er at de forblir fysikalsk stabile, noe som tillater ønskete og effektive anvendelser av blandingen som for eksempel farmasøytisk akseptable formuleringer. En indikasjon på stabile blandinger er at det samme ytre utseende og de samme egenskaper bevares over et lengre tidsrom, tilstrekkelig til å bevare farmasøytisk akseptabilitet. I stabile blandinger vil partiklene vanligvis forbli intakte og tilstrekkelig finfordelt eller suspendert i det flytende medium. Vanligvis er kremdannelse eller sedimentering minimal, eller dersom dette har skjedd kan partiklene lett igjen bli finfordelt ved lett omristing. I tillegg vil ikke partiklene aggregere eller klumpe seg sammen, verken lett eller irreversibelt, eller på annen måte gå tilbake til to separate faser.
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være en væske, i en halvfast form, eller i fast form ved romtemperatur. Dersom de er i flytende form kan blandingene oppbevares i en kapsel. Dersom de er halvfaste eller faste kan blandingene være i form av en kapsel eller en tablett.
Om en blanding i henhold til denne oppfinnelsen er en væske, eller i halvfast eller fast form ved romtemperatur kan avhenge av seleksjon av komponenter, eller av andre forhold som kommersiell levedyktighet, tilførselsveier, og lignende. For eksempel er en halvfast eller fast formulering praktisk med henblikk på å fremstille enhetsdoseringer av modafinilforbindelser i form av en kapsel, inkluderende både harde og bløte gelatinkapsler og tabletter. Når den flytende eller faste formuleringen kommer i kontakt med et vandig medium, for eksempel innholdet i tarmkanalen, vil formuleringen fordeles i suspenderte partikler der modafinilforbindelsen er biologisk tilgjengelig.
Blandinger som har komponenter som er inerte eller ikke-aktive komponenter (dvs. komponenter som ikke er modafinil) og som er flytende ved romtemperatur kan fremstilles ved ganske enkelt å blande komponentene uten oppvarming. Moderat oppvarming, fortrinnsvis ikke over 60°C, kan anvendes for å fremskynde komplett blanding av de inerte komponentene, for å fremskynde oppløsning av en modafinilforbindelse, eller begge disse.
Fremstilling av blandinger som består av en eller flere komponenter som er i fast form ved romtemperatur blir utført ved moderat øket temperatur, fortrinnsvis ikke over 60°C. Mens moderat oppvarming kan være hensiktsmessig, kan unødvendig høye temperaturer føre til nedbrytning av en eller flere komponenter i formuleringen. For eksempel kan nedbrytning av Polysorbat 80 forekomme ved temperaturer over 60°C. Nedbrytning av Polysorbat 80 kan forekomme dersom temperaturen holdes ved 90°C i mer enn en time. Som det vil bli forstått av en med vanlig øvelse i faget vil enhver ødeleggende effekt fremkalt av varme hope seg opp etter hvert. Derfor vil tid og temperatur vanligvis bli balansert mot hverandre når varme benyttes.
Materialene, fremgangsmåtene, og eksemplene som blir presentert her skal alle være som illustrasjoner, og skal ikke forståes som å begrense oppfinnelsens området elle innhold. Dersom ikke annet er angitt forventes at alle tekniske og vitenskapelige begreper har den mening som er vanlig og anerkjent i faget.
EKSEMPLER
Materialer
Alle materialene i de følgende eksempler er kommersielt tilgjengelige, eller de kan lett fremstilles av en som er øvet i faget ved å anvende fremgangsmåter som er kjente eller lett tilgjengelige i litteraturen. De overflateaktive forbindelsene ble anvendt direkte uten ytterligere rensing eller fortynning. Løsningsmidler med kvalitetsgrad USP/NF eller bedre ble benyttet.
Fremgangsmåter
1. HPLC (høytrykksvæskekromatografi)
Den følgende HPLC-fremgangsmåte ble anvendt for å måle innhold av modafinil i blandingene: En 10 ml serumsflaske eller et 4 ml skrukorkrør som inneholdt løsningen med overflateaktivt middel mettet med modafinil ble filtrert gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter, som antydet i 'prøveforberedelsene' som beskrives senere. 10 ul av den klare løsningen ble fortynnet til 1 ml med 990 ul dimetylsulfoksid (Fischer Certified ACS Grade). 10 ul av den fortynnete løsning ble anvendt til hver injeksjon i HPLC-søylen for å analysere innholdet av modafinil i hver blanding. Kromatografibetingelsen som ble anvendt med søylen angies her:
Strømningshastighet: 1,2 ml/min
Søyle: ODS 4,6 x 20 mm, temperatur 30°C
Mobil fase: 80% av 65% acetonitril/35% 1M fosfatbuffer - 20% vann Analysetid: 5 minutter
Bølgelengde: 222 nanometer.
Konsentrasjonen ble regnet ut ved å sammenligne data med et område fra en standardløsning modafinil (0,4 mg/ml) som ble anvendt i passende fortynninger. Resultatene blir vist i Eksempler 8, Tabell 1. Hver konsentrasjonsmåling er gjennomsnitt av to injeksjoner.
2. Dispersjon av H2O
For å bestemme om en formulering ville passe som en SEDDs ble en 1:20 fortynning av hver testformulering fremstilt med vann, og tidspunktet for dannelse av uklarhet eller bunnfall ble notert. I de fleste tilfeller ble den manglende egenskap som SDDDs observert i form av dannelsen av en grov emulsjon (sett som dannelse av tåke) eller klar utfelling av partikler, innen omtrent 10 minutter fra blandingen ble fremstilt. 3. Fremgangsmåte for å måle blodnivåer hos rotter som hadde blitt tilført formuleringer med modafinil 21 voksne 'Sprague-Dawley' rotter (kroppsvekt 359+6 gram) ble fastet overnatten før bruk. Hver oral formulering ble tilført via oral 'gavage' (n=3 for hver formulering). Dosen med modafinil som ble tilført var 100 mg/kg, og et dosevolum på 3,3 ml/kg ble anvendt. Blod ble tatt fra halevenen 1/4, 1/2,1, 2, 4 og 6 timer etter at dosen var gitt. Rørene med blod ble lagret i fuktig is, og deretter sentrifugert ved 13000 omdreininger pr. min. i 10 minutter. Supernatantene (plasma) ble oppsamlet og frosset på tørris. Prøvene ble lagret ved -70°C til de ble analysert. I disse eksperimenter ble nivå av modafinil i blodserum målt med LC/MS (væskekromatografi/massespektrometri), som vist i Eksempel 9, Tabell 2.
Eksempel 1: Fremstilling av 90% PEG- 400. 5% Span® 20.Capmul® MCM
( vekt:vekt:vekt)
5 gram Span® 20 og 5 gram Capmul® MCM ble tilsatt til 90 gram PEG-400 under kontinuerlig omrøring til løsningen var homogen. Til en separat beholder ble det tilført 0,1 gram modafinil og 1 ml av blandingen av løsningsmiddel/den overflateaktive forbindelse under omrøring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillat å kjøles til romtemperatur, og enhver uløst fast komponent ble fjernet ved filtrering av løsningen gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter.
Eksempel 2: Fremstilling av 90% PEG- 400, 5% Span® 20, 5% Imwitor® 308
( vekt:vekt:vekt)
En mengde fast Imwitor® 308 ble smeltet og 5 gram ble tilført til 90 gram PEG-400 og 5 gram Span® 20 under omrøring inntil løsningen var homogen. Til en separat beholder ble det tilført 0,1 gram modafinil og 1 ml av blandingen av løsningsmiddel/den overflateaktive forbindelsen under omrøring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillatt å kjøles til romtemperatur. Siden denne blanding er halvveis av fast konsistens var forsiktig oppvarming til omtrent 35-40°C nødvendig før viskositeten var så lav at filtrasjon av løsningen gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter, for å fjerne enhver ikke oppløst komponent, kunne gjennomføres.
Eksempel 3: Fremstilling av 90% PEG- 400. 5% Span® 20. 5% Myri® 52
( vekt:vekt:vekt)
En mengde fast Myrj® 52 ble smeltet og 5 gram ble tilført til 90 gram PEG-400 og 5 gram Span® 20 under omrøring inntil løsningen var homogen. Til en separat beholder ble det tilført 0,1 gram modafinil og 1 ml av blandingen av løsningsmiddel/den overflateaktive forbindelsen under omrøring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillat å kjøles til romtemperatur. Siden denne blanding er halvveis av fast konsistens var forsiktig oppvarming til omtrent 35-40°C nødvendig før viskositeten var så lav at filtrasjon av løsningen gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter, for å fjerne enhver ikke oppløst komponent, kunne gjennomføres.
Eksempel 4: Fremstilling av 70% PEG- 400, 15% Tween® 80, 15% Labrasol®
( vekt:vekt:vekt)
15 gram Tween® 80 (Polysorbat 80) og 15 gram Labrasol® ble tilsatt til 70 gram PEG-400 under kontinuerlig omrøring til løsningen var homogen. Til en separat beholder ble det tilført 0,1 gram modafinil og 1 ml av blandingen av løsningsmiddel/den overflateaktive forbindelse under omrøring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillatt å kjøles til romtemperatur, og enhver uløst fast komponent ble fjernet ved filtrering av løsningen gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter.
Eksempel 5: Fremstilling av 90% PEG- 400, 15% Tween® 80, 15% Myri® 52
( vekt:vekt:vekt)
En mengde fast Myrj® 52 ble smeltet og 15 gram ble tilført til 70 gram PEG-400 og 15 gram Tween® 80 under omrøring inntil løsningen var homogen. Til en separat beholder ble det tilført 0,1 gram modafinil og 1 ml av blandingen av løsningsmiddel/den overflateaktive forbindelsen under omrøring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillatt å kjøles til romtemperatur. Siden denne blanding er halvveis av fast konsistens var forsiktig oppvarming til omtrent 35-40°C nødvendig før viskositeten var så lav at filtrasjon av løsningen gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter, for å fjerne enhver ikke oppløst komponent, kunne gjennomføres.
Eksempel 6: Fremstilling av 70% PEG- 400, 15% Tween® 80, 15% Capmul® MCM
( vekt:vekt:vekt)
15 gram Tween® 80 og 15 gram Capmul® MCM ble tilsatt til 70 gram PEG-400 under kontinuerlig omrøring til løsningen var homogen. Til en separat beholder ble det tilført 0,1 gram modafinil og 1 ml av blandingen av løsningsmiddel/den overflateaktive forbindelse under omrøring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillatt å kjøles til romtemperatur, og enhver uløst fast komponent ble fjernet ved filtrering av løsningen gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter.
Eksempel 7: Fremstilling av 70% PEG- 400, 15% Tween® 80, 15% Imwitor® 308
( vekt:vekt:vekt)
En mengde fast Imwitor® 308 ble smeltet og 15 gram ble tilført til 70 gram PEG-400 og 15 gram Tween® 80 under omrøring inntil løsningen var homogen. Til en separat beholder ble det tilført 0,1 gram modafinil og 1 ml av blandingen av løsningsmiddel/den overflateaktive forbindelsen under omrøring og oppvarming til 55-60°C. Løsningen ble tillatt å kjøles til romtemperatur. Siden denne blanding er halvveis av fast konsistens var forsiktig oppvarming til omtrent 35-40°C nødvendig før viskositeten var så lav at filtrasjon av løsningen gjennom et 1,2 mikrometer sprøytefilter, for å fjerne enhver ikke oppløst komponent, kunne gjennomføres.
Eksempel 8: Løselighet av Modafinil i partikkeldannende blandinger
Løseligheten av modafinil i blandingene beskrevet i eksemplene 1-7 , målt med HPLC, blir vist nedenfor i Tabell 1.
Eksempel 9: Blodserumnivåer av modafinil hos rotter
Blodserumnivåene av modafinil hos rotter etter tilførsel av blandingene fra eksemplene 1-7 vises nedenfor i Tabell 2. Oraplus® blandingen forventes å skulle etterligne biotilgjengeligheten av fast modafinil tilført i en doseform som for eksempel en tablett, men uten å ha de problemene som ligger i det å gi tabletter til en rotte. Oraplus® er et oralt suspenderende bærermedium som er kommersielt tilgjengelig (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN), og som i hovedsak består av renset vann, mikrokrystallinsk cellulose, natrium karboksymetylcellulose, xanthan-gummi, carrageenan, sitronsyre og natriumfosfat (buffere), simetikon (antiskum-middel), og kaliumsorbat og metylparaben (konserveringsmidler).
Som de som er øvet i faget vil forstå, er det mulig å innføre en rekke modifikasjoner og variasjoner i den foreliggende oppfinnelse, basert på de ovenfor gitte beskrivelser. Det må derfor forståes at oppfinnelsen, innen området som angies i de vedlagte patentkrav, kan praktiseres på andre måter enn de som er spesielt beskrevet her, og at oppfinnelsens område forventes å omfatte alle slike varianter.

Claims (1)

1. Ikke-vandig, farmasøytisk akseptabel partikkeldannende blanding, omfattende: (a) en modafinilforbindelse valgt fra modafinil og individuelle isomerer av modafinil; (b) et organisk løsningsmiddel; (c) minst ett overflateaktivt middel, karakterisert vedat blandingen spontant danner en vandig, homogen, stabil blanding av ikke-krystallinske partikler som har en diameter på 1 til 1000 nanometer når den bringes i kontakt med et vandig medium.
2. Blanding ifølge krav 1, hvor modafinilforbindelsen er modafinil.
3. Blanding ifølge krav 1, hvor det overflateaktive midlet eller de overflateaktive midlene omfatter fra 0,5% til 50% (vekt/vekt) av blandingen.
4. Blanding ifølge krav 1, hvor det overflateaktive midlet eller overflateaktive midler er en polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester, en polyetylenglykoleter, et mettet polyglykolisert glycerid, en fettsyreester av polyetylenglykol, et monoglycerid med middels-kjedelengde, en fettsyreester med middels-kjedelengde, d-a-tocoferyl-polyetylenglykol-suksinat, en polyetylen/propylenglykol-kopolymer, blokk-kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid, et polyoksylstearat, en etoksylert lakserolje eller en etoksylert hydroksystearinsyre.
5. Blanding ifølge krav 1, hvor modafinilforbindelsen er til stede i en konsentrasjon på 1 til 100 mg/mi; et første overflateaktivt middel er en polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester, en polyetylenglykoleter, en mettet polyglykolisert glycerid, en fettsyreester av en polyetylenglykol, et middels-kjede monoglycerid som har en kjedelengde på fra 6 til 10 karbonatomer, en middels-kjede fettsyreester som har en kjedelengde på fra 6 til 10 karbonatomer, d-a-tocoferyl-polyetylenglykol-suksinat, et polyetylen/propylen-stearat, en etoksylert lakserolje eller en etoksylert hydroksystearinsyre; et andre overflateaktivt middel er en polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester; og som videre omfatter et organisk løsningsmiddel valgt fra glycerin, propylenglykol, dietylenglykoletyleter, propylenkarbonat, et monoglycerid eller en polyetylenglykol med middels kjedelengde.
6. Blanding ifølge krav 5, hvor modafinilforbindelsen er modafinil.
7. Blanding ifølge krav 5, hvor det første overflateaktive middel er et metted polyglykolisert glycerid, en fettsyreester av polyetylenglykol eller et middels-kjede monoglycerid som har en kjedelengde på fra 6 til 10 karbonatomer; det andre overflateaktive middel er en polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester; og det organiske løsningsmiddel er en polyetylenglykol.
8. Blanding ifølge krav 7, hvor det første overflateaktive middel er glyceryl-kaprylat/kaprat, glyceryl-monokaprylat eller polyetoksylert (40) stearinsyre; det andre overflateaktive middel er sorbitan-monolaurat; og det organiske løsningsmiddel er PEG-300 eller PEG-400.
9. Blanding ifølge krav 8, hvor blandingen omfatter 90% PEG-400, 5% sorbitan-monolaurat, 5% glyceryl-kaprylat/kaprat (vekt/vekt/vekt).
10. Blanding ifølge krav 8, hvor blandingen omfatter 90% PEG-400, 5% sorbitan-monolaurat, 5% glyceryl-monokaprylat (vekt/vekt/vekt).
11. Blanding ifølge krav 8, hvor blandingen omfatter 90% PEG-400, 5% sorbitan-monolaurat, 5% polyetoksylert (40) stearinsyre (vekt/vekt/vekt).
12. Blanding ifølge krav 7, hvor det første overflateaktive middel er glyceryl-kaprylat/kaprat, glyceryl-monokaprylat, polyetoksylert (40) stearinsyre eller en blanding av polyoksyetylen-glyceryl-kaprylat og polyoksyetylen-glyceryl-kaproat; det andre overflateaktive middel er polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat; og det organiske løsningsmiddel er PEG-300 eller PEG-400.
13. Blanding ifølge krav 12, hvor blandingen omfatter 70% PEG-400, 15% polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat og 15% glyceryl-kaprylat/kaprat (vekt/vekt/vekt).
14. Blanding ifølge krav 12, hvor blandingen omfatter 70% PEG-400, 15% polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat og 15% glyceryl-monokaprylat (vekt/vekt/vekt).
15. Blanding ifølge krav 12, hvor blandingen omfatter 70% PEG-400,15% polyoksylert (80) sorbitan-monooleat og 15% polyetoksylert (40) stearinsyre (vekt/vekt/vekt).
16. Blanding ifølge krav 12, hvor blandingen omfatter 70% PEG-400, 15% polyoksyetylen (80) sorbitan-monooleat, 15% av en blanding av polyoksyetylen-glyceryl-kaprylat og polyoksyetylen-glyceryl-kaproat (vekt/vekt/vekt).
17. Blanding ifølge krav 4, hvor blandingen omfatter Polysorbat 80, glyceryl-kaprylat/kaprat og en blanding av glyceryl-trikaprat og glyceryl-trikaprilat.
18. Blanding ifølge krav 1 for behandling av en sykdom eller lidelse i et individ med behov for dette.
19. Blanding ifølge krav 18, hvor blandingen er for behandling av søvnighet, tretthet, Parkinson's sykdom, cerebral ischemi, slag, søvnapné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitet lidelse, kognitiv dysfunksjon eller tretthet, og for å fremme våkenhet, stimulering av appetitt eller stimulering av vektøkning.
20. Blanding ifølge krav 1, hvor blandingen administreres som en kapsel.
21. Blanding ifølge krav 1, hvor blandingen er en sirup, eliksir eller emulsjon.
22. Blanding ifølge krav 1, hvor modafinilforbindelsen er (-)benzhydrylsulfinyl-acetamid.
23. Blanding ifølge krav 3, hvor det overflateaktive middel eller overflateaktive midler omfatter fra 1% til 20% (vekt/vekt) av blandingen.
24. Blanding ifølge krav 1, hvor blandingen omfatter et første overflateaktivt middel og et andre overflateaktivt middel.
25. Blanding ifølge krav 24, hvor det andre overflateaktive middel er en polyoksyetylen sorbitan fettsyreester.
26. Blanding ifølge krav 25, hvor det andre overflateaktive midlet er sorbitan-monolaurat eller Polysorbat 80.
27. Blanding ifølge krav 1, hvor det organiske løsningsmidlet er glycerin, propylenglykol, dietylenglykol-etyleter, propylenkarbonat, et middels kjedelengde monoglycerid eller en polyetylenglykol.
28. Blanding ifølge krav 1, hvor blandingen videre omfatter benzylalkohol, a-fenetylalkohol eller p-fenetylalkohol.
29. Blanding ifølge krav 1, hvor modafinilforbindelsen er til stede i blandingen i en konsentrasjon fra 1 til 500 mg/ml.
30. Blanding ifølge krav 29, hvor modafinilforbindelsen er til stede i blandingen i en konsentrasjon fra 1 til 200 mg/ml.
31. Blanding ifølge krav 1, hvor blandingen omfatter en enhetsdose på fra 0,1 til 2000 mg av en modafinilforbindelse.
32. Blanding ifølge krav 31, hvor blandingen omfatter en enhetsdose på fra 1 til 500 mg av en modafinilforbindelse.
33. Blanding ifølge krav 32, hvor enhetsdosen omfatter 200 mg av en modafinilforbindelse.
34. Blanding ifølge krav 32, hvor enhetsdosen omfatterlOO mg av en modafinilforbindelse.
35. Fremgangsmåte for fremstilling av en vandig, flytende, homogen, stabil blanding av ikke-krystallinske partikler,karakterisert vedat den omfatter trinnet av å bringe blandingen ifølge krav 1 i kontakt med et vandig medium.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, hvor det overflateaktive middel eller overflateaktive midler er til stede i en mengde fra 1 % til 50%.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 35, hvor blandingen blir brakt i kontakt med et vandig medium in vitro.
38. Anvendelse av blandingen ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom eller lidelse valgt fra søvnighet, Parkinson's sykdom, cerebral ischemi, slag, søvnapné, spiseforstyrrelser, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitet lidelse, kognitiv dysfunksjon eller tretthet i et individ.
39. Anvendelse ifølge krav 38, som omfatter trinnet med å bringe blandingen ifølge krav 1 i kontakt med et vandig medium.
40. Blanding ifølge krav 20, hvor kapselen er en myk gelatinkapsel.
44. Blanding ifølge krav 20, hvor kapselen er en hard kapsel.
45. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 3, 7-17, 33, 34 eller 40-41, hvor modafinilforbindelsen er modafinil.
46. Blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3, 5, 7-17, 23-26, 28-34 eller 40-42, hvor modafinilforbindelsen er (-)benzhydrylsulfinyl-acetamid.
47. Blanding ifølge krav 18, hvor modafinilforbindelsen er (-)benzhydrylsulfinyl-acetamid.
48. Anvendelse ifølge kravene 38 eller 39, hvor modafinilforbindelsen er i den levorotatoriske formen av modafinil.
49. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor modafinilforbindelsen er i den levorotatoriske formen av modafinil.
50. Blanding ifølge krav 1, hvor det organiske løsningsmidlet har en gjennomsnittlig molekylvekt på 1500 dalton eller mindre.
51. Blanding ifølge krav 30, hvor modafinil er til stede i blandingen i en konsentrasjon på 20 til 80 mg/ml.
52. Blanding ifølge krav 1, hvor blandingen er en flytende løsning.
NO20031647A 2000-10-11 2003-04-10 Blanding omfattende en modafinilforbindelse, dens anvendelse samt fremgangsmate for fremstilling av en vandig blanding NO333721B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23949000P 2000-10-11 2000-10-11
PCT/US2001/031904 WO2002030414A1 (en) 2000-10-11 2001-10-11 Compositions comprising modafinil compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031647D0 NO20031647D0 (no) 2003-04-10
NO20031647L NO20031647L (no) 2003-06-04
NO333721B1 true NO333721B1 (no) 2013-09-02

Family

ID=22902380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031647A NO333721B1 (no) 2000-10-11 2003-04-10 Blanding omfattende en modafinilforbindelse, dens anvendelse samt fremgangsmate for fremstilling av en vandig blanding

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7749540B2 (no)
KR (1) KR100911952B1 (no)
CN (1) CN100584322C (no)
BG (1) BG66081B1 (no)
CA (1) CA2425338C (no)
EA (1) EA005591B1 (no)
HU (1) HU229409B1 (no)
IL (2) IL155322A0 (no)
MX (1) MXPA03003152A (no)
NO (1) NO333721B1 (no)
PL (1) PL215226B1 (no)
SK (1) SK287126B6 (no)
UA (1) UA75372C2 (no)
ZA (1) ZA200302822B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
CA2519117C (en) * 2003-03-17 2010-03-02 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
CA2652384C (en) 2006-05-19 2014-11-18 Solae, Llc A protein composition and its use in restructured meat and food products
WO2008021341A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
WO2008077127A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Lavin Thomas N Use of modafinil to treat restless leg syndrome
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
FR2987265B1 (fr) * 2012-02-28 2014-02-28 Debregeas Et Associes Pharma Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4151143A (en) * 1977-08-19 1979-04-24 American Cyanamid Company Surfactant-free polymer emulsion coating composition and method for preparing same
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5296236A (en) * 1988-09-16 1994-03-22 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
EP0517412A1 (en) 1991-06-03 1992-12-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Pharmaceutical formulations of a benzodiazepine
FR2684875B1 (fr) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
US5422384A (en) * 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2702968B1 (fr) * 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
US5484799A (en) * 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
CN1249932A (zh) * 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
DK1309547T3 (da) 2000-07-27 2007-05-21 Teva Pharma Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme
US6489363B2 (en) * 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK287126B6 (sk) 2009-12-07
IL155322A0 (en) 2003-11-23
CA2425338C (en) 2010-04-20
US7749540B2 (en) 2010-07-06
NO20031647D0 (no) 2003-04-10
EA200300448A1 (ru) 2003-10-30
PL215226B1 (pl) 2013-11-29
KR100911952B1 (ko) 2009-08-13
UA75372C2 (en) 2006-04-17
PL361425A1 (en) 2004-10-04
IL155322A (en) 2012-12-31
SK4392003A3 (en) 2003-10-07
HU229409B1 (en) 2013-12-30
BG66081B1 (bg) 2011-03-31
BG107773A (bg) 2004-12-30
HUP0302437A2 (hu) 2003-11-28
KR20030055280A (ko) 2003-07-02
HUP0302437A3 (en) 2005-05-30
CA2425338A1 (en) 2002-04-18
MXPA03003152A (es) 2005-07-29
NO20031647L (no) 2003-06-04
EA005591B1 (ru) 2005-04-28
CN100584322C (zh) 2010-01-27
US20020098240A1 (en) 2002-07-25
ZA200302822B (en) 2004-07-12
CN1468097A (zh) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2310687T3 (es) Dispersiones solidas farmaceuticas de compuestos de modafinilo.
US6489363B2 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
ES2317943T3 (es) Composiciones que comprenden compuestos de modafinilo.
AU2001296785A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
NO333721B1 (no) Blanding omfattende en modafinilforbindelse, dens anvendelse samt fremgangsmate for fremstilling av en vandig blanding
AU2002211677B2 (en) Compositions comprising modafinil compounds
AU2002211677A1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
CN114344309A (zh) 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees