EA005591B1 - Композиции, включающие соединения модафинила - Google Patents

Композиции, включающие соединения модафинила Download PDF

Info

Publication number
EA005591B1
EA005591B1 EA200300448A EA200300448A EA005591B1 EA 005591 B1 EA005591 B1 EA 005591B1 EA 200300448 A EA200300448 A EA 200300448A EA 200300448 A EA200300448 A EA 200300448A EA 005591 B1 EA005591 B1 EA 005591B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
modafinil
composition according
surfactant
peg
Prior art date
Application number
EA200300448A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300448A1 (ru
Inventor
Мартин Дж. Джейкобз
Брэдли Т. Макинтайр
Пиюш Р. Пейтел
Original Assignee
Сефалон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сефалон, Инк. filed Critical Сефалон, Инк.
Priority claimed from PCT/US2001/031904 external-priority patent/WO2002030414A1/en
Publication of EA200300448A1 publication Critical patent/EA200300448A1/ru
Publication of EA005591B1 publication Critical patent/EA005591B1/ru

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/16—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems
    • H04N7/173—Analogue secrecy systems; Analogue subscription systems with two-way working, e.g. subscriber sending a programme selection signal
    • H04N7/17309—Transmission or handling of upstream communications
    • H04N7/17327—Transmission or handling of upstream communications with deferred transmission or handling of upstream communications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/254—Management at additional data server, e.g. shopping server, rights management server
    • H04N21/2543—Billing, e.g. for subscription services
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/20—Servers specifically adapted for the distribution of content, e.g. VOD servers; Operations thereof
    • H04N21/25—Management operations performed by the server for facilitating the content distribution or administrating data related to end-users or client devices, e.g. end-user or client device authentication, learning user preferences for recommending movies
    • H04N21/258—Client or end-user data management, e.g. managing client capabilities, user preferences or demographics, processing of multiple end-users preferences to derive collaborative data
    • H04N21/25808—Management of client data
    • H04N21/25816—Management of client data involving client authentication
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4331—Caching operations, e.g. of an advertisement for later insertion during playback
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/43—Processing of content or additional data, e.g. demultiplexing additional data from a digital video stream; Elementary client operations, e.g. monitoring of home network or synchronising decoder's clock; Client middleware
    • H04N21/433—Content storage operation, e.g. storage operation in response to a pause request, caching operations
    • H04N21/4334—Recording operations
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/47214—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for content reservation or setting reminders; for requesting event notification, e.g. of sport results or stock market
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/40—Client devices specifically adapted for the reception of or interaction with content, e.g. set-top-box [STB]; Operations thereof
    • H04N21/47—End-user applications
    • H04N21/472—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content
    • H04N21/4722—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content
    • H04N21/4725—End-user interface for requesting content, additional data or services; End-user interface for interacting with content, e.g. for content reservation or setting reminders, for requesting event notification, for manipulating displayed content for requesting additional data associated with the content using interactive regions of the image, e.g. hot spots
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/61—Network physical structure; Signal processing
    • H04N21/6106—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network
    • H04N21/6125—Network physical structure; Signal processing specially adapted to the downstream path of the transmission network involving transmission via Internet
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/60—Network structure or processes for video distribution between server and client or between remote clients; Control signalling between clients, server and network components; Transmission of management data between server and client, e.g. sending from server to client commands for recording incoming content stream; Communication details between server and client 
    • H04N21/65—Transmission of management data between client and server
    • H04N21/658—Transmission by the client directed to the server
    • H04N21/6581—Reference data, e.g. a movie identifier for ordering a movie or a product identifier in a home shopping application
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N21/00—Selective content distribution, e.g. interactive television or video on demand [VOD]
    • H04N21/80—Generation or processing of content or additional data by content creator independently of the distribution process; Content per se
    • H04N21/85—Assembly of content; Generation of multimedia applications
    • H04N21/858—Linking data to content, e.g. by linking an URL to a video object, by creating a hotspot

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Finance (AREA)
  • Strategic Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описаны образующие частицы композиции соединений модафинила и водные композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, а также способы их получения и их использование для лечения заболеваний.

Description

Изобретение относится к образующим частицы композициям, включающим соединение модафинила. Изобретение относится также к композициям суспендированных частиц, которые образуются, когда образующие частицы композиции контактируют с водной средой. Изобретение далее относится к способам получения композиций и использованию композиций при лечении заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом.
Предпосылки создания изобретения
Модафинил (С15Н15МО28) является 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамидом, известным также в качестве 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида.
Модафинил описан как обладающий «нейропсихофармакологическим спектром, характеризующимся наличием возбуждения с гиперактивностью и гипермотильностью и отсутствием стереотипии (за исключением высоких доз) и потенцирования действий апоморфина и амфетамина» (патент США 4177290; в дальнейшем «патент 290», который включен сюда в качестве ссылки в полном объеме). Единичное введение модафинила приводит к повышенной локомоторной активности у мышей и повышенной ночной активности у обезьян (Όιιΐοίΐ е! а1., Еиг. 1. Рйагшасо1. 180:49 (1990)). Модафинил успешно испытали на людях для лечения идиопатической гиперсомнии и нарколепсии (Вакйтр е! а1., Ргод. ИеигоРкусй. Вю1. Ркусй. 12:695 (1988)).
Предложены другие использования модафинила. В патенте США 5180745, включенном сюда в качестве ссылки в полном объеме, описано использование модафинила для обеспечения нейрозащитного действия у людей и, особенно, для лечения болезни Паркинсона. Левовращающая форма модафинила, т.е. (-)-бензгидрилсульфинилацетамид, может иметь потенциальную пользу для лечения депрессии, гиперсомнии и болезни Альцгеймера (патент США 4927855, включенный сюда в полном объеме в качестве ссылки). В опубликованной европейский заявке 547952 (опубликована 23 июня 1993 г.) описано использование модафинила в качестве антиишемического агента. В опубликованной европейской заявке 594507 (опубликована 27 апреля 1994 г.) описано использование модафинила для лечения недержания мочи.
Получения модафинила, имеющего определенный размер твердых частиц, описано в патенте США № 5618845, включенном сюда в полном объеме в качестве ссылки, и получения левовращающего изомера модафинила описано в патенте США № 4927855. Гетероциклические производные модафинила описаны в заявке на патент США № 60/204789, включенной сюда в полном объеме в качестве ссылки.
Модафинил одобрен в США для введения людям в виде 100 и 200 мг твердых стандартных лекарственных форм. Желательно также изготовление модафинила в виде жидких композиций. Замечено, что модафинил имеет очень низкую растворимость в воде и липидах, следовательно, трудно растворить модафинил в фармацевтически приемлемых композициях. Общепринятые твердые и жидкие готовые препаративные формы, которые включают модафинил, описаны в патенте '290. Жидкие суспензии или эмульсии модафинила упомянуты в патенте США № 5618845. Суспензия модафинила описана в патенте США № 5180745. Водный циклодекстриновый раствор модафинила описан в КашЬей, Е.А., е! а1. Иеигоркусйорйагшасо1оду, 10(38), Рай 2 (Мау 1994).
Способ, недавно разработанный для изготовления жидких фармацевтических композиций для агентов, которые имеют очень низкую растворимость в воде, включает самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства, известную как «8ΕΌΌ8». Эти системы доставки лекарственного средства являются изотропными смесями липидов или липидорастворимых соединений и поверхностноактивного вещества, которые быстро образуют термодинамически стабильные микрочастицы при контакте с водой. См., например, публикацию 8йай е! а1., 1и1етайоиа1 1оигпа1 о! Рйагшасеийск (№1йег1аийк), 106:15-22 (1994), включенную сюда в полном объеме в качестве ссылки.
Несмотря на низкую растворимость модафинила в липидах, было обнаружено, что модафинил можно изготовить так, чтобы получить образующие частицы композиции, где композиции способны образовывать частицы, включающие соединение модафинила, при контакте с водой. Обнаружено, что эти композиции эффективно солюбилизируют модафинил в водном компоненте и обеспечивают эффективную биологически доступную доставку модафинила в организм субъекта, нуждающегося в этом.
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с этим одним объектом настоящего изобретения является предоставление образующих частицы композиций, включающих соединение модафинила. В частности, образующие частицы композиции настоящего изобретения являются неводными и необязательно включают по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве, достаточном для обеспечения возможности образования композиции частиц при контакте образующей частицы композиции с водной средой.
Другим объектом изобретения является предоставление композиций частиц в водной среде, где частицы включают соединение модафинила. Композиции частиц предпочтительно включают стабильную суспензию, в которой суспендированные частицы включают соединение модафинила.
Как образующие частицы композиции, так и композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми композициями и обеспечивают возможность биологически доступной доставки соединения модафинила при пероральном введении субъекту, нуждающемуся в этом.
-1005591
Другим объектом изобретения является предоставление способа получения композиции частиц в водной среде, который включает контактирование образующих частицы композиций, включающих соединение модафинила, с водной средой.
Другим объектом изобретения является предоставление способа лечения заболевания или нарушения у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любой из композиций настоящего изобретения.
Эти и другие объекты, которые станут очевидными из последующего подробного описания, достигнуты благодаря открытию того, что, несмотря на плохую растворимость в воде и липидах, соединение модафинила можно изготовить так, чтобы обеспечить эффективную биологическую доступность при введении субъекту, нуждающемуся в этом.
Подробное описание изобретения
Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к образующей частицы композиции, включающей соединение модафинила. Образующая частицы композиция предпочтительно является неводной. Образующая частицы композиция предпочтительно включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Образующая частицы композиция предпочтительно включает модафинил.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции частиц в водной среде, где частицы включают соединение модафинила. Композиция частиц предпочтительно включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Композиция частиц предпочтительно включает модафинил. Композиция частиц предпочтительно представляет собой стабильную суспензию.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции являются фармацевтически приемлемыми.
Используемый здесь термин «композиции» относится, в общем, к образующим частицы композициям и композициям частиц, где частицы включают соединение модафинила.
Используемый здесь термин «неводная композиция» относится к композиции, которая содержит 0-10 мас.% воды.
Используемый здесь термин «водная среда» относится к любой среде, включающей больше чем 10% воды.
Используемый здесь термин «образующая частицы композиция» относится к композиции, которая способна образовывать частицы при контакте с водной средой. Образующая частицы композиция предпочтительно является жидким или твердым раствором.
Используемый здесь термин «частица» или «частицы» относится, по существу, к некристаллическим структурам, предпочтительно агрегату молекул в дискретной некристаллической структуре, такой как мицелла, микросфера, капелька, коллоид или глобула. Частицы предпочтительно включают соединение модафинила и более предпочтительно включают модафинил.
Используемый здесь термин «композиция частиц» относится к композиции, включающей частицы, где частицы включают соединение модафинила.
Используемый здесь термин «стабильная суспензия» относится к смеси частиц, которые остаются интактными и диспергированными в жидкой среде, так что суспензию можно хранить и вводить фармацевтически приемлемым способом.
Используемый здесь термин «соединение модафинила» и подобные относится к модафинилу, его рацемическим смесям, индивидуальным изомерам, кислотно-аддитивным солям, таким как соли модафинила с метаболевой кислотой, бензгидрилсульфинилуксусными кислотами и его сульфоновым формам, гидроксилированным формам, полиморфным формам, аналогам, производным, когенерам и его пролекарствам. Пролекарства известны в данной области как соединения, которые превращаются в активный агент (соединение модафинила) в теле субъекта. В некоторых предпочтительных примерах осуществления соединение модафинила является модафинилом.
Используемый здесь термин «биологически доступный» предназначается для обозначения части введенной дозы, которая абсорбируется в кровотоке и которую можно легко определить способами, известными в данной области, такими как, например, измерение уровня соединения в сыворотке крови.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые находятся в пределах объема надежной медицинской оценки и являются приемлемыми для контактирования с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений, соразмерных с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемый здесь термин «субъект» относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек или ребенок человека, который поражен или имеет возможность быть пораженным одним или несколькими описанными здесь заболеваниями и состояниями.
Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, которое эффективно для ослабления, устранения, лечения, профилактики или подавления симптомов описанных здесь заболеваний и состояний. Предполагается, что термин «подавление» относится ко всем процессам, когда развитие заболевания и состояния описанных здесь можно замедлить, прервать, задер
-2005591 жать или остановить, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов заболеваний и состояний, и предполагается что он включает профилактическое лечение.
Используемый здесь термин «стандартная доза» означает разовую дозу, которая пригодна для введения субъекту и которую можно легко получить и упаковать, которая способна сохраняться как физически и химически стабильная стандартная доза, включающая либо соединение модафинила, либо фармацевтически приемлемую композицию, включающую соединение модафинила.
Используемый здесь термин «низший алкиловый спирт» относится к неразветвленному или разветвленному алкиловому спирту, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, такому как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутиловый спирт, втор-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, пентанол, гексанол и т.д.; причем предпочтительные низшие алкиловые спирты включают этанол, пропанол и изопропанол.
Используемый здесь термин «арилалкиловый спирт» относится к арилзамещенным С1-С6алкиловым спиртам, таким как бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дифенилметиловый спирт (бензгидрол) и т.д.; причем предпочтительные арилалкиловые спирты включают бензиловый спирт, αфенетиловый спирт и β-фенетиловый спирт.
Используемый здесь термин «антиокислитель» предназначается для обозначения любого вещества, пригодного для замедления деструкции окислением или для ингибирования реакций, промотированных кислородом или пероксидами.
Используемый здесь термин «липид» предназначется для обозначения жира, масла, воска, стерина, простого эфира глицерина, триглицерида или их комбинаций.
Используемый здесь термин «приблизительно» относится к диапазону величин ±10% указанной величины. Например, фраза «приблизительно 50%» включает ±10% от 50 или от 45 до 55%.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают соединение модафинила при концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг/мл. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления соединение модафинила присутствует в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг/мл и наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 80 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления композиции включают по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. В других предпочтительных вариантах осуществления имеется три поверхностноактивных вещества, и другие более предпочтительные варианты осуществления включают одно или два поверхностно-активных вещества. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество действует в качестве основного солюбилизирующего агента. В других вариантах осуществления композиции включают в сумме приблизительно от 0,5 до приблизительно 50% поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно количество общего поверхностно-активного вещества составляет по меньшей мере 5% и меньше, чем приблизительно 40%, в зависимости от поверхностно-активного вещества и дополнительных компонентов композиции. Подходящими поверхностно-активными веществами являются предпочтительно поверхностно-активные вещества, смешивание которых с соединением модафинила приводит к получению образующих частицы композиций и композиций частиц и более предпочтительно стабильных суспензий. Специалист в данной области может легко определить подходящее поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностно-активных веществ и их относительные количества посредством использования общепринятых методик и определением характеристик образовавшейся композиции. Можно принять во внимание несколько факторов, включающих, например, растворимость соединения модафинила в растворе, степень осаждения соединения модафинила, степень солюбилизирования или эмульгирования раствора и стабильность раствора в течение времени.
Поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита, простые эфиры полиэтиленгликоля, насыщенные полигликолизированные глицериды, эфиры жирных кислот полиэтиленгликолей, моноглицериды со средней длиной цепи (жирных кислот), эфиры жирных кислот со средней длиной цепи, сукцинат б-а-токоферилполиэтиленгликоля, сополимеры полиэтилен/пропиленгликолей, блоксополимеры оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеараты, этоксилированные касторовые масла и этоксилированные гидроксистеариновые кислоты. Другие поверхностно-активные вещества можно найти в публикации ТНе НаибЬоок οί Ркагтасеибса1 ΕχοίρίοηΚ 2иб Еб., (Тке Ркагтасеийса1 Ргезз, Бопбоп апб Лтепсап Рйагтасеибса1 Лззоаабои (1994)), общий текст в публикации, которая, таким образом, включена сюда в качестве ссылки в полном объеме.
Эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита (полисорбаты) являются неионнными поверхностно-активными веществами (детергентами), которые могут включать смесь жирных кислот. Коммерчески доступными примерами являются монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбита (такой как Тетееи 20), монопальмитат полиоксиэтилен(40)сорбита (такой как Тетееи® 40), моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (такой как Тетееи 80) и монолаурат сорбита (такой как Браи® 20). Предпочтительными эфирами жирных кислот полиоксиэтиленсорбита являются моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (особенно, Тетееи® 80) и монолаурат сорбита (особенно, Браи® 20). Насыщенные полигликолизированные глицериды включают, например, моно-, ди- или триглицериды. Диэфиры жирных кислот полиэтиленгликолей включают, на-3005591 пример, Се1ис1ге® 44/14 (главным образом эфир жирной кислоты ПЭГ-1500, доступный от СаОсГоззс. 8а1п1-Рг1е51, Ргаисе). Моноглицериды со средней длиной цепи, где длина цепи составляет от 6 до 10 атомов углерода, включают, например, глицерилмонокаприлат (1тЩ1ог® 308), глицерилмонокапроат (Сарти1® МСМ С-8), глицерилкаприлат/капрат (Сарти1® МСМ) и смесь полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата (ЬаЬгазо1®). Эфиры жирных кислот с цепью средней длины включают триглицериды кислот с цепью средней дины, такие как смесь глицерилтрикапрата и глицерилтрикаприлата (М1д1уо1® 612). Блоксополимеры оксида этилена и оксида пропилена включают, например, блоксополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен (Р1игошс® Р-68). Полиоксилстеараты включают полиэтоксилированную(40) стеариновую кислоту (Му гр 52). Этоксилированное касторовое масло включает, например, полиэтоксилированное(60) гидрогенизированное касторовое масло (СгеторБог® ЕЬ). Этоксилированные гидроксистеариновые кислоты включают, например, гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660 (8о1и1о1® Н8 15). Некоторые поверхностно-активные вещества являются твердыми или полутвердыми при комнатной температуре, например глицерилмонокаприлат и Се1ис1ге® 44/14.
Примеры поверхностно-активных веществ, которые являются особенно эффективными в качестве первичного солюбилизирующего агента, такие как композиции поверхностно-активных веществ, где поверхностно-активное вещество составляет более чем 50% композиции, включают полиэтоксилированное(60) гидрогенизированное касторовое масло (такое как СгеторБог® ЕЬ), гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660 (такой как 8о1и1о1® Н8 15), полиэтоксилированную(40) стеариновую кислоту (такую как Мугр 52) и моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (такой как Ттееи® 80).
В других предпочтительных вариантах осуществления композиции включают более чем одно поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления дополнительные поверхностноактивные вещества можно выбрать из любого из вышеуказанных поверхностно-активных веществ. Предпочтительно дополнительным или вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита и более предпочтительно моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (особенно, Ттееи® 80) и монолаурат сорбита (особенно 8раи® 20).
В других вариантах осуществления композиции включают эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, предпочтительно моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита (особенно, Тетееи® 80); моноглицериды с цепью средней длины, в частности, глицерилкаприлат/капрат (Сарти1® МСМ) и триглицериды с цепью средней длины, такие как смесь глицерилтрикапрата и глицерилтрикаприлата (особенно, М1д1уо1® 612). Предпочтительная композиция включает Т^ееи® 80, Сарти1® МСМ и М1д1уо1® 612.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции включают по меньшей мере один органический растворитель. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления имеется три растворителя и другие более предпочтительные варианты осуществления включают один или два растворителя. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления количество любых дополнительных растворителей составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 50% (об./об.) композиции, более предпочтительное количество составляет приблизительно от 1 до приблизительно 50% (об./об.) и наиболее предпочтительное количество составляет приблизительно от 5 до приблизительно 20% (об./об.).
Подходящим органическим растворителем является предпочтительно органический растворитель, который повышает растворимость соединения модафинила в образующей частицы композиции и не оказывает неблагоприятного действия при образовании суспендированных частиц.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают по меньшей мере один органический растворитель, в том числе глицерин, пропиленгликоль, этиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, тетрагликоль (известный также как гликофурол), моноглицериды со средней длиной цепи, кислоты или полиэтиленгликоли. Моноглицериды со средней длиной цепи включают глицерилмонокаприлат (1шЮ1ог®), глицерилкаприлат/капрат (такой как Сарти1®) и полиоксиэтиленглицерилкапроат (такой как ЬаЬгазо1®). Предпочтительные органические растворители включают полиэтиленгликоли или «ПЭГ», которые относятся к жидкому или твердому полимеру общей формулы Н(ОСН2СН2)иОН, где и равно числу по меньшей мере 4. Предпочтительный ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу приблизительно от 200 до приблизительно 1500, коммерчески приемлемые ПЭГматериалы включают ПЭГ-200, ПЭГ-300, ПЭГ-400, ПЭГ-540, ПЭГ-600, ПЭГ-800, ПЭГ-1000 и ПЭГ-1450. Все они являются коммерчески доступными, например, от Итои СагЫбе СогрогаБои с чистотой как пищевых, так и фармацевтических сортов. Предпочтительные ПЭГ-растворители для использования в настоящей композиции включают ПЭГ-300, ПЭГ-400 и ПЭГ-1450, причем более предпочтительными являются ПЭГ-300 и ПЭГ-400.
В некоторых вариантах осуществления композиции включают гликоль и поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активным веществом предпочтительно является этоксилированная гидроксистеариновая кислота, особенно гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соотношение гликоля и поверхностно-активного вещества составляет 1:1.
В других предпочтительных вариантах осуществления композиции включают дополнительный или второй растворитель, который предпочтительно является низшим алкиловым спиртом или алкилариловым спиртом и более предпочтительно бензиловым спиртом, α-фенетиловым спиртом или βфенетиловым спиртом. В более предпочтительных вариантах осуществления система растворителей -4005591 включает смеси полиэтиленгликоля и арилалкилового спирта. Более предпочтительные варианты осуществления включают смеси ПЭГ-400 и бензилового спирта, ПЭГ-400 и α-фенетилового спирта и ПЭГ-400 и β-фенетилового спирта. Наиболее предпочтительный вариант осуществления включает смесь 95:5 (об./об.) ПЭГ-400: бензиловый спирт.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция включает соединение модафинила или, что предпочтительно, модафинил, при концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 60 мг/мл и более предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 50 мг/мл; первое поверхностно-активное вещество, выбранное из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, простого эфира полиэтиленгликоля, насыщенного полигликолизированного глицерида, эфира жирной кислоты полиэтиленгликоля, моноглицерида со средней длиной цепи, эфиров жирных кислот со средней длиной цепи, сукцината ά-αтокоферилполиэтиленгликоля, сополимера полиэтилен/пропиленгликоля, блоксополимеров оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеарата, этоксилированного касторового масла и этоксилированной гидроксистеариновой кислоты, и могут дополнительно включать второе поверхностно-активное вещество, выбранное из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, и могут далее дополнительно включать органический растворитель, выбранный из глицерина, полиэтиленгликоля, этилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, моноглицерида с цепью средней длины и полиэтиленгликоля. В более предпочтительных вариантах осуществления композиции являются фармацевтически приемлемыми.
В некоторых следующих предпочтительных вариантах осуществления первым поверхностноактивным веществом является насыщенный полигликолизированный глицерид, эфир жирной кислоты полиэтиленгликоля или моноглицерид со средней длиной цепи; вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, и органическим растворителем является полиэтиленгликоль. В более предпочтительных вариантах осуществления первым поверхностноактивным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат или полиэтоксилированная(40) стеариновая кислота; вторым поверхностно-активным веществом является монолаурат сорбита, и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400.
В некоторых наиболее предпочтительных вариантах композиции включают 90% ПЭГ -400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилкаприлата/капрата (мас./мас./мас.) или, особенно, 90% ПЭГ-400, 5% 8раи®, 20,5 % Сарти1 МСМ (мас./мас./мас.). В других наиболее предпочтительных вариантах осуществления композиции включают 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилмонокаприлата (мас./мас./мас.) или, особенно, 90% ПЭГ-400, 5% 8раи®, 20,5% 1шМ1ог® 308 (мас./мас./мас.). В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% полиэтоксилированной (40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.) или, особенно, 90% ПЭГ-400, 5% 8раи®, 20,5% Муг|® 52 (мас./мас./мас.).
В других более предпочтительных вариантах осуществления первым поверхностно-активным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат, полиоксиэтилированная (40) стеариновая кислота или смесь полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата; вторым поверхностно-активным веществом является моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита, и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400.
В других наиболее предпочтительных вариантах осуществления композиции включают 70% ПЭГ400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилкаприлата/капрата (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Т\уссп® 80, 15% Сарти1® МСМ (мас./мас./мас.). В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилмонокаприлата (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Т\усспк' 80, 15% 1шМ1от® 308 (мас./мас./мас.). В следующем наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% полиэтоксилированной(40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Т\уссп® 80, 15% Муд® 52 (мас./мас./мас.). В дополнительном наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции включают 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% смеси полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата (мас./мас./мас.), особенно, 70% ПЭГ-400, 15% Т\уссп® 80, 15% БаЬгаюГ' (мас./мас./мас.).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, включающему контактирование образующей частицы композиции соединения модафинила с водной средой. Соединением модафинила предпочтительно является модафинил.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, включающему (a) растворение соединения модафинила в жидкости, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, с образованием композиции, образующей частицы, и (b) контактирование образующей частицы композиции с водной средой с образованием композиции частиц.
-5005591
В предпочтительном варианте осуществления количество поверхностно-активного вещества составляет приблизительно от 1 до приблизительно 50 мас.% композиции. В предпочтительном варианте осуществления соединением модафинила является модафинил. В другом предпочтительном варианте осуществления композицию частиц получают контактированием образующей частицы композиции с водной средой ίη νίίτο. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления композицию частиц получают контактированием образующей частицы композиции с водной средой ίη νίνο.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения модафинила или предпочтительно модафинила в виде образующей частицы композиции, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, субъекту. В предпочтительном варианте осуществления образующая частицы композиция контактирует с водной средой ίη νίνο, тем самым образуя композицию, которая является терапевтически эффективной.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающему (a) контактирование соединения модафинила в виде образующей частицы композиции, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, с водной средой, с образованием композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила и (b) введение терапевтически эффективного количества композиции частиц субъекту.
В предпочтительном варианте осуществления соединением модафинила является модафинил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к использованию соединения модафинила или предпочтительно модафинила для получения фармацевтических композиций, полезных при лечении заболевания или нарушения.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции полезны для лечения сонливости, такой как избыточная сонливость в дневное время, связанная с нарколепсией, или сонливости, связанной с приступами апноэ во сне, утомляемости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, приступов апноэ во сне, нарушений аппетита, дефицита внимания, связанного с гиперактивностью нарушения познавательной функции или усталости, такой как усталость, являющаяся результатом рассеянного склероза («РС-усталость»), и для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции увеличения массы тела.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции для введения может легко определить лечащий диагност, являющийся специалистом в данной области, используя общепринятые способы и изучая результаты, полученные в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества лечащий диагност принимает во внимание ряд факторов, включающих, но не ограничивающихся ими, пол субъекта; его размер, возраст и общее состояние здоровья; определенное заболевание, подвергаемое лечению; степень поражения или тяжесть болезни; реакция отдельного субъекта; конкретное вводимое соединение; способ введения, характеристика биологической доступности вводимого препарата; выбранная схема приема лекарства; использование сопутствующей лекарственной терапии и другие уместные обстоятельства.
Терапевтически эффективное количество соединения модафинила будет изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозу лекарственного средства, которое нужно ввести, химические характеристики (например, гидрофобность) используемых соединений, эффективность соединения, тип заболевания, патологическое состояние пациента и способ введения. Лечение обычно начинают с небольших доз, которые затем могут быть увеличены небольшими инкрементами до тех пор, пока не будет достигнуто оптимальное требуемое действие при данных обстоятельствах.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции включают по меньшей мере одну стандартную дозу соединения модафинила. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления композиции включают одну стандартную дозу модафинила. Предпочтительные суточные дозы модафинила составляют приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. При помощи общего руководства установлено, что суточные дозы для человека составляют приблизительно от 0,1 до приблизительно 2000 мг. Диапазон стандартных доз составляет предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг, вводимых от одного до четырех раз в день и даже более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 400 мг, вводимых один или два раза в день. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления стандартная доза составляет от 100 до 200 мг. В других предпочтительных вариантах осуществления стандартная доза является дозой, которая необходима для достижения уровня соединения в сыворотке крови приблизительно от 0,05 до 30 мкг/мл и более предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкг/мл у субъекта.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, включающим соединение модафинила и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, где после введения любой из композиций субъекту соединение модафинила имеет уровень в сыворотке крови указанного субъекта приблизительно от 0,05 до приблизительно 30 мкг/мл. В предпочтительном варианте осуществления соединение модафинила имеет уровень в сыворотке крови субъекта приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкг/мл. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция, кото
-6005591 рую вводят для достижения требуемых уровней в сыворотке крови, является образующей частицы композицией, включающей соединение модафинила. В следующем предпочтительном варианте осуществления композиция, которую вводят для достижения требуемых уровней в сыворотке крови, является водной композицией частиц, где частицы включают соединение модафинила. В более предпочтительных вариантах осуществления соединением модафинила является модафинил.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, которые являются подходящими для перорального введения субъекту. Пероральное введение включает прием внутрь в форме жидкой композиции, такой как сироп, эликсир, эмульсия или капсула. Предпочтительным вариантом осуществления является форма капсулы и более предпочтительно твердых капсул, включающих желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу («целлюлоза») или крахмал. Другим более предпочтительным вариантом осуществления является форма мягких желатиновых капсул. В частности, мягкие гелевые капсулы включают неводную композицию. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления композиция, которую используют для перорального введения, является образующей частицы композицией, включающей соединение модафинила. В следующем предпочтительном варианте осуществления композиция, которую используют для перорального введения, является водной композицией частиц, где частицы включают соединение модафинила.
В других вариантах осуществления изобретения композиции можно также получить в смеси с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или компонентами для дальнейшей стимуляции эффективного терапевтического использования. Эксципиенты могут включать липиды, например липиды, которые пригодны для изменения размера частиц; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиокислители, такие как аскорбиновая кислота, бисульфит натрия и эфиры жирных кислот аскорбиновой кислоты, такие как аскорбилпальмитат; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулировки токсичности, такие как хлорид натрия или декстроза; и другие эксципиенты, такие как корригенты, подслащивающие агенты и красящие агенты. Другие подходящие эксципиенты могут быть легко определены специалистом в данной области и могут далее включать эксципиенты, описанные в Тйе НапбЬоок о£ Рйагтасеийса1 ΕχοίρίοηΙδ. 2пб Еб., (Тйе Рйаттасеи11са1 Ртезз, Еоибои аиб Ашепсап Рйаттасеийса1 Аззошайоп (1994)).
Композиции настоящего изобретения включают соединения модафинила, которые могут быть легко получены специалистом в данной области с использованием общепринятых способов. Способы получения модафинила и различных производных представлены в патенте США № 4177290 и способы получения других соединений модафинила представлены в патентах США №№ 4927855, 5719168 и в заявке на патент США № 60/204789.
Имеются широкие возможности при изготовлении композиций настоящего изобретения. Композиции частиц можно образовывать контактированием образующих частицы композиций, включающих соединение модафинила, с водной средой ίη уйто, т.е. подвергать предварительному разведению перед приемом внутрь субъектом, или ίη νί\Ό, например контакт с водным содержимым желудочно-кишечным составом субъекта. Если композицию предварительно разбавляют, предпочтительная степень разбавления составляет приблизительно от 1:1000 (1 часть готовой препаративной формы к 999 частям водной среды) до приблизительно 1:2 (1 часть готовой препаративной формы к 1 части водной среды). Более предпочтительно степень разбавления составляет приблизительно от 1:500 (1 часть готовой препаративной формы к 499 частям водной среды) до приблизительно 1:3 (1 часть готовой препаративной формы к 2 частям водной среды). При помощи общего руководства установлено, что для введения человеку пригодной степенью является приблизительно 1:250, которая приблизительно соответствует 1 мл стандартной дозы, диспергированной в водной жидкости в стеклянном сосуде на 8 унций.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, когда образующая частицы композиция контактирует с водной средой, образуется гомогенная, стабильная композиция, включающая суспендированные частицы. Частицы предпочтительно включают соединение модафинила. В типичном случае частицы являются термодинамически стабильными и образуются самопроизвольно при смешивании без внешнего механического перемешивания. Частицы предпочтительно имеют диапазон размера микрочастиц с диаметром приблизительно от 1 до приблизительно 1000 нм. Более предпочтительно частицы имеют диаметр приблизительно от 1 до приблизительно 400 нм и наиболее предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 100 нм.
Характерной чертой этих предпочтительных композиций является то, что они являются прозрачными и оптически изотропными. Пригодным критерием размера частиц является степень оптической прозрачности данного объема воды, включающего данное количество готовой препаративной формы. Это является результатом рассеивания видимого света частицами, причем частицы большего размера вызывают большее рассеивание. В общем, чем выше оптическая прозрачность, тем меньше размер частиц. Высокая оптическая прозрачность, т. е. невидимая или почти невидимая голубоватая затуманенность, указывает на размер частиц меньше чем 100 нм. Отчетливая голубоватая затуманенность обычно указывает на размер частиц приблизительно от 100 до приблизительно 400 нм. Без намерения быть связанными с теорией отмечают, что размер частиц имеет тенденцию быть, по существу, постоянным для
-7005591 данной готовой препаративной формы независимо от степени разведения. Если частицы не образуются, для стимуляции образования частиц можно использовать повышение степени разбавления или регулирование количества и типа поверхностно-активного вещества.
Дополнительным характерным признаком этих предпочтительных композиций является то, что они остаются физически стабильными, что обеспечивает возможность желаемого и эффективного использования композиций в качестве фармацевтически приемлемых готовых препаративных форм. Показателем стабильных композиций является сохранение того же внешнего вида и свойств на протяжении длительного периода времени, достаточного для сохранения фармацевтической приемлемости. В стабильных композициях частицы обычно остаются интактными и достаточно диспергированными или суспендированными в жидкой среде. Обычно расслоение или седиментация является минимальной или, иначе, частицы можно снова диспергировать при слабом перемешивании. Кроме того, частицы легко или необратимо не агрегируют, не коалесцируют или, иначе, не превращаются обратно в две отдельные объемные фазы.
Композиции настоящего изобретения могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми при комнатной температуре. Если композиции жидкие, они могут содержаться в капсуле. Если композиции являются полутвердыми или твердыми, они могут быть в форме капсулы или таблетки.
Является ли композиция по изобретению жидкой, полутвердой или твердой при комнатной температуре, может зависеть от выбора компонентов или других факторов, таких как коммерческая доступность, путь введения и подобные. Например, полутвердая или твердая готовая препаративная форма является подходящей для изготовления стандартных доз соединения модафинила в форме капсул, в том числе как твердых желатиновых, так и мягких желатиновых капсул и таблеток. Когда жидкая или твердая готовая препаративная форма контактирует с водной средой, например желудочно-кишечными жидкостями, готовая препаративная форма диспергирует на суспендированные частицы, в которых соединение модафинила является биологически доступным.
Композиции, где инертные или неактивные компоненты которой (т.е. компоненты, другие чем модафинил) все являются жидкими при комнатной температуре, можно получить простым смешиванием компонентов без нагревания. Нужное количество соединения модафинила можно взвесить и растворить в смеси инертных компонентов без нагревания. Для ускорения полного смешения инертных компонентов, ускорения растворения соединения модафинила или того и другого можно применять умеренное нагревание, предпочтительно меньше чем 60°С.
Получение композиций, включающих один или несколько компонентов, которые являются твердыми при комнатной температуре, проводят при умеренно повышенной температуре, предпочтительно ниже чем 60°С. Хотя умеренное нагревание может быть полезным, избыточное нагревание может вызвать разложение одного или нескольких компонентов готовой препаративной формы. Например, разложение полисорбата 80 может иметь место при температурах выше 60°С. Разложение полисорбата 80 может иметь место, если его выдерживают при 90°С в течение более чем одного часа. Как будет понятно специалисту в данной области, любые эффекты ухудшения качества из-за нагревания аккумулируются со временем. Следовательно, когда применяют нагревание, время и температура обычно балансируют относительно друг друга.
Имеется в виду, что материалы, способы и примеры, представленные здесь, являются иллюстративными и не истолковываются как ограничивающие объем или содержание изобретения. Если не оговорено особо, имеется в виду, что все технические и научные термины имеют их признанные в настоящей области значения.
Примеры
A. Материалы.
Все материалы в следующих примерах являются коммерчески доступными или их может легко получить специалист в данной области известными или легко доступными литературными способами. Поверхностно-активные вещества использовали после доставки без дополнительной очистки или разбавления. Использовали растворители сорта υδΡ/ΝΕ или лучше.
B. Способы.
1. ВЭЖХ.
Для измерения содержания модафинила в композициях использовали следующий способ ВЭЖХ. Содержащийся 10 мл в склянке для сыворотки или 4 мл пузырьке с винтовой пробкой раствор поверхностно-активного вещества, насыщенный модафинилом, фильтровали через 1,2 мкм шприц-фильтр, как указано здесь далее при получении образцов. 10 мкл прозрачного раствора разбавляли до 1 мл 990 мкл диметилсульфоксида (сорт Рщсйег Сегййеб АС8). 10 мкл разбавленного раствора использовали для каждого впрыска при анализе ВЭЖХ для определения содержания модафинила в каждой смеси. Условия работы колонки даны ниже. Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Колонка: ОИ8, 4,6х20 мм, температура колонки: 30°С. Подвижная фаза: 80% смеси (65% ацетонитрила/35% 1 М фосфатного буфера) и 20% воды.
-8005591
Время анализа: 5 мин. Длина волны: 222 нм. Концентрацию вычисляли сравнением с площадью модафинильного стандарта, используемого при 0,4 мг/мл с подходящим разбавлением. Результаты показаны в примере 8, табл. 1. Каждое измерение концентрации было средним из двух впрысков.
2. Дисперсия в Н2О.
Для определения того, будет ли композиция подходящей в качестве 8ΕΌΌ8, проводили разбавление 1:20 каждой испытуемой композиции водой и измеряли время помутнения или появления осадка. В большинстве случаев отмечали пригодность в качестве 8ΕΌΌ8, отмечали, наблюдая появление, грубую эмульсию (что доказывалось помутнением) или явного осаждения твердых частиц в течение приблизительно 10 мин перемешивания.
3. Способ измерения уровня модафинила в крови у крыс, которым вводили композиции модафинила.
взрослых самца крыс 8ргадие-0а\\'1еу (масса тела: 359±6 г) держали в режиме голодания в течение ночи перед использованием. Каждую пероральную композицию вводили через желудочный зонд, введенный перорально (п=3/композиция). Введенная доза модафинила составляла 100 мг/кг с использованием дозового объема 3,3 мл/кг. Кровь отбирали из боковой хвостовой вены через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч после дозирования. Кровь собирали при охлаждении мокрым льдом и центрифугировали при 13000 об./мин в течение 10 мин. Супернатант (плазма) собирали и замораживали на сухом льду. Образцы хранили при -70°С до проведения анализа. Уровни модафинила в сыворотке крови измеряли ЖХ/МС, как показано в примере 9, табл. 2.
Пример 1. Получение смеси 90% ПЭГ-400, 5% 8раи® и 20,5% Сарти1® МСМ (мас.:мас.:мас.).
К 90 г ПЭГ-400 добавляли 5 г 8рап® 20 и 5 г Сарти1® МСМ с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60°С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра.
Пример 2. Получение смеси 90% ПЭГ-400, 5% 8рап® и 20,5% 1шМ1ог® 308 (мас.:мас.:мас.).
Некоторое количество твердого 1шетйот® 308 расплавляли и 5 г добавляли к 90 г ПЭГ-400 и 5 г 8рап® 20 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60°С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимо осторожное нагревание приблизительно до 35-40°С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточно низкой, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра.
Пример 3. Получение смеси 90% ПЭГ-400, 5% 8рап® 20 и 20,5% Муц®-52 (мас.:мас.:мас.).
Некоторое количество твердого Муц®-52 расплавляли и 5 г его добавляли к 90 г ПЭГ-400 и 5 г 8рап® 20 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60°С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимо осторожное нагревание приблизительно до 35-40°С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточной, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра.
Пример 4. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Ттееп® 80 и 15% ЬаЬга8о1® (мас.:мас.:мас.).
К 70 г ПЭГ-400 добавляли 15 г Ттееп® 80 (полисорбат 80) и 15 г ЬаЬга8о1® с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60°С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра.
Пример 5. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Ттееп® 80 и 15% Муц®-52 (мас.:мас.:мас.).
Некоторое количество твердого Муц®-52 расплавляли и 15 г добавляли к 70 г ПЭГ-400 и 15 г Тетееп® 80 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60°С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимо осторожное нагревание приблизительно до 35-40°С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточной для того, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра.
Пример 6. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Ттееп® 80 и 15% Сарши1® МСМ (мас.:мас.:мас.).
К 70 г ПЭГ-400 добавляли 15 г Ттеееп® 80 (полисорбат 80) и 15 г Сарши1® МСМ с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55
-9005591
60°С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры и любое нерастворенное твердое вещество удаляли фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра.
Пример 7. Получение смеси 70% ПЭГ-400, 15% Т^ееп® 80 и 15% Ιιιηνίΐοΐ'® 308 (мас.:мас.:мас.).
Некоторое количество твердого Ιιιι\νίΐοι·';-308 расплавляли и 15 г добавляли к 70 г ПЭГ-400 и 15 г Т^ееп® 80 с перемешиванием до тех пор, пока раствор не становился гомогенным. В отдельный контейнер добавляли 0,1 г модафинила и 1 мл смеси растворитель/поверхностно-активное вещество с перемешиванием и нагреванием до 55-60°С. Раствору давали возможность охладиться до комнатной температуры. Поскольку эта смесь является полутвердой, было необходимое осторожное нагревание приблизительно до 35-40°С до тех пор, пока вязкость не становилась достаточно низкой для того, чтобы обеспечить возможность фильтрования для удаления любого нерастворенного модафинила фильтрованием раствора с использованием 1,2 мкл шприц-фильтра.
Пример 8. Растворимость модафинила в образующих частицы композициях.
Растворимость модафинила в композициях примеров 1-7, как измерено ВЭЖХ, показана ниже в табл. 1.
Таблица 1. Растворимость модафинила в образующих частицы композициях
Эксципиенты (масс./масс./масс.) Растворимость,
(мг/мл)
Пр. 1 90% ПЭГ-400 5% Зрап 20 5% Сарши1®МСМ 50
Пр. 2 90% ПЭГ-400 5% Зрап 20 5% 1тм1Еог®308 52
Пр. 3 90% ПЭГ-400 5% Зрап 20 5% Муг]®52 57
Пр. 4 70% ПЭГ-400 15% Тмееп® 80 15% ЬаЬгазо1® 43
Пр. 5 70% ПЭГ-400 15% Тмееп® 80 15% Муг^®52 47
Пр. 6 70% ПЭГ-400 15% Тмееп® 80 15% Сарти1®МСМ 40
Пр. 7 70% ПЭГ-400 15% Тмееп® 80 15% 1тм1Сог®308 44
Пример 9. Уровни модафинила в сыворотке крови у крыс.
Уровни модафинила в сыворотке крови у крыс после введения композиций примеров 1-7 показаны ниже в табл. 2. Композиция Огар1觮 предназначается для имитации биологической доступности твердого модафинила при введении дозы пероральным способом, например в виде таблетки, но без трудности введения таблетки крысе. Огар1觮 является пероральным суспендирующим наполнителем, который является коммерчески доступным (Раббоск ЕаЬогаЮпез, Мтпеаройз, ΜΝ) и состоит главным образом из очищенной воды, микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, каррагенина, лимонной кислоты и фосфата натрия (в качестве буферов), симетикона (противопенный агент) и сорбата калия и метилпарабена (консерванты).
Таблица 2. Уровни модафинила в сыворотке крови у крыс
Как должно быть понятно специалисту в данной области, в свете вышеуказанного описания возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения. Следовательно, понятно, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения изобретение можно осуществить на практике иначе, чем определенно здесь описано, и имеется в виду, что объем изобретения включает все такие варианты.

Claims (57)

1. Образующая частицы композиция, включающая соединение модафинила.
2. Композиция частиц в водной среде, где частицы включают соединение модафинила.
3. Композиция по п.1 или 2, где соединением модафинила является модафинил.
4. Композиция по п.1 или 2, где композиция является фармацевтически приемлемой.
5. Композиция по п.1, где композиция является неводной.
6. Композиция по п.2, где композиция включает стабильную суспензию.
7. Композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество.
8. Композиция по п.7, где поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества составляют приблизительно от 0,5 до приблизительно 50% (мас./мас.) композиции.
9. Композиция по п.8, где поверхностно-активное вещество или поверхностно-активные вещества составляют приблизительно от 1 до приблизительно 20% (мас./мас.) композиции.
10. Композиция по п.7, где поверхностно-активным веществом или поверхностно-активными веществами являются эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, простой эфир полиэтиленгликоля, насыщенный полигликозилированный глицерид, эфир жирной кислоты полиэтиленгликоля, моноглицерид со средней длиной цепи, эфир жирной кислоты со средней длиной цепи, сукцинат ά-αтокоферилполиэтиленгликоля, сополимер полиэтилен/пропиленгликоля, блоксополимеры оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеарат, этоксилированное касторовое масло или этоксилированная гидроксистеариновая кислота.
11. Композиция по п.10, включающая второе поверхностно-активное вещество.
12. Композиция по п.11, где вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита.
13. Композиция по п.12, где вторым поверхностно-активным веществом является монолаурат сорбита или полисорбат 80.
14. Композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая органический растворитель.
15. Композиция по п.14, где органическим растворителем является глицерин, пропиленгликоль, этиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, моноглицерид с цепью средней длины или полиэтиленгликоль.
16. Композиция по п.15, дополнительно включающая бензиловый спирт, α-фенетиловый спирт или β-фенетиловый спирт.
17. Композиция по п.3, где модафинил присутствует в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг/мл.
18. Композиция по п.17, где модафинил присутствует в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 200 мг/мл.
19. Композиция по п.1 или 2, где соединение модафинила присутствует в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/мл; первое поверхностно-активное вещество выбрано из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, простого эфира полиэтиленгликоля, насыщенного полигликозилированного глицерида, эфира жирной кислоты полиэтиленгликоля, моноглицерида со средней длиной цепи, эфира жирной кислоты со средней длиной цепи, сукцината ά-α-токоферилполиэтиленгликоля, сополимера полиэтилен/пропиленгликоля, блоксополимеров оксида этилена и оксида пропилена, полиоксилстеарата, этоксилированного касторового масла и этоксилированной гидроксистеариновой кислоты; второе поверхностно-активное вещество выбрано из эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита и органический растворитель выбран из глицерина, пропиленгликоля, этилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, моноглицерида с цепью средней длины или полиэтиленгликоля.
20. Композиция по п.19, где соединением модафинила является модафинил.
21. Композиция по п.20, где первым поверхностно-активным веществом является насыщенный полигликолизированный глицерид, эфир жирной кислоты полиэтиленгликоля или моноглицерид со средней длиной цепи; вторым поверхностно-активным веществом является эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита и органическим растворителем является полиэтиленгликоль.
22. Композиция по п.21, где первым поверхностно-активным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат или полиэтоксилированная (40) стеариновая кислота; вторым поверхностно-активным веществом является монолаурат сорбита и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400.
23. Композиция по п.22, где композиция включает 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилкаприлата/капрата (мас ./мас ./мас.).
24. Композиция по п.22, где композиция включает 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% глицерилмонокаприлата (мас ./мас ./мас.).
25. Композиция по п.22, где композиция включает 90% ПЭГ-400, 5% монолаурата сорбита, 5% полиэтоксилированной(40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.).
-11005591
26. Композиция по п.21, где первым поверхностно-активным веществом является глицерилкаприлат/капрат, глицерилмонокаприлат, полиэтоксилированная(40) стеариновая кислота или смесь полиокси этиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата; вторым поверхностно-активным веществом является моноолеат полиоксиэтилен(80)сорбита и органическим растворителем является ПЭГ-300 или ПЭГ-400.
15% моноолеата 15% моноолеата 15% моноолеата
27. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилкаприлата/капрата (мас./мас./мас.).
28. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% глицерилмонокаприлата (мас./мас./мас.).
29. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% полиэтоксилированной(40) стеариновой кислоты (мас./мас./мас.).
30. Композиция по п.26, где композиция включает 70% ПЭГ-400, 15% моноолеата полиоксиэтилен(80)сорбита, 15% смеси полиоксиэтиленглицерилкаприлата и полиоксиэтиленглицерилкапроата (мас./мас./мас.).
31. Композиция по п.10, где композиция включает полисорбат 80, глицерилкаприлат/капрат и смесь глицерилтрикапрата и глицерилтрикаприлата.
32. Композиция по п.1 или 2, включающая одну или более стандартных доз соединения модафинила.
33. Композиция по п.32, включающая одну стандартную дозу соединения модафинила.
34. Композиция по п.33, где стандартной дозой является 200 мг.
35. Композиция по п.33, где стандартной дозой является 100 мг.
36. Способ получения композиции частиц, в которой частицы включают соединение модафинила, включающий контактирование образующей частицы композиции модафинила с водной средой.
37. Способ по п.36, где образующая частицы композиция контактирует с водной средой ίη νίίτο.
38. Способ по п.36, где образующая частицы композиция контактирует с водной средой ίη νίνο.
39. Способ по п.36, где соединением модафинила является модафинил.
40. Способ получения композиции частиц, в которой частицы включают соединение модафинила, включающий (a) растворение соединения модафинила в жидкости, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 50%, с образованием образующей частицы композиции и (b) контактирование образующей частицы композиции с водной средой с образованием композиции частиц.
41. Способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения модафинила в виде образующей частицы композиции, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.
42. Способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающий (a) контактирование соединения модафинила в виде образующей частицы композиции, включающей по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, с водной средой, с образованием посредством этого композиции частиц, где частицы включают соединение модафинила, и (b) введение терапевтически эффективного количества композиции частиц субъекту.
43. Способ по пп.40, 41 или 42, где соединением модафинила является модафинил.
44. Способ по п.41 или 42, где композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения сонливости, утомляемости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, приступов апноэ во сне, нарушений аппетита, дефицита внимания, связанного с гиперактивностью, нарушения познавательной функции или усталости и для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции увеличения массы тела.
45. Композиция по п.3, где после введения композиции субъекту, нуждающемуся в этом, модафинил имеет уровень в сыворотке крови этого субъекта приблизительно от 0,05 до приблизительно 30 мкг/мл.
46. Композиция по п.45, где уровень в сыворотке крови составляет приблизительно от 1 до приблизительно 20 мкг/мл.
47. Композиция по п.1, где композиция является подходящей для перорального введения субъекту.
48. Композиция по п.47, где композиция инкапсулирована в капсулу.
49. Композиция по п.48, где капсула является мягкой желатиновой капсулой.
50. Композиция по п.48, где капсула является твердой капсулой.
51. Композиция по п.2, где композиция является подходящей для перорального введения субъекту.
52. Композиция по п.51, где композиция инкапсулирована в капсулу.
53. Композиция по п.51, где капсула является твердой капсулой.
54. Композиция по п.51, где композиция является сиропом, эликсиром или эмульсией.
55. Композиция по любому из пп.1, 8, 21-31, 34, 35, 45-53 или 54, где соединение модафинила представляет собой модафинил.
-12005591
56. Композиция по любому из пп.1, 2, 7, 8, 19, 21-31, 34, 35, 45-53 или 54, где соединение модафинила представляет собой (-)бензгидрилсульфинилацетамид.
57. Способ по п.41, где соединение модафинила представляет собой (-)бензгидрилсульфинилацетамид.
EA200300448A 2000-10-11 2001-10-11 Композиции, включающие соединения модафинила EA005591B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23949000P 2000-10-11 2000-10-11
PCT/US2001/031904 WO2002030414A1 (en) 2000-10-11 2001-10-11 Compositions comprising modafinil compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300448A1 EA200300448A1 (ru) 2003-10-30
EA005591B1 true EA005591B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=22902380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300448A EA005591B1 (ru) 2000-10-11 2001-10-11 Композиции, включающие соединения модафинила

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7749540B2 (ru)
KR (1) KR100911952B1 (ru)
CN (1) CN100584322C (ru)
BG (1) BG66081B1 (ru)
CA (1) CA2425338C (ru)
EA (1) EA005591B1 (ru)
HU (1) HU229409B1 (ru)
IL (2) IL155322A0 (ru)
MX (1) MXPA03003152A (ru)
NO (1) NO333721B1 (ru)
PL (1) PL215226B1 (ru)
SK (1) SK287126B6 (ru)
UA (1) UA75372C2 (ru)
ZA (1) ZA200302822B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
AU2004222307B2 (en) * 2003-03-17 2008-04-17 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
WO2007013962A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof
DK2020875T3 (en) 2006-05-19 2015-03-23 Solae Llc PROTEIN COMPOSITION AND USE THEREOF IN MEAT restructured and food.
EP2056811B8 (en) * 2006-08-14 2018-03-21 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
FR2987265B1 (fr) * 2012-02-28 2014-02-28 Debregeas Et Associes Pharma Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4151143A (en) 1977-08-19 1979-04-24 American Cyanamid Company Surfactant-free polymer emulsion coating composition and method for preparing same
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5296236A (en) * 1988-09-16 1994-03-22 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
EP0517412A1 (en) 1991-06-03 1992-12-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Pharmaceutical formulations of a benzodiazepine
FR2684875B1 (fr) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) * 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
US5422384A (en) 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2702968B1 (fr) 1993-03-23 1995-06-23 Lafon Labor Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation .
US5484799A (en) * 1993-12-09 1996-01-16 Abbott Laboratories Antifungal dorrigocin derivatives
US5618845A (en) * 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
CN1249932A (zh) * 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
SK2242003A3 (en) 2000-07-27 2003-10-07 Teva Pharma Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
US6489363B2 (en) * 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO333721B1 (no) 2013-09-02
CA2425338C (en) 2010-04-20
KR20030055280A (ko) 2003-07-02
NO20031647D0 (no) 2003-04-10
HUP0302437A3 (en) 2005-05-30
KR100911952B1 (ko) 2009-08-13
EA200300448A1 (ru) 2003-10-30
HU229409B1 (en) 2013-12-30
CN100584322C (zh) 2010-01-27
SK287126B6 (sk) 2009-12-07
PL361425A1 (en) 2004-10-04
UA75372C2 (en) 2006-04-17
IL155322A0 (en) 2003-11-23
BG107773A (bg) 2004-12-30
SK4392003A3 (en) 2003-10-07
US20020098240A1 (en) 2002-07-25
PL215226B1 (pl) 2013-11-29
HUP0302437A2 (hu) 2003-11-28
MXPA03003152A (es) 2005-07-29
US7749540B2 (en) 2010-07-06
IL155322A (en) 2012-12-31
CN1468097A (zh) 2004-01-14
NO20031647L (no) 2003-06-04
ZA200302822B (en) 2004-07-12
BG66081B1 (bg) 2011-03-31
CA2425338A1 (en) 2002-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006017692A2 (en) Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
JP4593074B2 (ja) モダフィニル化合物含有組成物
US6489363B2 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
EA005591B1 (ru) Композиции, включающие соединения модафинила
AU2001296785A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
AU2002211677B2 (en) Compositions comprising modafinil compounds
AU2002211677A1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
CN114344309B (zh) 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法
JP6014252B2 (ja) ネパデュタントを含有する小児用経口液体組成物
JP2023011818A (ja) エピナスチン又はその塩と硫黄系抗酸化剤を含有する経皮投与用医薬組成物
JPH0211514A (ja) スパガリン類製剤
EA010293B1 (ru) Частицеобразующие композиции, содержащие конденсированные пирролокарбазолы
UA75094C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение модафинила, и способ лечения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU