ES2310687T3 - Dispersiones solidas farmaceuticas de compuestos de modafinilo. - Google Patents

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Abstract

Método para someter a prueba una muestra de una persona, comprendiendo el método: obtener una muestra fecal de una persona; determinar si está presente lactoferrina en la muestra; si es así, determinar si están presentes anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) y anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) en la muestra.

Description

Dispersiones sólidas farmacéuticas de compuestos de modafinilo.
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modafinilo en solución y, en particular, a soluciones no acuosas que comprenden al menos un disolvente orgánico. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de un compuesto de modafinilo. La invención además está dirigida a procedimientos de uso de las composiciones en el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
El modafinilo (C_{15}H_{15}NO_{2}S) es 2-benzhidril-sulfinil)acetamida y también se conoce como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.
Se ha descrito que el modafinilo presenta un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad e hipermovilidad; y por la ausencia de estereotipia (excepto a dosis elevadas) y de potenciación de los efectos de la apomorfina y anfetamina" (patente de EE.UU. 4.177.290; en lo sucesivo "la patente 290", que se incorpora en la presente memoria descriptiva en su totalidad por referencia). Una única administración de modafinilo tiene como resultado un incremento de la actividad locomotora en ratones y un incremento de la actividad nocturna en monos (Duteill y col., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). El modafinilo se ha probado con éxito en seres humanos para el tratamiento de la hipersomnia idiopática y la narcolepsia (Bastuji y co., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12: 695 (1988)).
Se han presentado otros usos de modafinilo. En la patente de EE.UU. 5.189.745, incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva por referencia, se describe el uso de modafinilo para proporcionar un efecto neuroprotector en seres humanos y, en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La forma levorrotatoria de modafinilo, es decir (-)benzhidrilsulfinilacetamida, puede tener un potencial beneficio para el tratamiento de la depresión, la hipersomnia y la enfermedad de Alzheimer (patente de EE.UU. 4.927.855, incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva por referencia). La solicitud europea publicada 546952 (publicada el 23 de junio de 1993) describe el uso de modafinilo como agente antiisquémico. La solicitud europea publicada 594507 (publicada el 27 de abril de 1994) describe el uso de modafinilo para tratar la incontinencia urinaria.
En la patente de EE.UU. 5.618.845, incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva por referencia, se ha descrito preparaciones de modafinilo que poseen un tamaño de partícula sólida definido y en la patente de EE.UU. 4.927.855 se describieron preparaciones de un isómero levorrotatorio de modafinilo. En la solicitud de patente de EE.UU. Nº 60/204.789, incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva por referencia, se describen derivados heterocíclicos de modafinilo.
En EE.UU. se ha aprobado el uso de modafinilo en seres humanos en formas de monodosis sólidas de 100 mg y 200 mg. También es deseable formular el modafinilo en composiciones líquidas. Se ha observado que el modafinilo tiene muy mala solubilidad en agua y en lípidos y, por tanto, es difícil solubilizar composiciones de modafinilo farmacéuticamente aceptables. En la patente "290" se describen formulaciones convencionales sólidas y líquidas que incluyen modafinilo. En la patente de EE.UU. 5.618.845 se han mencionado suspensiones o emulsiones líquidas de modafinilo. En la patente de EE.UU. 5.180.745 se ha comunicado una suspensión de modafinilo.
El documento US 2002/099097 describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de modafinilo en solución y, en particular, soluciones no acuosas que comprenden al menos un disolvente orgánico.
El documento WO 02/30414 describe una partícula farmacéutica que forma una composición que contiene un compuesto de modafinilo, un tensioactivo y, opcionalmente, un disolvente orgánico.
El documento US 6.346.548 describe un procedimiento para tratar la THAD con modafinilo y proporciona una descripción genérica de formas farmacéuticas que podrían usarse en el procedimiento.
El documento WO 2004/006905 describe una composición farmacéutica que contiene una mezcla de partículas grandes y pequeñas de modafinilo y proporciona una exposición genérica de excipientes farmacéuticos para preparar la composición.
El documento WO 2004/010979 describe una composición farmacéutica que contiene modafinilo y un agente de superficie activa y proporciona una descripción genérica de excipientes farmacéuticos para preparar la composición.
Se ha descubierto que la solubilidad de un compuesto de modafinilo en disolventes farmacéuticamente aceptables es difícil e impredecible. Los inventores han descubierto que muchos de los agentes solubilizantes no estaban enumerados en la USP/NP o presentaban perfiles de toxicidad que no permitían su uso a niveles superiores a unas pocas décimas de un porcentaje. El propósito de esta invención es superar estos problemas y formular una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de modafinilo y proporcionar una liberación biodisponible eficaz de un compuesto de modafinilo en un sujeto que lo necesite.
Resumen de la invención
En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenda un compuesto de modafinilo en solución. Particularmente, las composiciones de la presente invención son no acuosas y, opcionalmente, comprenden otros excipientes. Preferentemente, las composiciones comprenden al menos un disolvente orgánico.
Es otro objetivo de la invención proporcionar un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, que comprenda administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de la presente invención.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas, que comprendan un compuesto de modafinilo en una dispersión sólida. Particularmente, las composiciones de la presente invención comprenden al menos un vehículo en estado sólido.
Es otro objetivo de la invención proporcionar un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, que comprenda administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición en dispersión sólida de un compuesto de modafinilo.
Estos y otros objetivos, que se harán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido con el descubrimiento de los inventores de que, a pesar de su mala solubilidad, se puede formular un compuesto de modafinilo en forma de composición farmacéutica, en la que el compuesto de modafinilo está biodisponible tras la administración a un sujeto que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
Por tanto, en una primera forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de modafinilo en solución. Preferentemente, la composición farmacéutica es no acuosa. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende modafinilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, una "composición farmacéutica" se refiere a una composición que es farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuadas para entrar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas de forma proporcional a un índice beneficios/riesgos razonable.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "un compuesto de modafinilo" o "compuesto de modafinilo" y similares, se refiere a modafinilo, sus mezclas racémicas, isómeros individuales, sales de adición de ácido, tan como un ácido metabólico de modafinilo, ácidos benzhidrilosulfinilacético, y sus formas de sulfona, formas hidroxiladas, formas polimórficas, análogos, derivados, congéneres y profármacos de los mismos. Los profármacos se conocen en la técnica como compuestos que se convierten en el agente activo (un compuesto de modafinilo) en el cuerpo de un sujeto. Estos y otros compuestos de modafinilo, y su preparación, se han descrito en las patentes de EE.UU. Nº 4.177.290, 4.927.855, 5.719.168 y en la solicitud de patente de EE.UU. n1 60/204.789. En formas de realización preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, una "solución" se refiere a una mezcla química y físicamente homogénea de dos o más sustancias. La solución puede comprender un sólido dispersado en un medio líquido, sólido o semisólido. Preferentemente, la solución comprende un sólido en un medio líquido. En formas de realización más preferidas, el sólido que se solubiliza es una partícula de dimensiones moleculares. En el contexto de la presente solicitud, una solución no incluye complejos de inclusión, como los complejos formados por un fármaco con ciclodextrinas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, una "dispersión sólida" se refiere a la dispersión de fármacos en vehículos en estado sólido. Las dispersiones sólidas pueden incluir sistemas de dispersión en los que la concentración de los fármacos supera a su solubilidad de saturación a temperatura ambiente, de modo que el fármaco se separa como una fase sólida en el vehículo en formas cristalina o amorfa. Preferentemente, la dispersión sólida es hidrosoluble y farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, un "vehículo en estado sólido" se refiere a un vehículo que existe en estado sólido, o en forma de una matriz sólida a temperatura ambiente. Los vehículos en estado sólido pueden incluir disolventes orgánicos y, en particular, disolventes orgánicos poliméricos. Normalmente, el vehículo en estado sólido es fisiológicamente inerte y puede ser hidrosoluble o insoluble en agua. Preferentemente, el vehículo en estado sólido es polimérico, hidrosoluble y farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, una composición "no acuosa" se refiere a una composición que contiene de 0-10% de agua en peso.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, un "poliol" se refiere a un alcohol con más de un grupo hidroxi. Ejemplos incluyen, entre otros, glicoles tales como etilenglicol y propilenglicol, y otros dioles; glicerol y otros derivados de triol; y alcoholes de azúcar.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, un "alcohol de alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, que contiene un grupo hidroxi, como, por ejemplo, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico, alcohol t-butílico, pentanol, hexanol, etc.; entre los alcoholes de alquilo menor preferidos se incluyen etanol, propanol e isopropanol.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcohol arilalquílico" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, que contiene un grupo hidroxi, tal como alcohol bencílico, alcohol fenetílico, alcohol difenilmetílico (benzhidrilo), etc.; entre los alcoholes arilalquílicos preferidos se incluyen alcohol bencílico, alcohol \alpha-fenetílico y alcohol \beta-fenetílico.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en la reducción, eliminación, tratamiento, prevención o control de los síntomas de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria descriptiva. El término "control" pretende referirse a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o suspensión de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria descriptiva, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de enfermedad y afección y con él se pretende incluir el tratamiento profiláctico.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "biodisponible" se refiere a una porción de la dosis administrada que se absorbe en la circulación sanguínea y puede determinarse con facilidad mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, medición del nivel en suero sanguíneo de un compuesto.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferentemente un ser humano o un niño humano, que está afectado, o presenta potencial de verse afectado, por una o más enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria descriptiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "monodosis" significa una dosis sencilla que se puede administrar a un paciente y que puede manipularse y envasarse con facilidad y permanece como una dosis física y químicamente estable, que comprende un compuesto de modafinilo o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de modafinilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "excipientes" se refiere a sustancias que se usan en la formulación de composiciones farmacéuticas y, por sí mismas, en general, no tienen valor terapéutico o éste es pequeño. Entre los excipientes típicos se incluyen antioxidantes, agentes antibacterianos y otros conservantes; agentes quelantes; agentes tampón; agentes para ajustar la toxicidad; agentes colorantes, saborizantes y diluyentes; agentes emulsionantes y de suspensión; y otras sustancias con aplicaciones farmacéuticas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores \pm 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 200" incluye \pm 10% de 200 o de 180 a 220.
En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones comprenden un compuesto de modafinilo en cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable. La selección de un disolvente adecuado es uno que solubiliza un compuesto de modafinilo en una cantidad de al menos 1 mg/ml. Se entiende que "disolvente adecuado" o "solubilidad adecuada" se refiere a una composición que da una solubilidad de al menos 1 mg/ml. Un "mal disolvente" o "mala solubilidad" se refiere a una composición que da una solubilidad de menos de 1 mg/ml.
Preferentemente, la solubilidad del modafinilo es de al menos aproximadamente 1 mg/ml. En ciertas formas de realización, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/ml. En ciertas formas de realización más preferidas, un compuesto de modafinilo está presente en de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/ml. En otras formas de realización más preferidas, la solubilidad de un compuesto de modafinilo es de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/ml y, en formas de realización más preferidas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg/ml.
En ciertas formas de realización de la invención, las composiciones comprenden al menos un disolvente orgánico. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad un disolvente orgánico y es uno que es farmacéuticamente aceptable e imparte la solubilidad adecuada de un compuesto de modafinilo. En ciertas formas de realización preferidas, existen tres disolventes y otras formas de realización más preferidas incluyen uno o dos disolventes. En ciertas formas de realización preferidas, las cantidades de cualquier disolvente adicional comprenden de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50% (v/v) de la composición, con una cantidad más preferida de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, y una cantidad más preferida de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (v/v).
\newpage
En ciertas formas de realización preferidas, el disolvente orgánico es éter monoetílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, dimetilisosorbida, 1-metil-2-pirrolidinona ("NMP"), monoglicéridos de cadena de longitud media, o un poliol. Un éter monoetílico de dietilenglicol altamente purificado es Transcutol^{TM}. Los monoglicéridos de cadena de longitud media incluyen monocaprilato de glicerilo (Imwitor®), caprilato/caprato de glicerilo (tal como Capmul®) y caproato de polioxietilenglicerilo (tal como Labrasol®). Entre los polioles se incluyen glicerina, propilenglicol, 1,4-butanodiol, 1,3-butanodiol, hexilenglicol, tetraglicol (también conocido como glicofuranol) o polietilenglicoles. Entre los polioles preferidos se incluyen polietilenglicoles o "PEG", que se refieren a un líquido o un polímero sólido de la fórmula general H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, en la que n es al menos 4. El PEG preferido tiene un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 5000 dalton, con un PEG más preferido de aproximadamente 300 a aproximadamente 2000 dalton y un PEG más preferido de aproximadamente 300 a aproximadamente 1500 dalton. Materiales PEG comercialmente disponibles incluyen PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG-1000 y PEG-1450. Todos están comercialmente disponibles de, por ejemplo, Union Carbide Corporation en grados tanto alimentario como farmacéutico. Disolventes PEG particularmente preferidos para usar en la presente composición incluyen PEG-300, PEG-400 y PEG-1450, siendo más particularmente preferidos PEG-300
y PEG-400.
En otras formas de realización preferidas, las composiciones comprenden disolventes adicionales, que pueden ser cualquier disolvente orgánico que solubilice adecuadamente un compuesto de modafinilo. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente disolventes adicionales adecuados y son disolventes que son farmacéuticamente aceptables y mejoran la solubilidad de un compuesto de modafinilo. Preferentemente, los disolventes adicionales comprenden un disolvente orgánico. Los disolventes adicionales pueden seleccionarse de los disolventes orgánicos indicados antes, siendo un disolvente preferido un poliol. En ciertas formas de realización preferidas, un segundo o adicional disolvente comprende un alcohol alquílico inferior o un alcohol alquilarílico, y más preferentemente un alcohol alquilarílico, tal como alcohol bencílico, alcohol \alpha-fenetílico o alcohol \beta-fenetílico.
En formas de realización más preferidas, el sistema de disolvente incluye mezclas de un polietilenglicol y un alcohol arilalquílico. Entre las formas de realización más preferidas se incluyen mezclas de los polietilenglicoles y los alcoholes arilalquílicos preferidos, por ejemplo PEG-400 y alcohol bencílico, PEG-400 y alcohol \alpha-fenetílico, PEG-400 y alcohol \beta-fenetílico, y PEG-300 y alcohol bencílico, etc. En otras formas de realización más preferidas, las composiciones comprenden de aproximadamente 80% a aproximadamente 99% de PEG-400 y de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de alcohol bencílico (v/v). Otra forma de realización preferida, las composiciones comprenden de aproximadamente 90% a aproximadamente 99% de PEG-400 y de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de alcohol bencílico (v/v). En formas de realización más preferidas, las composiciones comprenden PEG-400:alcohol bencílico en una proporción de 95:5 (v/v).
En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones comprenden un compuesto de modafinilo o, preferentemente, modafinilo, a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg/ml y, más preferentemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/ml; un primer disolvente orgánico seleccionado de glicerina, propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, un monoglicérido de cadena de longitud media, dimetil isosorbida y un polietilenglicol; y un segundo disolvente orgánico seleccionado de un alcohol alquílico inferior y un alcohol arilalquílico.
En ciertas formas de realización preferidas, el primer disolvente orgánico es polietilenglicol y el segundo disolvente orgánico es un alcohol alquilarílico. En formas de realización más preferidas, el primer disolvente orgánico es PEG-300 o PEG-400 y el alcohol arilalquílico es alcohol bencílico.
En otras formas de realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden una dispersión sólida de un compuesto de modafinilo. Preferentemente, las composiciones son farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas comprenden al menos un vehículo en estado sólido. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas comprenden modafinilo.
En ciertas formas de realización, el disolvente orgánico puede funcionar adicionalmente como un vehículo en estado sólido para formar dispersiones sólidas. Cualquiera de los disolventes orgánicos precedentes que son poliméricos o que existen en el estado sólido a temperatura ambiente pueden funcionar como un vehículo en estado sólido. Vehículos adecuados en estado sólido, cuando se mezclan con un compuesto de modafinilo y, opcionalmente, con otros vehículos, tensioactivos u otros excipientes, tienen como resultado dispersiones sólidas. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad el vehículo en estado sólido adecuado o una combinación de vehículos en estado sólido, y sus cantidades relativas, y su interacción con otros tensioactivos deseados, u otros excipientes mediante el uso de técnicas convencionales y observación de las características de la composición resultante.
Disolventes orgánicos que funcionan adicionalmente como vehículo en estado sólido incluyen éter monoetílico de dietilenglicol, carbonato de propileno, dimetilisosorbida, 1-metil-2-pirrolidinona ("NMP"), monoglicéridos de cadena de longitud media, o un poliol. Un éter monoetílico de dietilenglicol altamente purificado es Transcutol^{TM}. Los monoglicéridos de cadena de longitud media incluyen monocaprilato de glicerilo (Imwitor®), caprilato/caprato de glicerilo (tal como Capmul®) y caproato de polioxietilenglicerilo (tal como Labrasol®). Entre los polioles se incluyen glicerina, propilenglicol, 1,4-butanodiol, 1,3-butanodiol, hexilenglicol, tetraglicol (también conocido como glicofuranol) o polietilenglicoles.
PEG preferidos para usar en dispersiones sólidas incluyen aquéllos que existen en el estado sólido a temperatura ambiente. Éstas normalmente incluyen PEG con un peso molecular medio de aproximadamente 600 a aproximadamente 35.000 dalton, con un PEG más preferido de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000 dalton y un PEG más preferido de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 8.000 dalton. Materiales de PEG en estado sólido comercialmente disponibles incluyen PEG-600, PEG-900, PEG-1000, PEG-1450, PEG-3350, PEG-4500 y PEG-8000.
Otros vehículos incluyen, entre otros, ácidos orgánicos, tal como ácido cítrico y ácido succínico; gelatinas; azúcares tales como xilitol, D-manitol, dextrosa, galactosa, sacarosa, sorbitol, lactosa, ciclodextrinas; derivados polivinílicos, tales como polivinilpirrolidonas (PVP), alcoholes polivinílicos (APV) y cloruro de polivinilo; óxido de polietileno; polipropileno; poliortoéster; polianhidrato; Carbopol^{TM}, Albúmina^{TM}; Chitosano^{TM}; Dextrano; Dextrina (amilodextrina); derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, butirato acetato de celulosa; copolímeros co(láctico/glicoide); elastómeros de silicio; talco; lípidos tales como triestearina, beta sitosterol, colesterol; glicéridos naturales y poli(ácido láctico L).
Un vehículo en estado sólido preferido es un polietilenglicol, bien solo, en combinación con otros polietilenglicoles o en combinación con uno o más de los vehículos, incluidas polivinilpirrolidonas, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, dextrano y lactosa.
En otras formas de realización, las composiciones de la presente invención comprenden al menos un tensioactivo. Ciertos tensioactivos, especialmente tensioactivos poliméricos, también pueden funcionar como vehículos en estado sólido. Preferentemente, el tensioactivo es farmacéuticamente aceptable. Tensioactivos adecuados son aquéllos que, cuando se mezclan con un compuesto de modafinilo y, opcionalmente, con disolventes, excipientes o vehículos en estado sólido, tienen como resultado soluciones o dispersiones sólidas. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad el tensioactivo o combinación de tensioactivos adecuados, y sus cantidades relativas, y su interacción con otros disolventes, excipientes o vehículos en estado sólido deseados mediante el uso de técnicas convencionales y la observación de las características de la composición resultante.
Los tensioactivos incluyen, entre otros, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, éteres de polietilenglicol, glicéridos poliglicolizados saturados, ésteres de ácido graso de polietilenglicoles, monoglicéridos de cadena media, ésteres de ácido graso de cadena media, succinato de d-\alpha-tocoferil polietilenglicol, copolímeros de polietileno/propilenglicol, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, estearatos de polioxilo, estearatos de polioxietileno, aceites de ricino etoxilado y ácidos hidroxiesteáricos etoxilado. En The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª Ed. (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)), un texto habitual en el campo que se incorpora en su totalidad en la presente memoria descriptiva por referencia se pueden encontrar tensioactivos adicionales.
Los ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (polisorbatos) son tensioactivos no iónicos (detergentes) que pueden comprender una mezcla de ácidos grasos. Ejemplos comercialmente disponibles son monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (como Tween® 20), monopalmitato de polioxietilen (40) sorbitán (como Tween® 20), monooleato de polioxietilen (80) sorbitán (como Tween® 80) y monolaurato de sorbitán (como Span® 80). Ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán son monooleato de polioxietilen (80) sorbitán (en particular, Tween® 80) y monolaurato de sorbitán (en particular Span® 20). Los éteres de polietilenglicol incluyen Triton x-100, Triton^{TM} x-114, Triton^{TM} x-405, Triton^{TM} N-101.
Los glicéridos poliglicolizados saturados incluyen, por ejemplo, mono, di o triglicéridos. Los diésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles incluyen, por ejemplo, Gelucire® 44/14 (principalmente un éster de ácido graso de PEG-1500, disponible en Gattefossé, Saint-Priest, Francia) y Gelucire® 50/13. Los monoglicéridos de cadena media, en los que la longitud de la cadena es de 6 a 10 átomos de carbono, incluyen, por ejemplo, monocaprilato de glicerilo (Imwitor® 308), monocaproato de glicerilo (tal como Capmul® MCM-C8), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM) y una mezcla de caprilato de polioxietilenglicerilo y caproato de polioxietilenglicerilo (Labrasol®). Los ésteres de ácidos grasos de cadena media incluyen triglicéridos de cadena de longitud media, tal como una mezcla de tricaprato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo (Miglyol® 612). Los copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno incluyen, por ejemplo, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic® F-68). Los estearatos de polioxilo incluyen ácido esteárico polietoxilado (40) (Myrj® 42). Los aceites de ricino etoxilados incluyen, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado (60) (Cremophor® EL). Los ácidos hidroxiesteáricos etoxilados incluyen, por ejemplo, hidroxiestearato de polietilenglicol 660 (Solutol® HS 15). Algunos tensioactivos son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente, p. ej., monocaprilato de glicerilo, Gelucire® 44/14 y Gelucire® 50/13.
Otros tensioactivos incluyen lecitinas, tales como fosfolípidos, dimiristoil DL-alfa-fosfatidilcolina y lecitinas hidroxiladas (tales como Centrolene A); otros tensioactivos iónicos, tales como dodecil sulfato sódico (SDS) y dodecil trimetilamonio (DTAB); y sales biliares, tales como ácido cólico, ácido desoxicólico, colato sódico, taurocolato sódico y desoxicolato sódico, etc.
Entre los tensioactivos preferidos se incluyen dodecil sulfato sódico (SDS), copolímeros de polietilenglicol/propi-
lenglicol (tal como Poloxamer®), ésteres glicéridos poliglicolizados saturados (tales como Gelucire®), dodecil trimetilamonio (DTAB), ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (tales como monooleato de polioxietilen (80) sorbitán, en particular Tween® 80; ácido esteárico polietoxilado (40), en particular Myrj® 52; monolaurato de sorbitán, en particular Span® 20; y lecitina.
En ciertas formas de realización de la presente invención, el compuesto de modafinilo comprende de aproximadamente 3-40% de la composición en peso, y un intervalo más preferido es de aproximadamente 5-25% de la composición en peso. En otras formas de realización más preferidas, el compuesto de modafinilo comprende aproximadamente 7-12% de la composición en peso.
En ciertas formas de realización preferidas, las composiciones comprenden al menos una monodosis de un compuesto de modafinilo. En ciertas formas de realización más preferidas, las composiciones comprenden una monodosis de un compuesto de modafinilo. Preferentemente, el compuesto de modafinilo es modafinilo. Preferentemente, las dosis diarias de modafinilo varían de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal. A modo de guía general, las dosis diarias para seres humanos varían de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000. Preferentemente, el intervalo de monodosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, administrados de una a dos veces al día. En ciertas formas de realización preferidas, la monodosis es de 100 ó 200 mg. En otras formas de realización preferidas, una monodosis es una que es necesaria para alcanzar un nivel sérico en sangre de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 \mug/ml y, más preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml en un sujeto.
En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de modafinilo o, preferentemente, un compuesto de modafinilo, en una composición farmacéutica no acuosa, a un sujeto que lo necesite. En formas de realización preferidas, la composición es una solución.
En otra forma de realización de la presente invención se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende una dispersión sólida de un compuesto de modafinilo o, preferentemente, modafinilo, a un sujeto que lo necesite.
En otras determinadas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva son útiles para el tratamiento de la somnolencia, tal como la excesiva somnolencia diurna asociada con la narcolepsia, o la somnolencia asociada con apneas del sueño, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, ictus, apneas del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, disfunción cognitiva o fatiga, tal como la fatiga producida por la esclerosis múltiple ("Fatiga EM"); y para la estimulación de la vigilia, estimulación del apetito o estimulación de la ganancia de peso.
El facultativo encargado del diagnóstico, como un experto en la técnica, pueden determinar con facilidad la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición mediante el uso de técnicas convencionales o mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, el facultativo encargado del diagnóstico considera una serie de factores, entre los que se incluyen: la especie del sujeto; su tamaño, edad y estado de salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta de cada sujeto individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias procedentes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de modafinilo variará en función de numerosos factores, incluida la dosificación del fármaco a administrar, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado enfermo del paciente y la vía de administración. En general, el tratamiento se inicia con pequeñas dosis, que a su vez se pueden aumentar mediante pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo deseado bajo las circunstancias.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto de modafinilo, en las que tras la administración de las composiciones a un sujeto, el compuesto de modafinilo tiene un nivel sérico en sangre de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 30 \mug/ml en dicho sujeto. En una forma de realización preferida, el compuesto de modafinilo tiene un nivel sérico en sangre de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/ml en dicho sujeto. En otra forma de realización preferida, la composición que se está administrando para conseguir los niveles séricos en sangre deseados es una composición farmacéutica no acuosa, que comprende un compuesto de modafinilo. En formas de realización más preferidas, el compuesto de modafinilo es modafinilo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona composiciones que son adecuadas para administración oral a un sujeto. La administración oral incluye la ingestión en forma de una composición líquida, incluido un jarabe, elixir o emulsión; o en forma de cápsula.
Se contempla que las composiciones sujeto sean adecuadas para la administración en forma de cápsula, tal como cápsulas de gelatina dura y blanda, y cápsulas de almidón. Las cápsulas de gelatina dura y blanda están hechas de mezclas de gelatina tal y como se expone por completo en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Ed., Lachman y col., pág. 374-408 (Lea y Febiger, 1986), que se incorpora en la presente memoria descriptiva en su totalidad por referencia. La gelatina se puede mezclar con plastificantes, tales como glicerina USP y sorbitol USP, y agua. Las cápsulas de gelatina también pueden contener aditivos tales como conservantes, colorantes, saborizantes, etc. Cápsulas de gelatina comercialmente disponibles son las hechas por CAPSUGEL, una división de Warner-Lambert Co., que están disponibles en un intervalo general de tamaños de cápsulas de nº 5 a nº 000 que poseen volúmenes de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,4 ml. Además, las cápsulas de las presentes composiciones pueden estar recubiertas con un recubrimiento entérico que inhibe la degradación de la cápsula en el medio ácido del estómago. Tales recubrimientos entéricos son ampliamente conocidos en la técnica, como en la patente de EE.UU. Nº 5.206.219, cuya descripción se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia.
En ciertas formas de realización, las composiciones comprenden, opcionalmente, otros excipientes. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad los excipientes adecuados y también pueden incluir agentes antibacterianos, tales como metil parabén; antioxidantes tales como ácido ascórbico, bisulfito sódico, y ésteres de ácidos grasos de ácido ascórbico, tales como palmitato de ascorbilo; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos; agentes para el ajuste de la toxicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa; aromatizantes; agentes edulcorantes y agentes colorantes; diluyentes y gigantes; agentes emulsionantes y de suspensión; y otros excipientes que un experto en la técnica puede considerar útiles, como los que se exponen en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª Ed., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association (1994)), que se incorpora en su totalidad en la presente memoria descriptiva por referencia.
Las composiciones de la presente invención comprenden compuestos de modafinilo, que un experto en la técnica puede preparar con facilidad usando procedimientos convencionales. En la patente de EE.UU. Nº 4.177.290 aparecen procedimientos para preparar modafinilo y varios derivados y en las patentes de EE.UU. Nº 4.927.855, 5.719.168 y en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 60/204.789 aparecen procedimientos para preparar otros compuestos de modafinilo.
Existe una amplia libertad en la formulación de las composiciones de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas a temperatura ambiente. Por ejemplo, los PEG de un peso molecular más elevado, tal como PEG-600, son sólidos a temperatura ambiente y requerirían calentamiento pata licuar el PEG y disolver el compuesto de modafinilo. Estas soluciones de PEG pueden permanecer calientes, o enfriarse hasta la temperatura ambiente, como se requiere para el modo de administración deseado. Por ejemplo, una formulación oral es la forma que una cápsula de gelatina puede utilizar una solución enfriada de EG-600. El hecho de que una composición de acuerdo con la invención es un líquido, semisólido o sólido a temperatura ambiente, puede depender de la selección de los componentes, o de otros factores tales como la viabilidad comercial, la administración y similares.
Las composiciones cuyos componentes inertes o inactivos (es decir, componentes distintos a modafinilo) sean todos líquidos a temperatura ambiente se pueden preparar simplemente mediante mezcla de los componentes sin calentar. La cantidad deseada de un compuesto de modafinilo se puede pesar y disolver en la mezcla de componentes inertes, sin calentar. Para acelerar la mezcla completa de los componentes inertes, acelerar la disolución del compuesto de modafinilo, o para ambas cosas, se puede aplicar calentamiento moderado, preferentemente a una temperatura inferior a 60ºC.
La preparación de composiciones que comprenden uno o más componentes sólidos a temperatura ambiente se lleva a cano a una temperatura moderadamente elevada, preferentemente a menos de 60ºC. Por ejemplo, el PEG-1450 a temperatura ambiente es un sólido y el calentamiento suave a entre aproximadamente 40 a aproximadamente 60ºC licua el PEG-1450 para su uso como disolvente. A continuación, un compuesto de modafinilo se puede agitar en la solución líquida calentada de PEG hasta su disolución. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se solidifica y el calentamiento suave hasta 40-45ºC da una solución transparente de un compuesto de modafinilo en PEG-1450. Se debe tener precaución y evitar el calentamiento excesivo, que puede conducir a la descomposición de uno o más componentes de la formulación.
Entre los procedimientos para preparar las dispersiones sólidas de la presente invención se incluyen los bien conocidos para el experto en la técnica. Por ejemplo, véase Serajuddin A.T.M. J. Pharm. Sci. 1999, 88 (10), 1058-1066. Dos técnicas habituales incluyen el procedimiento de "derretido" o "fusión" y el procedimiento del "disolvente". En cualquiera de los procedimientos, es una ventaja triturar el compuesto de modafinilo hasta una forma micronizada.
En el procedimiento de fusión, el compuesto de modafinilo y el(los) vehículo(s) se dejan derretir a temperaturas ligeramente superiores al punto de fusión del sólido con punto de fusión más elevado, hasta que se forma un líquido transparente. El compuesto de modafinilo puede mezclarse junto con el(los) vehículo(s) y la suspensión resultante se caliente, o, primero, el(los) vehículo(s) se pueden fusionar y, después, el compuesto de modafinilo se puede agitar en el(los) vehículo(s) licuados. En cualquiera de los casos, la mezcla licuada se puede enfriar con rapidez para proporcionar una masa coagulada, que, después, se puede triturar para producir un polvo para formular en forma de comprimidos o de cápsulas.
En el procedimiento del disolvente, el compuesto de modafinilo se dispersa en el(los) vehículo(s) mediante disolución de los componentes en un disolvente orgánico habitual y el mezclado exhaustiva de la mezcla. A continuación, se elimina el disolvente mediante evaporación y la composición sólida resultante se puede formular de modo similar usando procedimientos convencionales.
Los materiales, procedimientos y ejemplos presentados en la presente memoria descriptiva están destinados a ser ilustrativos, y no deben interpretarse como limitantes del alcance o el contenido de la invención. A menos que se defina lo contrario, pretende que todos los términos técnicos y científicos tengan sus significados reconocidos en la técnica.
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Ejemplos A. Materiales
Todos los materiales de los ejemplos siguientes están disponibles comercialmente o pueden ser preparados con facilidad por un experto en la técnica mediante procedimientos conocidos o disponibles fácilmente en la literatura. Los disolventes fueron de grado USP/NF o mejor.
B. Procedimientos 1. HPLC
El método de HPLC siguiente se puede usar para medir el contenido en compuesto de modafinilo en las composiciones. Filtrar una solución saturada con un compuesto de modafinilo a través de un filtro de jeringa de 1,2 \mum. Diluir 10 \mul de la solución transparente hasta 1 ml con 990 \mul de dimetilsulfóxido (grado ACD certificado por Fischer). Tomar 10 \mul de la solución diluida para el análisis de HPLC con las siguientes condiciones de la columna representativas:
Caudal: 1,2 ml/min.
Columna: ODS, 4,6 X 20 mm, Temperatura de la columna: 30ºC
Fase móvil: 80% (acetonitrilo 65%/tampón fosfato 1M 35%) agua 20%
Tiempo de análisis: 5 minutos
Longitud de onda: 222 nanómetros
La concentración se puede calcular mediante comparación con el área de un compuesto de modafinilo patrón usado a 0,4 mg/ml con la dilución adecuada.
2. Procedimiento para la medición del nivel sanguíneo en ratas a las que se ha administrado modafinilo Soluciones
Dejar en ayunas durante toda la noche a ratas macho Sprague-Dawley antes de la administración de la sustancia. Administrar cada formulación a las ratas mediante sonda oral, con una dosis de un compuesto de modafinilo de 100 mg/kg a un volumen de dosis de 3,3 ml/kg. Obtener sangre de la vena lateral de la cola a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas de la dosis. Mantener la sangre obtenida en hielo y centrifugar a 13.000 RPM durante 10 minutos. Recoger y congelar el sobrenadante (plasma) en hielo seco y almacenar a -70ºC hasta su análisis. Los niveles séricos en sangre del compuesto de modafinilo en estos experimentos se pueden medir mediante CL/EM.
Ejemplo 1
Preparación de alcohol bencílico: PEG-400 en una proporción de 95:5 (v/v)
Una mezcla de 95 ml de PEG-400 y 5 ml de alcohol bencílico se agitó a temperatura ambiente hasta convertirla en homogénea. En un recipiente aparte se pesaron 0,1 gramos de modafinilo y se añadió 1 ml de disolvente mezclado con agitación y calentando hasta 55-60ºC. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y todo el sólido no disuelto se eliminó mediante filtración de la solución. En el caso de una solución viscosa o de una solución que solidifica a temperatura ambiente se calentó hasta obtener una solución de flujo libre y, después, la filtración dio una solución sin materia particulada.
La solubilidad de modafinilo fue de 61 mg/ml, medida mediante HPLC.
Ejemplo 2
Niveles séricos en sangre de modafinilo en ratas
Los niveles séricos en sangre de modafinilo en ratas, tras la administración de las composiciones del Ejemplo 1, se muestran más adelante en la Tabla 1. Con la composición Oraplus® se pretende imitar la biodisponibilidad del modafinilo sólido administrado en dosis oral, como, por ejemplo, un comprimido, pero sin las dificultades de administrar un comprimido a la rata. Oraplus® es un vehículo de suspensión oral que está disponible comercialmente (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) y está compuesto, principalmente, por agua purificada, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, goma xantana, carragenina, ácido cítrico y fosfato sódico (como tampones), simeticona (agente antiespumante) y sorbato potásico y metilparabén (conservantes).
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TABLA 1
1 
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Ejemplo 3
Composiciones en dispersión sólida 
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TABLA 2
3 
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en el que las composiciones se prepararon mediante uno de los procedimientos siguientes:
A.
Combinar modafinilo y PEG-1000 y calentar en un horno microondas hasta que la mezcla se licue (tiempo de calentamiento aproximadamente 13 segundos).
B.
Combinar modafinilo y PEG-1000 para formar una suspensión, después añadir PEG-8000 fundido y calentar en microondas hasta que la mezcla se licue (tiempo de calentamiento aproximadamente 17 segundos).
C.
combinar modafinilo y PEG-1000 para formar una suspensión, después añadir PVP hasta obtener una suspensión, seguido por la administración de PEG-8000 fundido y calentar en microondas hasta que la mezcla se licue (tiempo de calentamiento aproximadamente 10 segundos).
D.
Calentar PEG-1000 en microondas hasta que se licue (aproximadamente 20 segundos) en un baño de agua caliente, agitar el modafinilo en el PEG-1000 para formar una suspensión, después añadir PEG-8000 fundido.

Claims (27)

1. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de un compuesto de modafinilo en al menos un vehículo en estado sólido, en la que el compuesto de modafinilo está presente a una concentración superior a su solubilidad de saturación a temperatura ambiente en el vehículo en estado sólido, de modo que el compuesto de modafinilo se separa como una fase sólida dispersada en la composición, y en la que el vehículo en estado sólido comprende polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de 3.000 a 8.000 dalton.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende modafinilo.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que el vehículo en estado sólido además comprende polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, dextrano y lactosa.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol se selecciona de PEG-3350 y PEG-8000.
5. La composición de la reivindicación 4, en la que el polietilenglicol se selecciona de PEG-8000.
6. La composición de la reivindicación 3, en la que el vehículo en estado sólido es polivinilpirrolidona.
7. La composición de la reivindicación 6, en la que los vehículos en estado sólido son PEG-8000 y polivinilpirrolidona.
8. La composición de la reivindicación 1, que además comprende al menos un tensioactivo.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el tensioactivo se selecciona de dodecilsulfato sódico, copolímeros de polietilenglicol/propilenglicol, ésteres glicéridos poliglicolizados saturados, dodecil trimetilamonio, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán y lecitina.
10. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición además comprende al menos un tensioactivo.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el tensioactivo se selecciona de dodecilsulfato sódico, copolímeros de polietileno/propilenglicol, ésteres glicéridos poliglicolizados saturados, dodecil trimetilamonio, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán y lecitina.
12. La composición de la reivindicación 11, en la que el tensioactivo es dodecilsulfato sódico.
13. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto de modafinilo comprende del 1% al 50% de la composición en peso.
14. La composición de la reivindicación 13, en la que el compuesto de modafinilo comprende del 3% al 40% de la composición en peso.
15. La composición de la reivindicación 14, en la que el compuesto de modafinilo comprende del 5% al 25% de la composición en peso.
16. La composición de la reivindicación 15, en la que el compuesto de modafinilo comprende del 7% al 12% de la composición en peso.
17. La composición de la reivindicación 1, que comprende una o más monodosis de un compuesto de modafinilo.
18. La composición de la reivindicación 17, que comprende una monodosis de un compuesto de modafinilo.
19. La composición de la reivindicación 18, en la que la monodosis es 200 mg.
20. La composición de la reivindicación 18, en la que la monodosis es 100 mg.
21. La composición de la reivindicación 17, en la que la monodosis es un comprimido o cápsula.
22. Uso de una dispersión sólida de un compuesto de modafinilo en al menos un vehículo en estado sólido en la preparación de una composición para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, en la que el compuesto de modafinilo está presente a una concentración superior a su solubilidad de saturación a temperatura ambiente en el vehículo en estado sólido, de modo que el compuesto de modafinilo se separa en forma de fase sólida dispersada en la composición, y en la que el vehículo en estado sólido comprende polietilenglicol que posee un peso molecular medio de 3.000 a 8.000 dalton.
\newpage
23. El uso de la reivindicación 22, en el que la composición se administra para el tratamiento de somnolencia, cansancio, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, ictus, apneas del sueño, trastornos de la alimentación, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, disfunción cognitiva o fatiga; o para la estimulación de la vigila, la estimulación del apetito o la estimulación de la ganancia de peso.
24. El uso de las reivindicaciones 22 ó 23, en el que el compuesto de modafinilo es modafinilo.
25. El uso de las reivindicaciones 22 ó 23, en el que el compuesto de modafinilo es la forma levorrotatoria de modafinilo.
26. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3-21, en la que el compuesto de modafinilo es modafinilo.
27. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-21, en la que el compuesto de modafinilo es la forma levorrotatoria de modafinilo.
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